课件：一例多发性骨髓瘤病例回顾与思考修改稿.ppt

一例多发性骨髓瘤病例回顾与思考,张涛,病例回顾,患者张某，男性，49岁，天津市人，2014-3-30收入肾病科。 主诉：间断性骨关节疼痛1年余，血肌酐升高6月。,现病史,现病史：患者1年前无明显诱因出现周身骨关节疼痛，于社区医院查肾功能：Bun4.4（2.9-8.2）Cr100.6（62-115）Bua291，尿常规：PRO（+-+），BLD（+），予活血止痛等对症治疗后关节疼痛缓解； 6月前患者骨关节疼痛加重，影响日常活动，遂于东丽医院查生化全项：Bun7.06，Cr133.6，TP70g/L，ALB51，GLB17.5，Ca2.9P1.83BUA499.8，接诊医生考虑血液相关疾病，遂建议天津市血研所进行专科诊疗；,现病史,（2013-11-25）入住于血研所，住院期间各项检查： 血常规：WBC7.01*109/L，RBC2.66*1012/L，HGB90g/L，HCT25%，N%82.3%，L%14.1%，PLT33*109/L 生化全项：Bun29.4Cr402.78BUA490.00Ca3.74P1.91 凝血四项：凝血酶原9.3部分凝血活酶时间15.1凝血酶时间29.4FIB4.3 免疫全项：IgG2.52，IgA0.9，IgM0.09，IgE5.00； 轻链k定量868，轻链L定量5，K：L=173.1； 2微球蛋白：10.6mg/I 免疫固定电泳（尿）：在区可见一条单克隆轻链k成分 染色体核型：46,XY20 胸部X片：全身骨骼骨质改变，考虑MM改变，两肺纹理增粗,患者骨髓活检病理,（2013-11-26）于血研所行骨髓穿刺活检，病理诊断为：骨髓增生极度活跃（80%），可见异形浆细胞广泛分布，胞体中等大，胞浆量中等，核多较规则，核位偏，核仁不明显，PAS染色示少量偏成熟阶段粒、红细胞散在分布，巨核-，CD138+，K+，-，CD20-，CD3-，Cd5-；结论：浆细胞骨髓瘤；多发性骨髓瘤IgAK型DS分期期B组,现病史,给予（2013-11-27）行BD化疗方案硼替佐米2.6mg/d第1天，2.7mg/d第4天，2.6mg/d8,2.7mgd11；地塞米松20mg/d第1、2、4、5、8、9、11、12天，化疗顺利 化疗后血肌酐仍持续增高，就诊于天津第一中心医院行血液透析联合BD方案X4（周期）控制病情，症状好转出院。,现病史,今日为求中西医结合治疗，收入我病区。现症见：神清，精神弱，贫血貌，乏力，周身骨痛，双下肢麻木，针刺样疼痛，纳少，寐欠安，小便可，24小时尿量1500ml，大便调，每日1次，舌暗苔白，脉沉细涩。,既往史,慢性肾炎20余年（自诉未长期规律治疗）； 高血压病6年余，最高血压170/90mmHg，平素口服络活喜5mgQd，血压控制在140/80mmHg左右，（半年前已不服降压药，平素血压在120/80mmHg左右）。,查体,入院查体：T：36.5，P：88次/分，R：18次/分，BP：120/75mmHg，贫血貌，全身皮肤巩膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，胸廓对称无畸形，胸骨压痛阳性，双肺叩诊清音，呼吸音清，双肺未闻及干湿啰音，心界不大，心音正常，心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦，柔软，无压痛无反跳痛。肝脏未及，脾脏未及，肠鸣音正常，未见胃肠形，双肾区无叩击痛，双下肢不肿。,入院后理化检查,生化全项：K5.78，CO2cp19.6，Bun23.06，Cr338.6，ALB44.8，GLB31.3； 血常规：RBC3.82*1012/L，HGB101g/L，HCT30%，中性粒细胞百分比68.3%，淋巴13.1%，白细胞计数6.01109/L，血小板115109/L； 24小时尿蛋白定量：0.36g/24h。 入院心电图：窦性心律，心肌缺血。,入院诊断： 慢性肾功能衰竭（CKD5期 （GFR：11.6ml/min/1.73m2） 代谢性酸中毒 高钾血症 肾性贫血 多发性骨髓瘤 多发性神经炎 慢性肾小球肾炎 高血压病2级,治疗经过,住院期间完善各项肾病科相关检查，经过纠正代谢性酸中毒，纠正电解质紊乱，抗贫血，抑酸，保护胃黏膜，营养末梢神经止痛，改善循环等治疗，患者病情好转。多次建议进行血液透析支持治疗，但患者仍坚持药物治疗，拒绝透析。后病情好转出院。,患者治疗期间肾功能变化情况,患者治疗期间血常规变化情况,患者治疗期间血清钙、磷变化情况,血肌酐与血色素变化,尿蛋白定量和血白蛋白水平,泌尿超声,肾脏体积无明显缩小,骨痛,骨痛伴骨质破坏,多发性骨髓瘤肾损害,MM及其肾损害概述 MM及其肾损害临床表现 MM肾损害诊断依据 MM肾损害发病机制 MM肾损害临床特点 MM肾损害治疗原则,概述,多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)又称浆细胞骨髓瘤，是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，特征是恶性浆细胞过度增生并产生单克隆免疫球蛋白或轻链，并侵犯邻近的骨骼，引起骨骼破坏、骨痛或骨折，贫血、高钙血症、肾衰竭及免疫功能异常等一系列临床症状。 在MM的病程中常常会出现肾损害，肾脏是多发性骨髓瘤常见的继发性脏器损害之一。,临床表现,首发症状 首诊时常见症状为骨痛、头晕乏力、活动后心慌气促、恶心呕吐及腹痛、鼻腔及牙龈出血； 肾损害症状首发者：下肢或颜面部浮肿就诊者，进行性少尿、无尿者，肾功能异常就诊者； 少见的首发症状为手指发麻、皮肤瘙痒、手足抽搐、黄疸、吞咽困难、雷诺现象、截瘫等。,2019/4/24,23,可编辑,临床表现,肾外表现 浸润性表现：造血系统，常见中至重度贫血，多属正细胞正色素型，血小板减少；骨痛，早期出现，以腰骶部痛、胸痛多见；神经系统，周围神经病变，以进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。 异常M蛋白相关表现：感染（15倍）；出血倾向（皮肤紫癜），脏器和颅内出血；高粘滞综合征，IgA，IgG3型多见，头晕、乏力、恶心、呼吸困难、心力衰竭，少数雷诺现象。 淀粉样变：巨舌、腮腺及肝脾肿大等。,临床表现,肾损害表现 蛋白尿：最常见的一种肾脏表现，60%-90%，临床常误诊为慢性肾炎。 肾病综合征：并不常见，轻链型和IgD型MM肾损害临床常表现。 慢性肾小管功能损伤：口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩，可出现尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征。 慢性肾衰竭：40%-70%，骨髓瘤细胞直接浸润肾实质，轻链蛋白引起肾小球、肾小管损伤，高尿酸血症、高钙血症等引起肾组织损害。 急性肾衰竭 代谢紊乱：高尿酸血症、高钙血症 尿路感染,MM肾损害诊断依据,(1)骨髓涂片骨髓瘤细胞15； (2)血清蛋白电泳发现有M蛋白；（血蛋白电泳可见单株异常球蛋白(M球蛋白)峰。） (3)骨骼x线检查有溶骨性损害； (4)持续蛋白尿、管型尿或肾功能衰竭，除外其他原因所致肾损害； 具备上述前3条之2条加第4条即可诊断。,MM肾损害的发病机制,1.轻链的肾损害作用：由MM瘤细胞分泌的单克隆免疫球蛋白轻链(LC)可以较自由地通过肾小球滤过并在肾小管分解重吸收。LC是具有肾毒性的，在早期甚至未出现临床症状的阶段，就能导致MM肾损害（以泡沫尿就诊）；通过损害肾小球、肾小管、或肾间质等来产生的，其中肾小管的损害尤为重要。LC对近端小管上皮细胞有直接毒性，导致肾小管上皮细胞退化、萎缩、坏死和从基底膜剥脱。近端肾小管过量重吸收LC，导致局部分解LC障碍，在近端肾小管细胞内形成晶状包涵体，妨碍了膜运载蛋白，从而引起出现范可尼综合征（全氨基酸尿、肾小管酸中毒、葡萄糖尿、磷酸盐尿）的症状。,MM肾损害的发病机制,2.管型肾病：管型肾病(CN)是MM肾损害最常见的病理类型，占MM肾损害的40%63%，以肾小管管型形成导致肾功能衰竭为主要特征。MM患者产生过量的LC与塔姆-霍斯福尔糖蛋白(THP)发生结合而形成管型聚集物，导致远端小管的阻塞，升高了管腔内的压力，从而造成肾小球滤过率的降低和肾间质血流的减少。 3.单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)：表现为轻链和重链沉积病(LHCDD)、单克隆轻链沉积病(LHCDD)和单克隆重链沉积病(HCDD)。颗粒状的LC常沉积在肾基底膜、动脉或微血管上，使得周边基底膜增厚，对肾小球和肾小管造成损害。,MM肾损害的发病机制,4.淀粉样变性：淀粉样物质主要沉积在肾小球引起的病变。淀粉样蛋白源于单克隆浆细胞产生的或轻链片段，或是轻链由巨噬细胞裂解成的碎片。这LC片段或碎片的自身聚合，或与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖的相互作用，构成了多聚纤维丝样结构。本病发病机制未明，目前认为其与LC群、可变区结构和氦基酸序列眨特异的理化性质有关。,MM肾损害的特点,MM慢性肾脏损害，有时可出现很早，被误诊为慢性肾炎而忽略了MM的存在。由于MM的肾损害是以蛋白尿和慢性肾功能不全为主要表现，故极易与慢性肾小球肾炎相混淆，经查阅文献MM肾损害特点如下： 除肾损害的浮肿、蛋白尿、肾衰竭等一般表现外，还有另一些特征，概括为：4个不平行，3高1痛1低。,4个不平行,血肌酐水平和贫血程度不平行：骨髓瘤细胞大量单克隆增殖，侵占骨髓腔使红系生成受抑，从而贫血程度与肾功能损害程度不平行，往往贫血重、肾衰竭程度轻。 血肌酐水平和肾脏大小不平行：MM伴肾功能损害时，慢性主要为淀粉样变和轻链沉积，肾脏无明显缩小。 尿蛋白定量和尿蛋白定性不平行：MM肾损害时蛋白尿中主要为轻链蛋白，定性方法不能有效检测出，故出现定性比定量轻。尿蛋白定量和定性明显不平行。 尿蛋白定量和血白蛋白水平不平行：MM肾损害蛋白尿中含大量轻链蛋白，白蛋白丢失不严重，故可表现大量蛋白尿而血白蛋白下降不明显。,3高1痛1低,3高：高钙血症、高球蛋白血症和血沉快。 1痛：骨痛。 1低：高血压发生率低，高血压在MM伴肾损害的患者中发生率远较其他肾衰竭中的发生率要低。,MM肾损害治疗原则,延长生存时间，促进急性肾功能衰竭完全恢复，减少慢性肾衰竭发生及进入维持性透析比例及提高生活质量。,治疗原则,治疗原则,抑制THP,去除诱因,降低高尿酸血症,防治高血钙,水化疗法,碱化尿液,治疗原则,去除诱因：纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和肾毒性药物，积极控制感染； 水化疗法：分次摄入足够液量，保证尿量每天大于2升，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补液，部分ARF患者只需摄人足够液体(3L/d)就可逆转肾功能。老年或心衰患者可能需监测中心静脉压以指导补液量。 碱化尿液：可口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿pH7。对MM合并高钙血症的患者，过分碱化尿液可促使钙盐沉积，应注意尿pH值检测，尽量保持尿pH值在6.5-7.0之间。 防治高血钙：减少高钙食物摄入，应用利尿剂、磷酸盐、激素、二膦酸盐、降钙素等治疗；部分患者可能发生高钙危象须及时治疗，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等。 降低高尿酸血症：口服抑制尿酸合成药物嘌呤醇0.1-0.2次，每天2-3次，肾功能减退适当减量。 抑制THP：秋水仙碱1-2mg/d，阻止THP与本周蛋白结合，减少THP分泌及使THP去糖基。,化疗方案,MP方案,烷化剂联合方案,VAD方案,HDD方案,美法仑6-8mg/（m2d）及泼尼松40-60mg/，4-7天，间隔4-6周给药。GFR低于30ml/min的不应使用美法仑。,以环磷酰胺和美法仑联合以下2种或2种以上药物：长春新碱、泼尼松、多柔比星、卡莫司汀。,长春新碱（0.4mg/d）、多柔比星（10mg/d）连续输用4天+地塞米松（40mg/d），4周重复治疗。,大剂量地塞米松40mg/d，每周用药4天直至显效，后减量为每4周用药4天。,常规化疗,化疗方案,靶向治疗,化疗方案,特异性抑制蛋白酶体26S亚基的活性，可明显减少NF-B的抑制因子(IB)的降解，使IB与NF-B结合后更有效抑制NF-B的活性，从而抑制与细胞增生相关基因的表达，减少IL-6等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和黏附因子的表达，最终导致肿瘤细胞凋亡。 优点：对骨髓影响较小适用于肾功能不全者不形成血栓。不良反应：乏力，胃肠道反应，周围神经炎，血小板减少。,蛋白酶体抑制剂,新一代高选择性蛋白酶体阻滞剂，能抑制20S蛋白酶体的活性， 单药即具有较强的抗MM作用。 相对于硼替佐米主要的外周神经病变的不良反应。,硼替佐米,卡非佐米,血液净化的必要性,化疗是抑制M蛋白产生的关键措施，是治疗MM的根本疗法，但化疗前分泌的大量单克隆免疫球蛋白不会在化疗开始时马上消失，仍将在血中存在一段时间并继续分解为相应的轻链自肾脏排泄，导致肾功能持续恶化。 化疗在大量杀灭骨髓瘤细胞的同时可加重高氮质血症、高尿酸及高黏滞血症。高黏滞血症患者的微循环发生障碍，组织瘀血和缺氧，影响化疗药物进入肿瘤组织发挥作用。,血液净化的必要性,早期透析：可减少尿毒症并发症和避免大剂量皮质激素引起的高代谢状态。及时清除血液中的有害成分，在迅速缓解症状的同时，又由于微循环的改善，有利于化疗药物的渗透，提高疗效。不论血液透析或腹膜透析都能使病人迅速转危为安，争取时间，进行化疗。 血浆置换：回输的新鲜冰冻血浆给病人提供正常的免疫球蛋白，同时大量病理性球蛋白的去除，还可解除对单核巨噬细胞的吞噬功能，因而能减少感染的机会，使化疗能顺利进行。血液中病理性球蛋白成分的减少，还可能会解除或减弱对骨髓瘤细胞的反馈抑制作用，可促使骨髓瘤的增殖期细胞对化疗更敏感，易被杀灭，有利于发挥常规疗法的作用。,血液净化-血浆置换,血浆置换(PE) 目前多数指南PE指征是并发高黏滞综合征，化疗前应使用PE改善高黏滞综合征；PE联合化疗可用于MM相关快速进展的肾衰竭，方案多为10-14d内行6次单膜或双膜PE，注意PE