吩噻嗪类药物分析.doc

药物分析指导教师：姜艳丽所属院系：理学院年 级：09级 班 级：化学一班姓 名：刘鑫泽学 号：090521112012.04.24吩噻嗪类药物一、基本结构与化学性质（一）结构特点与典型药物吩噻嗪类药物分子结构中具有共同的硫氮杂蒽母核，结构差异：母核2位上的R取代基，通常为H、Cl、CF3、COCH3、SCH2CH3等；10位上的R取代基，则为具有2-3个碳链的二甲或二乙胺基，或为含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物等。临床上使用的本类药物多为其盐酸盐。 （二）主要化学性质1.具有紫外和红外吸收光谱特征本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的系统所产生。一般具有三个峰值，即在204nm209nm（205nm附近）、250nm265nm（254nm附近）、和300nm325nm（300nm附近）。最强峰多在250nm265nm（为2.51043104）；两个最小吸收峰则在220nm及280nm附近。2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。例如2位上卤素的取代（Cl及CF3）可使吸收峰向红移2nm4nm，同时会使250nm265nm区段的峰强度增大。R引起吸收峰位移，可能是通过对位效应影响三环系统的S，而间位效应又影响三环系统的N所发生的。因此，利用其紫外特征吸收可进行本类药物的鉴别。本类药物母核的硫为二价，易氧化，其氧化产物为亚砜及砜，与未取代的吩噻嗪母核的吸收光谱有明显不同，它们具有四个峰值。因此，可以利用紫外吸收光谱的这些特征测定药物中杂质氧化物存在的量；同时也可在药物含量测定时对氧化产物的干扰进行校正。吩噻嗪类药物取代基R和R的不同，产生不同的红外吸收光谱，国内外药典已用于本类药物较多品种的鉴别。2.易氧化呈色吩噻嗪类药物遇不同氧化剂例如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，其母核易被氧化成自由基型产物和非离子型产物（砜、亚砜、3羟基吩噻嗪）等不同产物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。（可用于鉴别）3.与金属离子络合呈色母核中未被氧化的S原子，可与金属离子（如Pd2+）形成有色络合物，其氧化产物砜和亚砜则无此反应。利用此性质可进行鉴别和含量测定，并具有专属性，可排除氧化产物的干扰。二、鉴别试验（一）紫外特征吸收和红外吸收光谱国内外药典中常利用本类药物紫外吸收光谱中的max、min进行鉴别；以及同时利用最大吸收的吸收度或百分吸收系数进行鉴别。中国药典用IR鉴别的有：奋乃静、癸奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸二氧丙嗪等药物。（二）显色反应1.氧化剂氧化显色吩噻嗪类药物可被不同氧化剂如硫酸、硝酸、过氧化氢等氧化而呈色，反应情况列于表。2.与钯离子络合显色吩噻嗪类药物分子结构中的未被氧化的二价能与金属钯离子络合形成有色络合物，如与癸氟奋氖静形成红色的络合物。（三）分解产物的反应三、有关物质检查（一）盐酸异丙嗪合成工艺与杂质的来源 1.合成工艺2.杂质的来源异丙嗪合成过程中易产生以下副反应：中间体（1-二甲氨基-2-氯丙烷）在强碱性条件下，能形成中间体季铵离子，由于亲核性进攻，转位成2-二甲氨基碳正离子，水解为2-二甲基-1-丙醇。异构体盐酸盐在丙酮中溶解度大，多留存在母液中，虽经丙酮精制步骤的处理，但也难以除掉，加上吩噻嗪母体，均可带入成品药物中。此外，异丙嗪不太稳定、易氧化，因其贮存不当或存放时间过长，可能会产生分解产物。因此，采用薄层色谱法高低浓度对比法检查，上述异构体、吩噻嗪母体及分解产物等杂质均能检出，检出灵敏度为0.5g. （二）检查方法取本品，加二氯甲烷制成每1ml中含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加二氯考，试大收集整理甲烷制成每1ml中含0.15mg和0.05mg的溶液，作为对照溶液（1）和（2）。吸取上述三种溶液各10l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以己烷-丙酮-二乙胺（8.5：1：0.5）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于3个；其杂质斑点与对照溶液（2）的主斑点比较，不得更深；如有一点超过，应不得深于对照溶液（1）的主斑点。注意点：异丙嗪遇光不稳定，上述检查应在避光条件下操作；溶液应临用时配制，否则杂质斑点增多。四、含量测定（一）非水溶液滴定法吩噻嗪类药物母核上10位取代基的烃胺-NR2、哌嗪基及哌啶基具有碱性，可在非水介质中以高氯酸-冰醋酸液滴定。吩噻嗪类原料药物国内外药典多采用非水碱量法测定，所用溶剂除酸性溶剂如醋酸、醋酐外，也有采用中性或近中性溶剂的，如丙酮、二氧六环、乙腈等。.注意点：当某些吩噻嗪类药物在冰醋酸和醋酸汞介质中用高氯酸标准液滴定时，往往会产生红色的氧化物，干扰结晶紫指示剂终点颜色变化的观察。可加入抗坏血酸消除干扰，而且不影响终点颜色变化的敏锐度。因抗坏血酸及其氧化后的产物去氢抗坏血酸，对高氯酸是中性的，不干扰测定；当用电位法指示终点时，加抗坏血酸可使滴定终点的电位突跃更为敏锐。片剂与注射液，因其赋形剂与稳定剂或助溶剂的干扰，不能直接测定，需碱化提取后再用本法测定。（二）紫外分光光度法吩噻嗪类药物基于母核三环系统产生紫外特征吸收光谱，在其最大吸收波长处测定吸收度，利用百分吸收系数计算；或与对照品溶液同时测定，计算含 量。此法多用于本类药物制剂的含量测定。 1.直接分光光度法（1）盐酸异丙嗪片的测定方法：取本品10片，除去糖衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸异丙嗪12.5mg），置200ml量瓶中，加盐酸溶液（91000）适量，振摇15分钟使盐酸异丙嗪溶解，再加盐酸溶液（91000）稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，在249nm的波长处测定吸收度，按C17H20N2SHCl的吸收数（）为910计算，即得。（2）盐酸异丙嗪注射液的含量测定1）测定波长的选择：盐酸异丙嗪注射液处方中加有维生素C作抗氧剂，可还原异丙嗪红色自由基氧化产物，从而防止异丙嗪氧化变色，采用本法测定时，因维生素C在盐酸异丙嗪max249nm处有吸收，干扰注射液的测定。故选用299nm波长测定盐酸异丙嗪注射液的含量，此波长处测定时，维生素C则不干扰。2）测定方法：精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用盐酸溶液（91000）稀释至刻度，摇匀，于1cm吸收池中，在299nm的波长处测定吸收度，按C17H20N2SHCl的吸收数（）为108计算，即得。 2.萃取后分光光度法盐酸氯丙嗪注射液的测定方法为：精密量取本品适量（约相当于盐酸氯丙嗪100mg），以盐酸液（0.1mol/L）稀释至500ml.分取上述溶液5ml，置分液漏斗中，加水20ml，加氨水呈碱性，用乙醚振摇提取4次，每次25ml.合并乙醚液，用水洗涤2次，每次10ml，合并洗液，用乙醚20ml提取，弃去洗液。合并前后两次得到的乙醚液，分4次用盐酸液（0.1mol/L）萃取，每次25ml.合并酸液，并稀释制成0.0005%浓度的溶液。以盐酸液（0.1mol/L）作空白，用分光光度计，在2541nm处测定，以盐酸氯丙嗪为915，计算供试品中盐酸氯丙嗪的量，即得。3.二阶导数分光光度法 4.萃取-双波长分光光度法盐酸氯丙嗪注射液的测定采用此法，为USP（23）收载的方法，主要用来考试，大收集整理校正样品中氧化产物对测定的干扰。氯丙嗪：max254nm，onlyA254nm氧化产物：A254nm=A277nm因此，DA=（A254nm+A254nm）-A277nm=A254nmaC测定方法精密量取盐酸氯丙嗪注射液适量（约相当于盐酸氯丙嗪100mg），置500ml量瓶中，加盐酸液（0.1mol/L）至刻度，摇匀；精密量取10ml，置250ml分液漏斗中，加水20ml，用浓氨溶液碱化。用乙醚提取4次，每次25ml.合并乙醚液，用盐酸液（0.1mol/L）提取4次，每次25ml.合并酸提取液于250ml量瓶中，通入空气驱尽残留乙醚，加盐酸液（0.1mol/L）至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸氯丙嗪对照品适量，精密称定，用盐酸液（0.1mol/L）溶解并稀释制成8g/ml的对照品溶液，以盐酸液（0.1mol/L）为空白，分别于254nm及277nm波长处同时测定上述供试品溶液与对照溶液的吸收度，按下式计算：盐酸氯丙嗪含量（mg/ml）12.5C（A254A277）uV（A254A277）s式中，12.5为稀释体积及浓度单位换算因数；C为对照品溶液浓度（g/ml）；V为取样量（ml）；U表示供试品溶液；S表示对照溶液。（3） 铈量法 基于吩噻嗪类药物具有较强的还原性，在适当酸度下，可用硫酸铈标准液定量氧化。 滴定开始时，吩噻嗪类药物首先去一个电子形成一种红色的自由基离子，到达终点时，被测吩噻嗪均失去两个电子，现时红色消褪，借以指示终点。此法也可采用电位法或永停法指示终点。反应如下： 采用本法时，最佳滴定酸度：盐酸氯丙嗪为0.05-0.5mol/l，盐酸异同仁嗪为0.6-0.7mol/l，在此酸度下，片剂辅料无干扰。本法既可用于原料，变可用于片剂的含量测定。 盐酸氯丙嗪及其片剂的测定： 取本品约0.2g(或相当于0.2g盐酸氯丙嗪的片粉,精密称定,加水20ml与稀硫酸(约1mol/l)10ml，溶解，立即用硫酸铈液（0.1mol/l）滴定,至形成的红色消失,即得。每1ml的硫酸铈滴定液（0.1mol/l）相当于17.77mg的C17H19ClN2SHCl(分子量355.33)。（四）比色法钯离子比色法，铁盐比色法.吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当PH值的溶液中形成有色配位化合物，借以进行比色测定。如丙嗪、氯丙嗪 和异丙嗪在PH2的缓冲液中，可与Pd2+形成红色配位化合物，在500nm波长附近有最大吸收10min后呈色完全，呈色可稳定2h左右。在反应过和中，溶液的液性变化对呈色强度有景响，故反应多采用在PH2+0.1的缓冲液中进行。当用对照品同时进行测定时，则无需严格控制溶液的PH值。钯离子比色法的优点在于：可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定，因Pd2+仅与未氧化的硫共价，故专属性较强。 使用氯化钯作为显色试剂时，其缺点是：所行成的配位化合物的溶解度较小，当供试品量较大时，易出现混浊，影响测定。若采用使二烷基硫酸酯钯盐，则可增大有色配位化合物的溶解度，且灵敏度亦有所提高。 本法已为usp(23)所收载，用于奋乃静 盐酸奋乃静的片剂 口服剂等的含量测定。参