课件：药理拟抗副交感神经药.ppt

拟副交感神经药（拟胆碱药）parasympathomimetics,M、N受体激动药 乙酰胆碱 M受体激动药 毛果芸香碱 N受体激动药 烟碱,胆碱受体激动药 cholinergic agonists cholinomimetics,抗胆碱酯酶药anticholinesterases,易逆性 新斯的明 毒扁豆碱 难逆性 有机磷酸酯类,胆碱酯酶抑制药,直接作用,间接作用,直接激动胆碱受体,第六章 胆碱酯受体激动药,一、M、N胆碱受体激动剂,乙酰胆碱,胆碱能神经释放的递质 作用广泛,对M、N受体选择性差 性质不稳定,极易被胆碱酯酶水解 无临床实用价值 药理研究重要工具药,药理作用M样作用（副交感神经节后纤维）,心脏 ：M2激活钾通道 负性频率：减慢心率 负性传导：窦房结、房室结、浦肯野纤维 负性肌力：减弱心肌收缩力。 血管舒张：血管内皮M3NO释放 平滑肌收缩：胃肠道、泌尿道、支气管 腺体分泌增加：泪腺、唾液腺、汗腺、呼吸道、 消化道腺体 眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩,N样作用（神经节和运动神经）,作用于自主神经节 引起节后胆碱能和去甲肾上腺素能神经兴奋 作用于骨骼肌神经肌肉接头 骨骼肌收缩 不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用,用途,无临床应用价值,作为药理实验工具药,生物碱类M受体激动药 毛果芸香碱 (pilocarpine),1875年从南美植物茂果芸香属中分离出来的,毛果芸香碱,【作用机制】 选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用 特点：对眼和腺体的作用明显 对心血管、胃肠平滑肌作用弱,【药理作用】,1. 眼 （1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体 （2）降低眼内压：通过缩瞳作用 （3）调节痉挛 激动睫状肌环状肌纤维上M受体使收缩,胆碱能神经,瞳孔括约肌,M,去甲肾上腺素能神经,瞳孔开大肌,缩瞳,图：虹膜、前房角和房水出路,房水回流与虹膜的收缩、舒张有密切关系,缩瞳时虹膜向中心拉动,根部变薄,前房角间隙增大 促进小梁网小孔开放,房水回流通畅,降眼压,M受体,环状睫状肌收缩,悬韧带放松,晶状体回缩变凸,屈光度增加,调节痉挛,调节痉挛：视近物清楚,晶状体,睫状肌,悬韧带,图：M胆碱受体激动药、阻断药的作用,M胆碱受体阻断药、激动药的作用,M-受体激动药阻断药的作用,M-R激动药的作用,M-R阻断药的作用,【临床应用】,其他腺体（泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸 道腺体）分泌,2.腺体,汗腺、唾液腺的分泌,1 .青光眼,渗透性好、刺激性小； 作用快、温和、短暂，,青光眼 (glaucoma),进行性视神经病变 高眼压 (80%) 视功能障碍（不可逆性致盲）,世界青光眼协会和世界青光眼病人协会共同倡议：3月6日定为世界青光眼日,【不良反应】 局部用药无明显不良反应 剂量过大或口服给药：出现M受体过度兴奋的症状 可用阿托品对抗。,2 .虹膜炎,与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连,4.口腔干燥,【注意】 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用,3. 缩瞳,毛果芸香碱,药理作用,临床应用,不良反应,调节痉挛,降低眼内压,缩瞳,虹膜炎,青光眼,MR过度兴奋,第七章 抗胆碱酯酶药 和胆碱酯酶复活药,抗胆碱酯酶药Anticholinesterases,乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE),ACh,胆碱,乙酰化胆碱酯酶,乙酸,AChE,AChE,水解,乙酰胆碱ACh,胆碱乙酸,AChE,胆碱酯酶抑制药作用机制,与AChE结合,但较牢固,使AChE活性抑制,水解ACh减慢, ACh堆积拟胆碱作用,易逆性：新斯的明、毒扁豆碱（外周） 多奈哌齐、利凡斯的明、他克林（中枢）,难逆性: 有机磷酸酯类,分类,抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine）,抑制AChE,ACh,N样作用,M 样作用,骨骼肌+,平滑肌+,腺体+,心血管+,重症肌无力 肌松药过量解救,腹气胀尿潴留,阵发性室上速,临床应用,胆碱能危象肌震颤,恶心呕吐 腹痛腹泻,心动过缓,禁忌症,机械性肠或尿路梗阻,支气管哮喘,不良反应,毒扁豆碱(physostigmine 依色林eserine) 作用、应用 pilocarpine 快、强、久 滴眼后调节痉挛,致头痛 滴眼时压迫内眦 他克林(tacrine) 抑制中枢AChE活性，治疗阿尔茨海默病,难逆性胆碱酯酶抑制药,有机磷酸酯类：与AChE难逆性结合,Ach大量堆积 应用 杀虫剂 敌百虫,敌敌畏,乐果 战争毒气 沙林,塔崩,中毒机制:,与AChE难逆性结合,磷酰化AChE,AChE失活,Ach大量堆积,“老化”,若不及时解救, 磷酰化AChE可生成更稳定的化合物 此时用胆碱酯酶复活药也不能恢复酶的活性 必须等待机体新生AChE, 此过程约需一个月,接触途径 呼吸道,消化道,皮肤 急性中毒表现 表现为胆碱能功能亢进， 轻症：M样 中症：M、N样 重症：外周和中枢症状,M样作用： 眼 瞳孔缩小,调节痉挛,眼痛 腺体 分泌极度增加 胃肠道、泌尿道 腹痛腹泻失禁 心血管,血压 抑制作用 呼吸系统 呼吸困难,甚肺水肿,N样作用： 上述症状多数加重 但心率加快,血压升高 并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹 中枢：先兴奋,后抑制不安,惊厥,昏迷 死亡原因：呼吸衰竭、心血管功 能障碍,慢性中毒,一般为长期接触有机磷酸酯类的人员 血中胆碱酯酶活性持续下降 临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小,有机磷中毒救治 消除毒物 清洗皮肤 洗胃 灌肠 解毒药物 阿托品 M受体阻断药 对抗毒蕈碱样表现 胆碱酯酶复活药 解磷定（碘解磷定和氯解磷定）,胆碱酯酶复活药解磷定,恢复被有机磷酸酯类抑制的AChE活性,磷酰化胆碱酯酶解磷定复合物,磷酰化解磷定,AChE,随尿排出,被解救出来,与体内游离的有机磷酸酯直接结合 迅速控制肌肉震颤，并缓解中枢作用 不能直接对抗积聚的ACh，临床上与阿托品联用,临床所用药物,碘解磷定（PAM） 水溶性较低,不稳定，需新鲜配制 仅可静脉注射 氯解磷定（PAM-Cl) 水溶性好,稳定,可im,iv 不良反应较少,复习思考题,毛果芸香碱对眼有何药理作用?为什么会出现这些药理作用? 新斯的明的临床适应证是什么？哪些病人不能应用新斯的明？为什么？,第七章 胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs),与胆碱受体结合,本身无药理活性 但阻止激动药与受体结合,M受体阻断药 (antimuscarinics),N受体阻断药(antiniconics),分类,N1：美加明 N2：琥珀胆碱,阿托品,M胆碱受体阻断药 muscarinic-receptor antagonists,天然莨菪生物碱 消旋莨菪碱(阿托品),东莨菪碱,山莨菪碱 人工合成品 合成扩瞳药 后马托品 合成解痉药 溴丙胺太林,曼陀罗,洋金花,颠 茄,莨 菪,抑制腺体分泌:0.5mg 眼 松弛内脏平滑肌(尤其是活动过度或痉挛平滑肌） 解除迷走神经对心脏的抑制作用 扩张血管 兴奋中枢神经系统,阿托品(atropine),药理作用：竞争性拮抗M 受体 腺体、眼、平滑肌、心脏、血管、中枢,心率加快：需要较大剂量（1mg） 阻断窦房结M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用 促进房室传导 拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞,缩短P-R间期,部分人 在治疗量时可短暂地轻度减慢心率，可 能是因为阻断突触前膜的M1受体，反馈性地抑制递质释放的作用被减轻或取消。,治疗量引起局部血管扩张,面部潮红、温热 大剂量引起全身血管扩张,尤其是处于痉挛状态的微血管 扩血管作用与M受体无关 可能是代偿性散热反应或直接扩血管,临床应用： 1、内脏绞痛: 抑制胃肠痉挛,缓解绞痛。对膀胱刺激引起的尿频、尿急疗效好。但对胆绞痛、肾绞痛和输尿管绞痛效差。不能用作平喘药。,4、缓慢型心律失常 用于迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。,5、抗休克： 用于感染中毒性休克，如爆发型流行 性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺 炎等所致休克。 6、解救有机磷酸酯类中毒,不良反应,【中毒和解救】 因误食过量的、含莨菪碱的植物，如颠茄果、曼 陀罗果、洋金花等，可因中毒程度依次出现上述 中毒症状。 解救：新斯的明、毒扁豆碱、毛果芸香碱等。 【禁忌症】 禁用：青光眼、前列腺肥大者、感染性休克伴心率过速或高热者。 慎用：老年患者(可能诱发或加重排尿困难),东莨菪碱(scopolamine),洋金花所含主要生物碱 CNS:抑制-困倦、疲乏、遗忘 外周：对腺体作用强 麻醉前给药 晕动病：预防给药效果好 帕金森病：中枢抗胆碱作用 改善其流涎、震颤和肌肉强,山莨菪碱(anisodamine 654-2),从唐古特莨菪中提取，也可人工合成 松弛平滑肌作用强：血管和内脏 扩瞳和抑制唾液分泌作用弱，1/20-1/10 中枢作用小 临床应用 解痉：内脏平滑肌绞痛 改善微循环：感染性休克,第二节 阿托品的合成代用品 阿托品的药理效应选择性低，作用广泛，内科用药副作用过多、局部滴眼作用时间过长。通过改构，力求合成可用于不同目的的代用品。,合成扩瞳药 后马托品 homatropine； 托吡卡胺 tropicamide 特点：1. 扩瞳和调节麻痹作用明显较阿托品短 2. 调节麻痹出现快但不如阿托品完全,合成解痉药 （一） 季胺类解痉药 丙胺太林 (普鲁本辛) propantheline （二） 叔胺类解痉药 贝那替秦 （胃复康）benactyzine （三） 选择性M1受体阻断药 哌仑西平（pirenzepine）：用于胃、十二指肠溃疡 （四）支气管平滑肌解痉药 异丙托溴铵（ipratropium bromide）