宏量金属及金属药物.ppt

金属离子在生物体内的作用,参与氧化还原过程 作为Lewis酸 稳定核酸构型 生物信息传递,所有生物膜几乎都是由蛋白质和脂类两大物质组成。尚含有少量糖、金属离子和水（15%-20%）,一、膜脂(lipid),磷脂、少量糖脂和胆固醇的总称，其中以磷脂为主要成分,化学组成,生物膜的结构与功能,主要是磷酸甘油二脂。甘油中第1，2位碳原子与脂肪酸酯基（主要是含16碳的软脂酸和18碳的油酸）相连，第3位碳原子则与磷酸酯基相连。不同的磷脂，其磷酸酯基组成也不相同。,甘油磷脂（Glycerophospholipids）,磷脂分子中含有亲水性的磷酸酯基和亲脂的脂肪酸链，是优良的两亲性分子,极性端,非极性端,极性端,非极性端,极性端,脂双层结构模型,糖脂也是构成双层脂膜的结构物质。主要分布在细胞膜外侧的单分子层中。动物细胞膜所含的糖脂主要是脑苷脂。 结构为,糖脂（Glycosphingolipids）,半乳糖,根据在膜上的定位情况： 外周蛋白 内在蛋白 膜蛋白是生物膜实施功能的基本场所。,二、膜蛋白,这类蛋白约占膜蛋白的2030%，分布于双层脂膜的外表层，主要通过静电引力或范德华力与膜结合。 外周蛋白与膜的结合比较疏松，容易从膜上分离出来。 外周蛋白能溶解于水。,外周蛋白（peripheral protein）,内在蛋白（integral protein）,内在蛋白约占膜蛋白的70-80%，蛋白的部分或全部嵌在双层脂膜的疏水层中。 这类蛋白的特征是不溶于水，主要靠疏水键与膜脂相结合，而且不容易从膜中分离出来。 内在蛋白与双层脂膜疏水区接触部分，由于没有水分子的影响，多肽链内形成氢键趋向大大增加，因此，它们主要以-螺旋和-折叠形式存在，其中又以-螺旋更普遍。,三、膜糖,生物膜中含有一定的寡糖类物质。它们大多与膜蛋白结合，少数与膜脂结合。 糖类在膜上的分布是不对称的，全部都处于细胞膜的外侧。生物膜中组成寡糖的单糖主要有半乳糖、半乳糖胺、甘露糖、葡萄糖和葡萄糖胺等。 生物膜中的糖类化合物在信息传递和相互识别方面具有重要作用。,膜的运动性,(1)磷脂分子的运动：在膜内作侧向扩散或侧向移动；围绕与膜平面垂直的轴作旋转运动；围绕与膜平面垂直的轴左右摆动；膜脂沿纵轴的上下振动；在脂双层中作翻转运动；烃链围绕C-C键旋转而导致的异构化运动,(2)膜蛋白的运动,1970年Frye和Edidin所做的细胞融合实验。它们用细胞融合技术将小鼠细胞和人体细胞进行融合，并同时用不同的荧光抗体标记各自细胞表面的蛋白质。 当两种细胞融合形成杂核细胞后，各自特定的蛋白质分布在各自膜表面。 一段时间后发现不同的蛋白质已均匀的分布在杂核细胞膜上。,流动镶嵌模型,脂双分子层是细胞膜的主要结构支架；膜蛋白为球蛋白，分布于脂双层表面或嵌入脂分子中，有的甚至横跨整个脂双层；细胞膜具有流动性；组成细胞膜的各种成分在膜中的分布是不均匀的，即具有不对称性。,物质的过膜运输,被动运输 一、简单扩散 二、协助扩散 主动运输 一、钠钾泵 二、钙离子泵 三、质子泵,据估计细胞膜上与物质转运有关的蛋白占核基因编码蛋白的1530%，细胞用在物质转运方面的能量达细胞总消耗能量的2/3。 细胞膜上存在两类主要的转运蛋白，即：载体蛋白（carrier protein）和通道蛋白（channel protein）。 载体蛋白又称做载体（carrier）、通透酶（permease）和转运器（transporter），有的需要能量驱动，如：各类APT驱动的离子泵；有的则不需要能量，如：缬氨酶素。 通道蛋白能形成亲水的通道，允许特定的溶质通过，所有通道蛋白均以自由扩散的方式运输溶质。,单向转运,（同向、异向）,协同转运,基本方式,二、大分子物质的过膜转运,吞噬作用（phagocytosis）,细胞内吞噬较大的固体颗粒或分子复合物如微生物、细胞碎片等的过程。,简单扩散,也叫自由扩散（free diffusion）特点： 沿浓度梯度（或电化学梯度）扩散； 不需要提供能量； 没有膜蛋白的协助。 某种物质对膜的通透性（P）可以根据它在油和水中的分配系数（K）及其扩散系数（D）来计算： P=KD/t t为膜的厚度。,离子载体（ionophore）,是疏水性的小分子，可溶于双脂层，多为微生物合成，是微生物防御或与其它物种竞争的武器。 分为两类： 可动离子载体（mobile ion carrier） ：如缬氨霉素（valinomycin）是一种由三个重复部分构成的环形分子，能顺浓度梯度转运K+。 DNP和FCCP可转运H+。 通道离子载体（channel former）：如短杆菌肽A（granmicidin），是由15个疏水氨基酸构成的短肽，2分子形成一个跨膜通道，有选择的使单价阳离子如H+、Na+、K+按化学梯度通过膜。,离子通道( ion channel ) 绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关的有选择性开关的多次跨膜通道 特点 一 具有离子选择性，离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的最快速率的1000倍以上 二 离子通道是门控 离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信号多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道,化学门控通道 (chemical gated channel ) 离子通道 电压门控通道 ( voltage gated channel ) 机械门控通道 ( mechanically-gated channel ),离子通道,通道蛋白（channel protein）,是跨膜的亲水性通道，允许适当大小的离子顺浓度梯度通过，故又称离子通道。 有些通道蛋白长期开放，如钾泄漏通道； 有些通道蛋白平时处于关闭状态，仅在特定刺激下才打开，又称为门通道（gated channel）。主要有4类：电位门通道、配体门通道、环核苷酸门通道、机械门通道。,一、小分子与离子的过膜转运,（一）简单扩散（simple diffusion) 包括分子和离子的转运,顺浓度梯度 不需要能量,（二）促进扩散（facilitated diffusion）,1)由高浓度向低浓度 2）不需要能量 3）需通道蛋白或载体蛋白介导,（三）主动运输（active transport）,1）转运载体 2）消耗能量 3）逆浓度梯度,如：质子泵、钠-钾泵、钙泵等,主动转运举例： Na+-K+ ATPase,是膜上的载体蛋白，称为Na-K泵或 Na-K-ATP酶 由22四个亚基组成,Na-K-ATP酶有两种不同的构型,K+o Na+i,Na+ Cl- A- K+,配体门通道(ligand gated channel),特点：受体与细胞外的配体结合，引起门通道蛋白发生构象变化， “门”打开。又称离子通道型受体。 可分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺受体，和阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸受体。 Ach受体是由4种不同的亚单位组成的5聚体蛋白质，形成一个结构为2的梅花状通道样结构，其中的两个亚单位是同两分子Ach相结合的部位。,配体门控通道 阳离子通道：乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺受体 阴离子通道：甘氨酸和氨基丁酸受体,乙酰胆碱受体,电位门通道(voltage gated channel),特点：细胞内或细胞外特异离子浓度或电位发生变化时，致使其构象变化，“门”打开。 K+电位门有四个亚单位，每个亚基有6个跨膜螺旋(S1-S6) ，N和C端均位于胞质面。连接S5-S6段的发夹样折叠 (P区或H5区)，构成通道的内衬，大小可允许K+通过。 K+通道具有三种状态：开启、关闭和失活。目前认为S4段是电压感受器。 Na+、K+、Ca2+三种电压门通道结构相似，在进化上是由同一个远祖基因演化而来。,电压门控通道：钾、钠、钙离子通道 主动运输 主动运输的特点是： 逆浓度梯度（逆化学梯度）运输； 需要能量； 都有载体蛋白。 主动运输所需的能量来源主要有： 协同运输中的离子梯度动力； ATP驱动的泵通过水解ATP获得能量； 光驱动的泵利用光能运输物质，见于细菌。,钠钾泵,构成：由2个大亚基、2个小亚基组成的4聚体，实际上就是Na+-K+ATP酶，分布于动物细胞的质膜。 工作原理： Na+-K+ATP酶通过磷酸化和去磷酸化过程发生构象的变化，导致与Na+、K+的亲和力发生变化。在膜内侧Na+与酶结合，激活ATP酶活性，使ATP分解，酶被磷酸化，构象发生变化，于是与Na+结合的部位转向膜外侧；这种磷酸化的酶对Na+的亲和力低，对K+的亲和力高，因而在膜外侧释放Na+、而与K+结合。K+与磷酸化酶结合后促使酶去磷酸化，酶的构象恢复原状，于是与K+结合的部位转向膜内侧，K+与酶的亲和力降低，使K+在膜内被释放，而又与Na+结合。其总的结果是每一循环消耗一个ATP；转运出三个Na+，转进两个K+。,钠钾泵对离子的转运循环依赖自磷酸化过程（ATP上的一个磷酸基团转移到钠钾泵的一个天冬氨酸残基上，导致构象变化），所以这类离子泵叫做P-type。 Na+-K+泵的作用： 维持细胞的渗透性，保持细胞的体积； 维持低Na+高K+的细胞内环境； 维持细胞的静息电位。 地高辛、乌本苷等强心剂抑制其活性；Mg2+和少量膜脂有助提高于其活性。,钙离子泵,作用：维持细胞内较低的钙离子浓度（细胞内钙离子浓度10-7M，细胞外10-3M）。 位置：质膜和内质网膜。 类型： P型离子泵，其原理与钠钾泵相似，每分解一个ATP分子，泵出2个Ca2+。位于肌质网上的钙离子泵占肌质网膜蛋白质的90%。 钠钙交换器（Na+-Ca2+ exchanger），属于反向协同运输体系，通过钠钙交换来转运钙离子。,1、P-type：利用ATP自磷酸化发生构象的改变来转移质子，如植物细胞膜上的H+泵、动物胃表皮细胞的H+-K+泵（分泌胃酸）。 2、V-type：存在于各类小泡(vacuole) 膜上，由许多亚基构成，水解ATP产生能量，但不发生自磷酸化，位于溶酶体膜、内体、植物液泡膜上。 3、F-type：是由许多亚基构成的管状结构，利用质子动力势合成ATP，也叫ATP合酶，位于细菌质膜，线粒体内膜和叶绿体的类囊体膜上。,质子泵,细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞碎片等，称为吞噬作用。,一、吞噬作用,细胞吞入液体或极小的颗粒物质。,二、胞饮作用,三、外排作用,exocytosis,包含大分子物质的小囊泡从细胞内部移至细胞表面，与质膜融，将物质排出细胞之外。,离子通道主要功能 ）提高细胞内钙离子浓度，从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分 泌、Ca2+依赖性离子通道开放和关闭、蛋白激酶的激活和基因表达的调节等一系列生理效应 ）在神经、肌肉等兴奋性细胞，Na+ 和Ca2+通道主要调控去极化，K+主要调控复极化和维持静息电位，从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性; ）调节血管平滑肌舒缩活动，其中有K+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与 ）参与突触传递，其中有K+、Na+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与; ）维持细胞正常体积，在高渗环境中，离子通道和转运系统激活使Na+、Cl-、有机溶液和水分进入细胞内而调节细胞体积增大;在低渗环境中，Na+、Cl-、有机溶液和水分流出细胞而调节细胞体积减少.,神經衝動的原理,過程相當複雜，涉及細胞膜上的離子通道啟閉及膜電位變化等 膜電位：細胞內外正負離子濃度不同所造成 靜止電位(極化)： 未刺激時的膜電位 約-65mV,節目錄,突觸的傳遞作用,离子通道与疾病,细胞离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础，其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生和发展有关. 先天性遗传性突变而造成离子通道病而致单离子通道失活，致复极延迟，长QT综合症（LQTS）。构成诱发严重心律失常的基础病变，心肌重构的病变，造成多离子通道病。,光合作用的总过程及研究历史,1771年Priestley发现光合作用后，人们又相继确定了光合作用的原料是CO2，产物是有机物，光合作用的场所是叶绿体，吸收光能的物质是叶绿素，但是却不清楚叶绿素吸收的光能的是如何用于CO2同化反应的。有人认为叶绿素吸收光能后直接催化CO2的聚合反应， nCO2 C C C C C C 但找不到这方面的试验证据。直到1905年，Blackman反应发现之后，对这个问题的研究才有了突破性进展。,Blackmans experiment,Blackman(1905)是一个英国科学家，在研究光合效率与光强和温度的关系时发现： （1）低光强时，光合效率不受温度影响，说明在低光强下光是光合作用的限制因素； （2）在强光下，温度升高，光合加快，说明在高光强下，温度是光合的限制因素，也说明光合作用涉及酶促反应； （3）温度相同时，随光照增强，光合加快，特别是在低温时，光照增强，光合加快，说明光合作用中存在与温度无关的反应，也就是非酶促反应。,因此，Blackman认为光合作用中存在两个反应，一个是叶绿素对光能的吸收反应，称为光反应，另一个是受温度影响的酶促反应，称为暗反应，也称为Blackman反应。光合作用是光反应和暗反应共同作用的结果。 光反应 暗反应 光合作用 受光影响 受温度影响（CO2） 光反应受光影响，暗反应受温度和CO2影响。 Blackman反应发现的意义是：证明光能不是直接用于CO2的同化，而是经过转化，否则受温度影响就小。,后来的试验表明，光反应和暗反应可在时间上分隔。正在光下进行光合作用的植物材料，短暂闭光，使之处于黑暗中，仍能吸收14CO2。这说明光反应的作用可能是吸收和转换光能，而暗反应是利用光反应转换的能量，同化CO2。这也证实了Blackman 发现的正确性。但是，这时科学家仍不清楚光反应将光能转换为何种化学能形式。,1937年R.Hill 的试验，为这方面的研究开辟了道路。Hill发现，离体叶绿体可在光下裂解水，将电子受体还原并释放氧气（O2），这个反应称为希尔反应（Hill Reaction） 。 光 4Fe3+2H2O 4Fe2+4H+O2 草酸高铁 亚铁 叶绿体 希尔反应的意义在于，使人们了解到叶绿体在光下可分解H2O，产生电子，产生还原能力，使物质还原，即光反应可产生电子将物质还原。,那么，光反应中产生的电子将何种物质还原了呢？ 1951年，科学家们发现，离体叶绿体可在光下将NADP+ 还原。 光 NADP+H2O NADPH+H+1/2O2 叶绿体 这是一个振奋人心的消息，因为科学家们早已知道，NADPH是生物体内的重要的还原剂。,1954年，Anon（美加州大学）等人又发现叶绿体的光合磷酸化作用，就是离体叶绿体在光下将ADP和Pi合成为ATP的过程。 光 ADP+Pi ATP+H2O 叶绿体 上述两个试验结果使人们想到，在光下叶绿体合成的NADPH和ATP，是用来同化CO2的，为证实这个想法，Anon等人设计了一个试验：,在离体叶绿体溶液中加入ADP、Pi、NADP+，在无CO2的条件下照光，叶绿体积累ATP和NADPH，这时闭光，并通入CO2，ATP和NADPH消失，同时有有机物糖的产生，说明ATP和NADPH用来同化CO2了。这说明，在光合作用中，光反应的作用是合成ATP和NADPH，暗反应的作用是利用ATP和还原型的辅酶（NADPH），同化CO2。暗反应不直接需要光。可在暗中进行。,因此，光合作用的总过程可分为光反应和暗反应两个阶段，光反应的作用是利用光能合成ATP和NADPH+H+，而暗反应则是利用ATP和NADPH来同化CO2，即固定CO2，并还原为糖。,光合色素 photosynthetic pigments 在高等植物中，光合色素有两大类，一是叶绿素（包括叶绿素a和叶绿素b），二是类胡萝卜素（包括胡萝卜素和叶黄素），正常叶片中叶绿素：类胡萝卜素=3：1，正常叶片为绿色，表现的叶绿素的颜色，叶片衰老时，叶绿素降解，叶片变黄，显现的是类胡萝卜素的颜色。 （一）叶绿素 Chlorophyll 叶绿素分为两种，叶绿素a（Chla)和叶绿素b(Chlb)，正常叶片a：b=3：1。 叶绿素a为蓝绿色，分子式为C55H72O5N4Mg。 叶绿素b为黄绿色，分子式为C55H70O6N4Mg,(一)光合色素的结构和性质,叶绿素是双羧酸的酯，一个羧基被甲醇所酯化，另一个羧基被叶绿醇所酯化。 叶绿素a与b的不同之处是叶绿素a比b多两个氢少一个氧。两者结构上的差别仅在于叶绿素a的第吡咯环上一个甲基(CH3)被醛基(CHO)所取代。,叶绿素结构 含有由中心原子Mg连接四个吡咯环的卟林环结构和一个使分子具有疏性长的碳氢链。,1.叶绿素,使植物呈现绿色的色素。,叶绿素a 叶绿素b 叶绿素c 叶绿素d,高等植物,藻类中,细菌叶绿素,叶绿素,光合细菌,Mg-卟啉环结构图,卟啉环由四个吡咯环与四个甲烯基(CH)连接而成。 卟啉环的中央络合着一个镁原子，镁偏向带正电荷，与其相联的氮原子带负电荷，因而“头部”有极性。 卟啉环上的共轭双键和中央镁原子容易被光激发而引起电子的得失，这决定了叶绿素具有特殊的光化学性质。,叶绿素分子含有一个卟啉环的“头部” 和一个叶绿醇(植醇)的“尾巴”。,从分子结构上看，叶绿素分子由两部分组成，一个是含镁的卟啉环，一个是叶绿醇。 卟啉环是由四个吡咯环和四个甲烯基相互连接构成的一个大环，Mg原子位于中央，与4 个吡咯环（tetrapyrrole）的N原子以共价键（2个）和配位键结合，其中Mg原子偏向带正电荷，4个N原子偏向带负电荷。因此，Mg卟啉是极性亲水的，是决定叶绿素颜色的基因。 Mg卟啉上有许多双键，形成共轭双键系统，吸收光子可成为激发态，激发态的Mg卟啉，可打出电子，或将能量传递给其它叶绿素分子，因此，Mg卟啉在光合作用中的作用是吸收传递光能，或把光能转换为电能。,叶绿醇是一个长的碳氢链，是疏水性的，与叶绿素分子在类囊体膜上的定位有关。在类囊体膜上，叶绿醇可插入脂类双层，与内在蛋白结合，形成色素蛋白复合体。 叶绿素a与叶绿素b在分子结构上只有一点不同，叶绿素a分子中卟啉环上的甲基（-CH3）被甲醛基（-CHO）取代，叶绿素a分子就转变为叶绿素b分子。,叶绿素是一种酯，因此不溶于水。通常用含有少量水的有机溶剂如80的丙酮，或者95%乙醇，或丙酮乙醇水4.54.51的混合液来提取叶片中的叶绿素，用于测定叶绿素含量。 之所以要用含有水的有机溶剂提取叶绿素，这是因为叶绿素与蛋白质结合牢，需要经过水解作用才能被提取出来。,叶绿素的提取,研磨法提取光合色素,提取方法,研磨法,浸提法,0.1g叶+10ml混合液浸提,卟啉环中的镁可被H+所置换。当为H所置换后，即形成褐色的去镁叶绿素。 去镁叶绿素中的H再被Cu2+取代，就形成铜代叶绿素，颜色比原来的叶绿素更鲜艳稳定。 根据这一原理可用醋酸铜处理来保存绿色标本。,铜代叶绿素反应,向叶绿素溶液中放入两滴5盐酸摇匀，溶液颜色的变为褐色，形成去镁叶绿素。,当溶液变褐色后，投入醋酸铜粉末，微微加热，形成铜代叶绿素,制作绿色标本方法： 用50%醋酸溶液配制的饱和醋酸铜溶液浸渍植物标本(处理时可加热),640660nm的红光 430450nm的蓝紫光,叶绿素a在红光区的吸收峰比叶绿素b的高，蓝紫光区的吸收峰则比叶绿素b的低。 阳生植物叶片的叶绿素a/b比值约为31，阴生植物的叶绿素a/b比值约为2.31。,对橙光、黄光吸收较少，尤以对绿光的吸收最少。,叶绿素吸收光谱,有两个强吸收峰区,类胡萝卜素有胡萝卜素和叶黄素二类，分别为橙色或黄色。位于叶绿体片层内，紧靠叶绿素，能将吸收的光传递给叶绿素a并推动光合作用。它们的颜色（橙和黄）常被叶绿素的绿色掩盖，但到了秋季叶绿素解体时，黄色或橙色就显露出来了。它们能保护叶绿素a免受光氧化。 藻胆素也存在植物及藻类中，能吸收绿色-橙色的光。这些光叶绿素不能吸收。,藻蓝素的吸收光谱最大值是在橙红光部分 藻红素则吸收光谱最大值是在绿光部分 植物体内不同光合色素对光波的选择吸收是植物在长期进化中形成的对生态环境的适应，这使植物可利用各种不同波长的光进行光合作用。,类胡萝卜素和藻胆素的吸收光谱,类胡萝卜素吸收带在400500nm的蓝紫光区 基本不吸收黄光，从而呈现黄色。,2.类胡萝卜素(carotenoid),是由8个异戊二烯形成的四萜，含有一系列的共轭双键，分子的两端各有一个不饱和的取代的环己烯，也即紫罗兰酮环，类胡萝卜素包括胡萝卜素(C40H56)和叶黄素(C40H56O2)两种。,3,(紫罗兰酮环),环己烯,橙黄色,黄色,胡萝卜素(carotene)呈橙黄色，有、三种同分异构体，其中以-胡萝卜素在植物体内含量最多。-胡萝卜素在动物体内经水解转变为维生素A。 叶黄素(xanthophyll)呈黄色，是由胡萝卜素衍生的醇类，也叫胡萝卜醇,通常叶片中叶黄素与胡萝卜素的含量之比约为2:1。 一般来说，叶片中叶绿素与类胡萝卜素的比值约为31，所以正常的叶子总呈现绿色。秋天或在不良的环境中，叶片中的叶绿素较易降解，数量减少，而类胡萝卜素比较稳定，所以叶片呈现黄色。,类胡萝卜素总是和叶绿素一起存在于高等植物的叶绿体中，此外也存在于果实、花冠、花粉、柱头等器官的有色体中。 类胡萝卜素都不溶于水,而溶于有机溶剂。,深秋树叶变黄是叶中叶绿素降解的缘故,三、光合放氧,V.Niel认为绿色植物光合作用的总反应方程为 hv CO2 + 4H2O (CH2O) +3H2O + O2 叶绿素（碳水化合物）,该反应由以下三反应组成 hv 4H2O 4(OH) + 4(H) 叶绿素 4H + CO2 (CH2O) + H2O 4(OH) 2H2O + O2 上述反应步骤表明产生的氧气来源于H2O,而非CO2 。,在光合作用过程中，只有两种形态的叶绿素a能直接参与光化学反应，它们的最大吸收分别为700nm和680nm，称为P700和P680（P-色素pigment）,标记为Chla1和Chla2（chl-chlorophyll叶绿素）。P700和P680均称为反应中心色素。其余叶绿素a以及叶绿素b.c.d,类胡萝卜素（胡萝卜素和叶黄素）及藻胆素都不直接参加光化学反应，而是将自己吸收的光（选择吸收）传给反应中心色素（P700和P680）.因此不直接参加光化学反应的这些色素称为辅助色素或天线色素。,铂类抗癌药物作用机制 顺铂（CDDP）、卡铂（CBP）是临床常用的铂类抗癌药， 第三代铂类药奥沙利铂（L-OHP、草酸铂、乐沙定）是很受关注的新药。 铂类药是金属络合物，作用的靶点是DNA，铂原子在DNA中形成链内交联，链间交联及DNA蛋白质交联，使DNA损伤，破坏DNA复制，造成细胞毒作用使细胞死亡。近年发现CDDP除有大剂量浓度依赖性作用外，还有时间依赖性的特点，一次大量与分次小量用药可以获得同等疗效。 奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其化学结构与顺铂不同，顺铂的氨基被1，2-二氨环己烷基团（DACH）代替，DCAH-铂复合体比顺铂复合体抑制DNA作用更强，与DNA结合速度快10倍以上，而且结合牢固，有更强的细胞毒作用，与CDDP及CBP无交叉耐药，CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。它与氟脲嘧啶、CD-DP、CTX、TPTCPT-11、Gemzar等联用有协同增效作用。,顺铂 顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（），又称顺氯氨铂。最早于1844年制得，1898 年分离得到顺反异构体，直到1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。 顺铂的特点主要有： （l）抗癌作用强，抗癌活性高。 （2）毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其它药物有所不同，因此 易与其它抗癌药物配伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。 （3）与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床的联合用药。 作用机制： 先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。,卡铂 卡铂名为1，1-环丁二羧酸二氨合铂（），是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物。 卡铂的特点主要有： （1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。 （2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。 （3）作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗。 （4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。 西方国家期临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使用卡铂同样有效。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方国家卡铂更易被患者接受。 卡铂可做为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物（联合药），还可做为膀胱癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。 另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。,奈达铂 奈达铂名为顺式-乙醇酸-二氨合铂（），Nedaplatin，是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市。 用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等。 奈达铂对头颈部肿瘤有40以上的有效率，优于顺铂，对肺癌疗效和顺铂相当，对食道癌的有效率大于50，较顺铂高约20，对子宫颈癌有40以上的有效率。 奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，骨髓抑制的发生率为80，血液性毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低。目前，奈达铂其它期临床试验正在进行之中。,奥沙利铂 奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，Oxaliplatin，是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。 奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是已上市的第一个环已烷二氨基络铂类化合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。它对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。 关于奥沙利铂的作用机制，虽然尚未完全清楚，但已有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。 实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂等都有较好的相加或协同作用。 同时，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代的顺铂及第二代的卡铂明显减轻，耐受性良好。因此，国际临床肿瘤学专家普遍认为，奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的和不可多得的一种新药。此外，它对非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较好的疗效。,乐铂 乐铂名为1，2-双胺甲基环丁烷铂（）乳酸盐，Lobaplatin，是由德国爱斯达制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物。 研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。 我国于1998年批准乐铂进口，山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并取得了较好的效果。目前，正在进行乐铂加5-氟尿嘧啶联合治疗食道癌的临床实验，预计不久乐铂将获准上市。 其它几个正在开发的药物 1. 环铂，全称为丙二酸（氨环戊胺）合铂（），Cycloplatin，顺铂类化合物，俄罗斯Kurharow普通和无机化学研究所开发，已进入期临床。 2.SKI2053R，全称为（甲基、异丙基、二甲胺、二恶烷）丙二酸合铂（）、韩国Sunkyong工业研究中心开发。顺铂类化合物，期临床实验表明对胃癌有一定疗效，毒性为骨髓抑制。 3.L-NDDP 全称为顺式-双-新癸酸-反式-R，R-l，2-环已二胺合铂（）。由美国脂质体公司开发，是第一个进入临床试验的亲脂性铂同系物。与顺铂无交叉耐药，已进入I期临床试验。 4.TRK-710，全称为-乙酰-甲基四酸盐（1，2-环己二胺）合铂（），由日本 Torayl工业公司开发，作用机制不同于顺铂，与顺铂无交叉耐药，已进入I期临床。 5.JM216，全称为顺式-二氯-反式-乙酸（氨环已胺）合铂（），是第一个进入临床试验的口服铂（）药物。由美国施贵宝公司、英国Johnson Matthey公司和癌症研究所共同开发。与顺铂无交叉耐药，与鬼臼素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，期单药临床研究表明，该药对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其它一些癌种的临床试验正在进行之中。,新型水溶性铂类抗癌药物的合成 铂络合物在