复方环丙孕酮开发报告.doc

醋酸环丙孕酮及复方制剂开发报告（化药6类）技术中心信息情报部中文名：醋酸环丙氯地孕酮; 环丙氯地孕酮醋酸酯英文名：Cyproterone acetate（CPA）分子式：C24H29ClO4分子量：416.94CAS号：427-51-0结构式： 复方制剂：炔雌醇环丙孕酮片商品名：达英35英文名：Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets成分：其组份为2mg醋酸环丙孕酮（色普龙）和0.035mg乙炔基雌二醇。复方制剂：复方醋酸环丙孕酮片英文名称：Compound Cyproterone Acetate Tablets成分：每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg一、基本情况醋酸环丙孕酮是合成的17-羟孕酮衍生物，是一种强效孕激素，抗雄性激素作用较突出。其能与睾酮竞争雄激素受体，所产生的环丙孕酮-难激素受体复合物也能进入细胞核中，但不产生雄激素效应，从而可阻断雄激素作用。其可降低5-还原酶活性从而抑制睾酮和DHT的作用。因其本身为孕激素，故可抑制促性腺激素的分泌，从而减卵巢产生睾酮和雄烯二酮；其还能增强肝酶活性，从而增加睾酮的清除率。但大剂量使用时可伴有低雌激素、不规则阴道出血和水肿、体重增加、乳房发胀、肾上腺机能不全和性欲缺乏等现象，故目前常使用的中低剂量并与雌激素联用。德国先灵公司开发生产的达英35为第三代口服避孕药，非处方药品，其主要成分为2mg醋酸环丙孕酮和35g乙炔雌二醇，是目前惟一具有治疗高雄激素血症适应症的口服避孕药。达英35有独特的多环节抗雄激素作用，可显著改善多囊卵巢综合征（PCOS）患者的多毛，痤疮皮疹等症状。若单独给予醋酸环丙孕酮，可能导致月经周期紊乱，而加入了炔雌醇的复方醋酸环丙孕酮片则可避免这种情况，复方醋酸环丙孕酮片治疗期间，醋酸环丙孕酮能抑制促性腺激素分泌，从而抑制卵巢排卵，并能阻止孕卵着床和增加宫颈黏液稠度，阻止精子的穿透，可以防止妊娠；炔雌醇亦能抑制促性腺激素分泌，从而抑制排卵，两种成分配伍，可增强避孕效果，减少不良反应；此外，该品具有较强的抗雄性激素的作用，更适用于患有痤疮及油脂性皮肤的妇女。二、立题背景与依据1、药理作用1）抗雄激素作用竞争结合雄激素受体CPA能抑制内、外源雄激素对所有雄激素靶器官的作用。在对雄性去势动物行雄激素替代治疗的同时，加用CPA后，可抑制精囊、前列腺的增重，使睾丸曲细业管萎缩，生精现象消失。CPA也能对抗雄激素对骨骼、皮肤及其附属器的作用，引起雄性动物青春发育延迟，长骨生长有骺软骨骨化延迟，性欲减低，皮脂腺体积缩小，分泌皮脂减少。妊娠妇女服用CPA可引起男胎女性化，其表现与雄激素不敏感综合症相似。促进睾酮的代谢通过测定7例多毛患者口服CPA6个月前后睾酮产生率和廓清率，发现服药后，睾酮产生率降低58%，廓清率增加，血浆睾酮及雄烯二酮浓度降低，但尿睾酮葡萄糖醛酸盐排出量增加，尿3雄烷二醇浓度增加，因此认为，CPA可能诱导肝微粒体酶系统、加速睾酮代谢。2）强孕激素活性动物实验表明，CPA能转化子宫内膜，维持妊娠，对抗催产素对子宫肌层的作用，对宫颈、阴道有抗雌激素作用等。以转化妇女子宫内膜所需的口服剂量为指标，比较6种19去甲基睾酮衍生物炔诺酮（NET），醋炔诺酮（NETA），去氧NET，左旋18甲基炔诺酮（LNG），18甲基炔诺酮，异炔诺酮；及4种17羟基孕酮醋酸酯衍生物（CPA），醋甲孕酮(MPA)，醋氯地孕酮(CMA)，醋甲地孕酮及天然孕酮的孕激素效能，结果显示CPA孕激素活性仅次于LNG及18甲基炔诺酮，居17羟孕酮醋酸酯类之首位，正由于CPA的强孕激素活性，抑制了妇女促性腺激素分泌，其抑制排卵的最小口服剂量为1mg，低于CMA、异炔诺酮及天然孕酮，但高于LNG、18甲基炔诺酮、NET及NETA。CPA2 mg则能100%抑制排卵。由于CPA抑制LH的分泌，使卵巢来源的雄激素分泌减少，成为抗雄激素的另一机制。在男性则需更大剂量才能抑制性腺激素。3）糖皮质醇样活性动物实验显示CPA能通过抑制促肾上腺皮质激素，引起内源性皮质醇分泌减少，肾上腺萎缩。但无抗炎活性。临床上仅在连续长期使用80100mg/m2CPA治疗性早熟时才出现继发性肾上腺皮质功能低下，这可能还与儿童肾上肾轴功能不稳定有关。成年妇女是否有此作用，有文献报告CPA100mg治疗迟发性先天性肾上腺皮质增生有效，但作用比皮质醇制剂差。CPA2mg对去氢表雄酮硫酸盐分泌也有抑制，可能通过抑制LH所致。4）对代谢的影响CPA能刺激肝内性激素结合蛋白(SHBG)、皮质醇结合蛋白（CBG）的合成。妇女分别口服炔诺酮，左旋18甲基炔诺酮，去氧孕烯，孕二烯酮，醋酮环丙孕酮（CPA）等7种不同避孕药6个周期后（炔雌醇成分为3040g），显示CPA组血SHBG、CBG各升高3及2倍，居首位，且在停药14天后仍高于服药前水平。CPA还有升高高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白、高密度脂蛋白-2胆固醇、高密度脂蛋白-3胆固醇等的作用，优于炔诺酮、左旋18甲基炔诺酮和孕二烯酮。以上提示CPA在有一定雄激素活性的合成孕激素中，具有抗雄激素活性。短期服用CPA后空腹血糖、胰岛素、糖耐量试验无改变，长期服用后糖化血红蛋白也无改变。综上所述，复方醋酸环丙孕酮片具有以下优点： 1、不具雄激素活性。其独特成分醋酸环丙孕酮不具有雄激素活性。醋酸环丙孕酮直接作用受体，有效对抗体内过多雄激素，从而可改善面部痤疮，获得光洁皮肤。 2、避孕效果可靠。只要按说明书指示服药，避孕效果接近100%。 3、可接受性好。发生通常口服避孕药副反应率较低，症状较轻，随使用时间延长，症状会自然减退。可以长期使用。 4、一旦停药，生育能力即可恢复。停药后即可安排怀孕，无需等待36个月，药物对未来的婴儿无不利影响。2、药代动力学口服复方醋酸环丙孕酮片后醋酸环丙孕酮在1.6小时达到血清最高浓度15ng/ml。部分以原形从胆汁排泄。大多数代谢产物，以药物原形和代谢物3：7的比率从尿和胆汁排出。测定的肾与胆汁排泄半衰期1.9天。醋酸环丙孕酮几乎专一地和血浆白蛋白结合。因为与蛋白结合是非特异性的，所以SHBG（性激素结合球蛋白）水平的变化并不影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度几乎完全（剂量的88%）。炔雌醇口服炔雌醇吸收迅速而完全。服用复方醋酸环丙孕酮片后1.7小时达到最大血清药物水平80pg/ml。炔雌醇高度但非特异性地与血清白蛋白结合。2%的药物水平为非结合型。通过吸收和肝脏的首过效应炔雌醇被代谢，导致绝对的和可变的口服生物利用度降低。炔雌醇不以原形排泄。炔雌醇代谢物在尿液和胆汁以4：6比率排泄，半衰期约为1天。3、市场情况当前，雄激素(男性激素的总称)拮抗剂，即抗雄激素剂，已有许多品种，欧洲使用的是环丙孕酮而北美使用的是甲羟孕酮( medroxyprogesterone，商品名DepoproVera)但临床效果以前者较强。环丙孕酮于1961年合成后，1962年动物试验发现具有抗雄激素作用，1966年在人身上进行研究并得到证实。 1969年正式推广到临床应用。 国家药监局网站显示，德国先灵医药在1999年以进口药品注册了醋酮环丙孕酮片和复方醋酸环丙孕酮片。2004年又以炔雌醇环丙孕酮片注册，国药准字J20040104。国内批准情况见下表：名称批准文号注册分类 厂家批准日期醋酸环丙孕酮 H20090349新药3.1上海迪赛诺化学制药有限公司2009-9-30醋酸环丙孕酮 H20052547新药3.1湖北葛店人福药业有限责任公司2005-12-15 醋酸环丙孕酮 H20051622新药3.1浙江仙琚制药股份有限公司2005-8-18醋酸环丙孕酮片 H200566376湖北葛店人福药业有限责任公司2005-7-26醋酸环丙孕酮片 H200563916浙江仙琚制药股份有限公司2005-7-14炔雌醇环丙孕酮片H200940056上海信谊康捷药业有限公司2009-9-29复方醋酸环丙孕酮片H200654796浙江仙琚制药股份有限公司2006-6-18截止2010年4月，国家局药审中心未受理其它厂家关于此品种的申报。4、专利情况醋酸环丙孕酮原料药专利于2008年11月5日公开，专利号：200810048195。制剂无专利。5、标准来源名称类别标准来源页码标准号醋酸环丙孕酮原料药BP20091094页EP6.7版醋酸环丙孕酮片(色普龙)片剂进口药品复核标准汇编2001年(1-670页为上册)983JX20010025醋酸环丙孕酮片片剂中检所进口药品复核标准(16)NO962JX20010025复方醋酸环丙孕酮(达英-35)复方制剂进口药品复核标准汇编2001年(1-670页为上册)949JX20010187复方醋酸环丙孕酮片复方制剂中检所进口药品复核标准(16)NO961JX20010187复方醋酸环丙孕酮片的标准国内未检索到。三、社会、经济效益的初步分析1、原辅料的价格：醋酸环丙孕酮原料药：12