自身免疫性肝病拓守豹课件

病例分析,患者，李智瑛，女，72岁，患者主因“发现皮肤黄染伴全身乏力1月余”入院。患者自1月前无明显诱因出现全身皮肤黄染，最初以双眼结膜较为明显，感全身乏力，无发热、寒战，咳嗽咳痰。无恶心呕吐及腹痛腹胀。无里急后重感及便血。有厌油腻感，无皮肤瘙痒，大便偶为陶土色，小便色黄，量正常。当时未予重视。5天前皮肤黄染加重，乏力较前明显，当地医院行检查后考虑“黄疸原因待查”，给予退黄输液治疗后效果不佳。患者为求诊治遂来我院。,入院查体示：神清，精神较差，查体合作。头颅可见不自主颤动。全身皮肤黄染，双侧眼睑苍白，巩膜黄染。双侧瞳孔等大等圆，直接约3mm，光反射存在，前门牙级右侧磨牙假牙术后。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心律齐，未闻及杂音。腹平软，无腹壁静脉曲张及蜘蛛痣。剑突下及右上腹压痛（+-），Murphy征（+-）。肝区叩痛（+）。四肢活动可，双下肢不肿。,入院辅助检查：血常规：WBC：5.66*109/l,HGB：106g/l,PLT：206*109/l 生化常规示：总蛋白：84.1g/l 白蛋白：28.3 g/l 丙氨酸氨基转移酶：72.1 U/l 天门冬氨酸氨基转移酶：126U/l 总胆红素：167.3umol/l，直接胆红素：71.4 umol/l间接胆红素：29.5 umol/l 血钾：3.81mmol/l 血钠：144.7mmol/l 上腹部增强CT：1、肝脏囊肿；2、肝内胆道轻度扩张；3、胰周渗出 腹部B超示：1、肝实质纤维化改变 肝囊肿；2、胆囊炎可能；3、脾大；4、右肾结石。,考虑患者初步诊断：黄疸原因待查：肝细胞性黄疸可能性大。 入院后查甲、乙、丙、戊肝未见明显异常。查骨髓穿刺示：增生性贫血骨髓象。查肿瘤标记物均未见明显异常。查溶血全套示：血浆游离血红蛋白测定：140.63mg/l。Ham试验及Coombs试验阴性。查叶酸及维生素B12均未见明显异常。查ANA示：1:3200（正常值低于1:100）以胞浆颗粒型为主。查抗线粒体抗体：1:100（阳性），查自身免疫学肝病谱示：抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体可疑。患者入院后多次复查生化常规示转氨酶升高，胆红素较高，以总胆红素及结合胆红素为主。ALP：408U/l r-GGT：177.4U/l 目前诊断:自身免疫性肝病:原发性胆汁性肝硬化,自身免疫性肝病,自身免疫性肝病,发病机制与自身免疫有关的一组肝胆疾病,基本特点：,1.肝脏非化脓性炎症性病变,2.血清中含有多种自身抗体,3.血清中丙种球蛋白含量明显增高,4.各种肝炎病毒指标阴性,自身免疫性肝病的分类,自身免疫性肝炎（AIH）,概述 是一种慢性肝脏炎症，持续性肝损害，有发展为肝硬化的倾向。 由异常的自身免疫反应引起，常伴有肝外自身免疫综合征。 发病率有地区差别，国外报道其发病率多在2030/100万左右，是慢性非病毒性肝炎中较常见的一种疾病。我国尚缺乏确切的人群发病率材料，一般认为AIH在我国不如西方国家多见。 具有免疫易感背景，女性易患，女：男为4：1。,自身免疫性肝炎（AIH）,病因及发病机制 抑制性T淋巴细胞失去对B淋巴细胞的调控作用， B淋巴细胞对肝细胞的多种成分，包括细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织产生自身抗体。 病因尚未完全阐明，已知其发病与遗传因素有关。AIH有不同亚型，各型与遗传的关系不同，型AIH有很强的遗传易感基因。 其他如环境因素、病毒诱导的自身免疫反应可能在AIH的发病过程中起重要作用，但尚存争议。,典型的病理改变 表现为肝脏界面炎，包括汇管区和汇管周围区域的大量炎症细胞，主要为淋巴细胞、浆细胞的侵润，以及汇管周围的肝细胞碎屑样坏死，胆管常无异常。 重症病例中，可有小叶性肝炎，玫瑰型肝细胞，以及汇管与汇管、汇管与中隔之间的桥接坏死。 肝内纤维组织增生 肝硬化,自身免疫性肝炎（AIH）,临床表现 青年女性多见，部分患者发病于绝经期时。 多数患者起病隐袭或缓慢，迁延不愈；少数患者急性发病，似急性肝炎。 主诉长期乏力、食欲减退、恶心、肝区疼痛、腹胀等，偶尔可有持续低热、女性还表现为月经不调或闭经。 常见体征：黄疸见于70%左右的患者，多为轻、中度。肝脾增大、蜘蛛痣。晚期时发展至肝硬化，可出现腹水。 合并肝外自身免疫病表现：关节疼痛、皮疹、肾小管酸中毒、桥本甲状腺炎及溃疡性结肠炎等。,自身免疫性肝炎（AIH）,实验室检查 肝功能：血清胆红素轻度或中度增高，血清ALT、AST、GGT、球蛋白常常明显增高。 自身抗体：ANA 、SMA、LKM-1、 LC、 ANCA 及SLA为AIH相关的自身抗体。,自身免疫性肝炎（AIH）,分型 目前临床上分为三种亚型 型：最常见，约占80%，也称狼疮样AIH。以ANA和（或）SMA（+）为特征，亦与p-ANCA相关。30%以上合并其他免疫性疾病，特别是自身免疫性甲状腺炎、滑模炎或溃疡性结肠炎。起病常较缓慢，大约有25%的此型患者在确诊时已发展成肝硬化。 型：较少见，主要见于女性和儿童。以LKM-1和LC1（+）为特征。发病年龄214岁，平均10岁。暴发型较常见，易进展为肝硬化。15%的患者同时伴有自身免疫性多腺体综合征。类固醇治疗反应差。,自身免疫性肝炎（AIH）,型：更少见，以SLA（+）为特征。90%患者是女性，发病在2040岁之间。免疫遗传学特征、临床表现和对类固醇治疗反应性与型相似，难以区分。有学者主张将此型归入型，不作为独立亚型。,自身免疫性肝炎（AIH）,诊断 综合异常的临床表现、血清生化检查、自身抗体检测、肝组织学特点，并仔细除外引起慢性肝炎的其他可能原因后作出。 AIH诊断积分标准（1993年自身免疫性肝炎国际工作组制定，1998年修订）：治疗前积分大于15，确定AIH；1015,可能为AIH 。治疗后积分大于17，确定AIH ；1217可能为AIH 。 该积分标准诊断敏感性达89.8%，但用它区别AIH和其他疾病重叠（如PBC或PSC）特异性不高。,自身免疫性肝炎（AIH）,IAIHG 1999年修正的自身免疫性肝炎诊断积分系统,治疗 1.一般治疗 休息、忌酒、增加营养、避免使用有损肝脏的药物 2.免疫抑制剂 糖皮质类固醇：主要用于病情较重者，可减轻临床症状和改善肝功能。常用剂量为强的松龙每日 4060 mg，疗程宜长，一般需服用一年以上，待病情缓解后，可缓慢减小剂量，然后以小剂量维持。过早减量或停药，容易使病情加重。病情复发时可再次使用。 硫唑嘌呤：单用疗效较差，常与糖皮质激素合用。常用剂量为每日75100mg。 环孢素A：用于糖皮质激素治疗失败患者。常用剂量为口服24mg/kg/日，有较好疗效。主要不良反应是对肾脏的损害。,自身免疫性肝炎（AIH）,3.辅助药物治疗： 熊去氧胆酸（UDCA）：可用于胆汁淤滞明显的患者。有助于改善肝功能，逐步减少激素用量。常用剂量为每次口服250mg，每日3次。单用此药，效果不明显。 维生素D：应用免疫抑制剂治疗同时，对于某些患者特别是中年妇女。50000U/周。同时口服钙片（1000mg/d）。,自身免疫性肝炎（AIH）,4.肝移植 AIH引起的肝硬化阶段的最终治疗，尽管经长期免疫抑制剂的治疗，生化指标完全缓解，肝硬化仍可发生。 AIH是肝移植最好的指征，在欧洲占肝移植的4%。已有报道5年生存率超过90%。 肝移植后复发率在080%。Prados等评估了复发的危险，第一年是8%，五年后是68%。,自身免疫性肝炎（AIH）,预后 激素治疗可在2年内使65%的重度AIH患者病情缓解，但停药后容易复发。肝组织学改善者仅占20%。 多数文献报道，获得临床和生化缓解的患者仍可进展至肝硬化，最终死于肝衰竭。 发病时无肝硬化者治疗后5年和10年预期生存率超过90%，而在已伴有肝硬化者，其生存率分别为80%和65%。未治疗的重度AIH患者的3年和10年病死率分别为50%和90%。,自身免疫性肝炎（AIH）,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,概述 慢性进行性淤胆型肝病，主要特征是肝内胆管非化脓性炎症。 最后可进展为肝硬化、门脉高压和肝衰竭。 本病罕见，欧美国家患病率高，多见于中年妇女，女性比男性为9：1，常与其他自身免疫性疾病同时或先后存在。 迄今尚无法治愈，熊去氧胆酸有一定疗效，晚期病例可进行肝移植。,病因和发病机制 确切病因和发病机制尚未完全阐明。 可能与遗传易感性和分子模拟机制有关。 目前认为：机体对胆管的自身免疫耐受机制被打破，因而胆管上皮细胞受到免疫系统的攻击而发生炎症坏死，并导致肝内胆汁淤积，淤积的疏水性胆酸破坏胆管上皮和肝实质细胞，形成恶性循环，导致肝纤维化并最终形成肝硬化。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,病理分期 基本的病理改变是肝内胆管的非化脓性、肉芽肿性胆管炎。 根据其病程的演变，从早期的非化脓性胆管炎至晚期的肝硬化阶段，其病理改变分为4期： I期 小胆管炎症期 II期 小胆管增生期 III期 瘢痕形成期 IV期 硬化期,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,典型临床表现： 好发于中年女性，男：女为1：9。 瘙痒：常见，80%90%患者存在。出现早，可发生在血清胆红素浓度升高前数月甚至数年。一旦出现，很少自然消失。程度与疾病严重性无关，以手掌、足底及某些压迫部位如腰带处最为明显，昼轻夜重。 黄疸：病程早期即可出现，随病情发展逐渐加深。 脂肪泻：肠道内胆盐减少，影响脂肪吸收。脂溶性维生素A、D、E缺乏并出现相应症状。 黄色瘤：与血清胆固醇含量增高有关。 肝性骨病：骨质疏松、骨软化病、骨疼痛和自发性骨折等，系维生素D吸收不良所致。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,典型临床表现： 肝脾肿大：绝大多数患者肝脏肿大，随病情发展日趋明显，有时可达肋缘下10cm以上，或早期出现，或有压痛，3/4病例脾脏肿大，于肝硬化形成后更为明显。 其他表现：腹部不适、腹胀等。门脉高压及肝衰竭。杵状指（趾）、手指皮肤硬化及毛细血管扩张等。 伴发病变：关节病变、甲状腺功能减退、肾小管酸中毒、溶贫、系统性红斑狼疮等。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,临床分期： 期（无症状期）：肝功能可正常或不正常。 期（临床期）：瘙痒、黄疸、肝大及其他肝外表现。 期（终末期）：门脉高压及肝功能减退表现。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,实验室检查 血清生化： 高胆红素血症（直接胆红素为主），常为正常高限的2倍以上，是判断预后的重要指标。如果持续超过100umol/L，患者生存期一般不超过2年。 GGT和ALP：来自胆小管上皮细胞，在黄疸及其他症状出现前即已升高4倍以上。 肝纤维化指标：有助于早期发现纤维化并评价其严重程度。 ALT：可轻中度增高。 免疫球蛋白： 7080患者的IgM增高。 总胆固醇：约60%患者增高，肝衰竭时降低。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,实验室检查 自身抗体：AMA、ANA、SMA等为相关自身抗体。其中AMA阳性率最高，达90%95%，滴度在1：40以上，对早期诊断有重要意义。AMA阴性患者的临床经过与AMA阳性患者相似，且发现血清中有高滴度的ANA，特异性高。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,ERCP检查 早期可见肝内胆管管径及走行正常；病变加重则见管径不规则，走行蜿蜒曲折，造影剂填充不足。 放射学检查 食管钡剂检查可见食管静脉曲张。 骨骼摄片可见骨质疏松、软化及骨折。 肝穿刺活检 有确诊价值。若胆汁淤积严重或出血倾向明显，应慎行。必要时可做腹腔镜下活检。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,诊断 本病出现典型临床表现时，诊断一般不困难，但此时病情已多属晚期。 美国肝脏病学会（AASLD）制定的诊断要点概括如下：如患者有血清ALP升高伴GGT升高，AMA高滴度阳性（1：40以上），B超等影像学检查无肝外梗阻征象，即可诊断本病。若AMA阴性，应测定血清免疫球蛋白并作肝活检以助诊断。若患者仅有AMA阳性，应随访。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,治疗 1.一般治疗：休息、增加营养、对有黄疸的患者补充脂溶性维生素。 2.熊去氧胆酸：目前推荐UDCA治疗PBC。早期用效果较好，肝硬化者效果差。剂量为1315mg/(kg/d)。 3.免疫抑制剂：疗效不确定。若PBC具有界面肝炎等AIH的病理改变，联用布地奈德，0.2mg/次，2次/日，可能会取得满意疗效。 4.解除瘙痒：消胆胺，12g/日，分3次口服，有效率90%。利福平，300600 mg/日，分23次口服。纳洛酮：鸦片受体拮抗剂，每次肌注0.40.6 mg。 5.骨质疏松：适当活动、多晒太阳。钙剂、维生素D、阿法迪三每日0.25ug。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,治疗 6.青霉胺：促进淤滞铜的排出，兼具抗炎作用。起始量：0.125g/d，每2周增量0.125g/d；维持量：0.51g/d。定期复查血常规，尿蛋白。 7.肝移植：进展期肝硬化患者最理想的方法。手术早期进行，术后一年存活率90%，晚期手术者，术后一年存活率20%。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,预后 差异大而不可预见。 无症状者寿命与一般健康人无明显差异，但如向有症状者转化，寿命则受影响。 有症状者平均生存510年，伴发自身免疫疾病者存活期多较短。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,原发性硬化性胆管炎（PSC）,概述 基本病变为免疫介导的胆管上皮细胞损伤，使肝内外胆管呈进展性、硬化性和阻塞性变化，发生慢性胆汁淤积。 ERCP是诊断金标准 常合并炎症性肠病，易恶变为胆管癌。 肝移植是唯一有效办法。,病因和发病机制 迄今未明。可能与自身免疫、遗传素质等因素有关。 目前认为：PSC可能为免疫介导的胆管上皮细胞损伤。,原发性硬化性胆管炎（PSC）,病理 肝内和肝外胆管慢性进行性弥漫性炎症、纤维化、胆管狭窄或闭塞而引起胆汁淤滞，最终导致胆汁性肝硬化。,原发性硬化性胆管炎（PSC）,临床表现 男性好发，男女之比为（23）：1。 临床表现个体差异大 乏力、食欲减退、体重减轻，皮肤搔痒、黄疸、右上腹疼痛和间断发热，症状可自发性缓解，也可持久存在数月或数年。 晚期患者出现肝硬化、门脉高压表现。 可伴有溃疡性结肠炎、可能发展为胆管癌、部分患者可伴有胰腺炎。,原发性硬化性胆管炎（PSC）,实验室检查 血常规：嗜酸性粒细胞增高。 血清生化：血清胆红素升高、ALP升高达正常值56倍、GGT亦平行升高、转氨酶中度升高达正常值34倍、儿童IgM轻度升高，成人一般正常。 自身抗体：ANCA阳性率达80%左右，AMA一般阴性。,原发性硬化性胆管炎（PSC）,腹部B超、CT、MRCP检查： 有助于了解肝内外胆管病变。 ERCP： 是诊断“金标准”。典型表现：胆管树呈枯树枝样、蜘蛛足样外观。 PTC： ERCP不能充分显示肝内胆