《吸入麻醉药王国贤》PPT课件.ppt

吸 入 麻 醉 药,辽宁医学院 药理学教研室 王国贤,概念,全身麻醉药（general anesthetics）能可逆地引起不同程度的感觉和意识丧失，以便实施外科手术的药物。 吸入麻醉药(inhaled or inhalation anesthetis ,inhalational anesthetics) 凡经气道吸入而产生全身麻醉作用的药物。,第一节 概述 第二九节 各论,简 史 1798年，英 Hunphry Davy，N2O拔牙成功， 并发现有“歇斯底里”现象，称笑气； 1844年，美 牙医Wells用N2O拔牙 失败； 1842年，美 Crawford Long 首次用乙醚麻醉手 术，但未发表； 1846年，美 Willam T.GMorton用乙醚麻醉， 近代麻醉学的开端 1847年，苏格兰James Simpson首次使用氯仿 20世纪50年代，氟烷问世； 50年代末，甲氧氟烷出现； 1963年Terrell合成了安氟醚。,理 想 条 件,目的：满足外科手术需要， 保证病人和手术室工作人员的安全。,理化性质稳定：不燃不爆，不产生有毒物 无刺激性； 血气分配系数小，可控性强： 麻醉作用强： 诱导苏醒迅速、平稳、舒适。 有良好的镇痛、肌松、安定、遗忘作用。 抑制异常应激反应(调节),保持内环境稳态。 代谢率低，代谢产物无明显药理作用和毒性。 安全范围大，毒性低，不良反应少而轻： 设备简单，使用方便，药源丰富，价格低廉,理化性质及分类,理化性质决定：全麻工具、给药方法、诱导期长短、苏醒快慢、全麻深度调节等。 分类： 常温常压下的状态：挥发性吸入麻醉药 气体吸入麻醉药 血气分配系数：分压相等，即达到动态平衡时麻醉药在两相中浓度的比值 按血气分配系数： 易溶性： 乙醚、甲氧氟烷 中等溶性：氟烷、安氟醚、异氟醚 难溶性： N2O、地氟醚,重点： 血气分配系数 肺泡气最低有效浓度,返回,麻醉的分期,第1期（镇痛期）：小手术 第2期（兴奋期） 合称诱导期尽量缩短 第3期（手术麻醉期）1、2、3、4级 第4期（延髓麻痹期） 缩短第2期，妥善掌握第3期，绝对避免第4期,药 代 动 力 学 (体内过程) （吸入给药） pharmacokinetics,(一)、麻醉药的转运过程 麻醉深度取决于脑组织中麻醉药的浓度。 转运过程：肺血脑（见图） （二）、影响经膜扩散速度的因素（见图） 对于给定的病人和药物，仅分压差是可变因素。 对于不同的病人扩散面积和距离可不同,分压差扩散面积溶解度温度 扩散速度 扩散距离. 分子量,PA Pa Pbr,（三）进入肺泡的速度（麻醉药向肺内输送） 影响因素有二： 吸入麻醉药的浓度和肺通气量 吸入浓度：正相关 肺通气量：正相关,1.吸入浓度的影响 吸入浓度：吸入麻醉药在吸入混 合气体中的浓度 浓度效应 concentration effect 吸入浓度越高，进入肺泡的速度越快，肺泡气浓度升高越快，血中麻醉药的分压上升越快。 （1）吸入浓度PA与血中分压差 Pa （2）吸入浓度血液摄取肺内麻醉气体负压被动性吸气麻醉药向肺内输送,返回,第二气体效应 second gas effect,定义： 同时吸入高浓度气体(N2O)和低浓度气体（如氟烷）时，低浓度气体的肺泡气浓度和血中浓度提高的速度，较单独使用相等的低浓度时为 快。 临床常把含氟吸入麻醉药与N2O 合用。 N2O 为第一气体，氟烷为第二气体,返回,机理：高浓度气体（N2O）被大量摄取导致: 1. 浓缩效应：肺泡缩小、低浓度气体（氟烷）浓度加大、入血增快 2. 增量效应：产生较大负压、被动性吸气（含麻醉药）增加 ，吸入的混合气体（包括低浓度气体）增加 意义：1. 加快诱导 2. 降低第二气体浓度，减少其不良反应 3. 对抗第二气体的心血管抑制作用,2.肺通气量的影响 每分通气量带进的麻醉药 PA，Pa 麻醉开始时增加通气量可缩短诱导期,返回,（四）进入血液的速度,正常肺泡膜对麻醉气体进出的转运没有屏障性阻碍。 肺气肿使肺泡通气分布不匀，通气不畅的肺泡麻醉气体分压较低，流经此处的血液麻醉气体分压也较低。,正常通气下，三因素决定麻醉药进入血液的速度 摄取量血Q（PA-PV） 血：全麻药在血中的溶解度 Q: 心排血量 PA：全麻药在肺泡中分压 PV：全麻药在静脉血中分压,1、麻醉药在血中的溶解度 常以血/气分配系数表示，越大，表示在血中溶解度越大，与吸入气之间达到平衡需要时间长，诱导期长，苏醒期也长。 2、心排血量 通过血液输送离开肺，心排血量越大，进入血液的速度越快。 3、肺泡-静脉血麻醉药分压差 分压差越大，血液摄取越快。初期分压差 大，摄取快，理论上当静脉血与肺泡麻醉药分压相等时，摄取为零。,（五）进入组织的速度（组织摄取）,适当饱和：麻醉开始时给吸入较高浓度的麻醉药，直至组织、动静脉麻醉药分压差比较稳定为止（表现为麻醉比较平稳）。 影响因素： a、溶解度：组织/血分配系数 （除脂肪外，各药差异不大） b、组织血流量； c、PaP组织（分压差）； d、组织容积； 组织摄取能力组织容积组织溶解度,组织摄取,摄取量tQT(Pa-PT)组织容积 t：全麻药在组织中的溶解度 QT：组织（器官）血流量 Pa：全麻药在动脉血中分压 PT：全麻药在组织中分压,1、麻醉药在组织中的溶解度 用组织血分配系数表示，除脂肪外，各药差异不大，绝大部分接近1平衡时各组织内麻醉药浓度与血液接近。 组织内麻醉药分压上升速度主要取决于该组织血流量。 所有麻醉药的脂肪血分配系数均1，平衡时麻醉药在脂肪中的浓度血液， 组织血分配系数越大，组织内分压上升越慢。,2、组织的局部血流量 影响甚大 血流量越大，组织摄取越快，分压上升越快。脑血管丰富，麻醉药进入脑组织非常迅速。 3、动脉血与组织内麻醉药的分压差 弥散到组织内的速度与分压差成正比,（六） 生物转化,多数经肺排，不代谢 少数经肝代谢 （代谢率： N2O地氟醚异氟醚安氟醚七氟醚乙醚氟烷甲氧氟烷） （七）排泄： 肺排为主（“苏醒期”与脂溶性有关） 手术创面；皮肤（N2O 皮肤排出较多；尿 脂溶性高，血气、组织血分配系数大的，肺泡内浓度下降慢，清醒也慢。 增加通气量可加快吸入麻醉药从肺的排泄,影响从肺消除的因素,肺通气量 组织血流量 全麻药的血/气、组织/血分配系数 以肺通气量最重要,作用机制：（不明）,几种学说：“脂溶性学说”“热力学活性学说”“临界容积学说”“相转化学说”“突触学说”；“蛋白质学说”； 一元化解释：全麻药与神经元的膜脂质结合，增大膜容积，降低相转化温度，使脂质从凝胶态变为液态，使膜上蛋白质的功能发生障碍，影响递质和受体，使突触传递发生障碍，从而引起麻醉。,吸入给药的药效动力学 Pharmacodynamics,肺泡气最低有效浓度 (minimum alveolar concentration，MAC）： 指一个大气压下，使50%的病人或动物对伤害刺激（如外科切皮）不再产生体动反应（逃避反射）时呼气末潮气（相当于肺泡气）内该麻醉药的浓度。 单位vol%,MAC 特 点,为效价强度，镇痛ED50 可反复、频繁、精确测定，反映脑内分压 量效曲线陡，1.3 MAC ED95，常用 各吸入全麻药入MAC “相加” 种属、性别、昼夜、甲状腺功能、刺激种类、麻醉持续时间以及PaCO2和PaO2的轻度变化均不影响MAC 而年龄、妊娠、体温、联合用药等影响之,MAC的用途,1.反映脑内全麻药分压 2.比较吸入全麻药的强度 3.了解药物相互作用 4.可定出“清醒MAC”、 “气管插管MAC” 5.计算药物的安全界限： 通过测定呼吸、循环抑制的MAC，除以镇痛MAC即得,影响MAC的因素,种属、刺激种类、酸碱状态、麻醉时程，性别，PH等对MAC无明显影响； 使MAC上升的因素：体温高(不大于42)； 高钠；CA上升；长期嗜酒； 使MAC下降的因素：体温低；低钠；妊娠；低O2；低Bp；老年人；CA下降；术前服镇静药；术前大量饮酒；某些药物；,常 用 吸 入 全 麻 药 用途：全麻 镇痛 控制性降压 其它,安氟醚enflurane，恩氟烷,理化性质： 无色无味，无刺激性 性质稳定，不燃不爆，不分解 血/气分配系数1.8（37），MAC 1.68%,体 内 过 程 80%以上原形经肺排出，代谢率2%5%,药 理 作 用,1、对CNS的作用：全麻效能高，强度中等，诱导、苏醒快 中枢抑制：与剂量相关 浅麻醉时：脑电图呈高幅慢波 3%3.5%发展为爆发性抑制 ，有单发或重复发生的“惊厥性棘波”；并伴有颈部和四肢肌肉强直性或阵挛性抽搐；增强对视听诱发电位的反应。 惊厥性棘波是恩氟烷深麻醉的脑电波特征， PaCO2时更易发生。为短暂、自限性。 不能用过度通气预防,若脑灌注不变，则脑血管扩张、脑血流增加、颅内压（ICP）增高。但脑耗氧量减少 镇痛中等。 肌松作用中等，与非去极化肌松药协同，新斯的明不能完全对抗。对重症肌无力患者有突出优点。可不用或少用肌松药，停药后肌松作用迅速消失。,2、对循环系统的作用抑制,心肌抑制（离体、在体）， HR，BP 每搏量、心排血量，右房压 。 BP与麻醉深度平行，可作为麻醉深浅的标志。 心排血量与PaCO2有关 心律失常少见。ECG可见房室传导减慢，不影响室内传导。 不增加CA敏感性适用于嗜铬细胞瘤病人 （可限量合用AD）,3、对呼吸系统的作用：抑制明显,“呼吸麻醉指数”低（呼吸停止浓度/麻醉所需浓度）；扩张支气管；无明显刺激性，不增加气道分泌。 降低肺顺应性：停药后易恢复。 少数报道可引起支气管收缩反应，但可用于慢阻肺患者。,4、 其 他,抑制胃肠蠕动和腺体分泌，麻醉后恶心、呕吐少。 对子宫有一定的抑制作用，深麻醉时可增加分娩和剖宫产的出血。 降低眼内压适于眼科手术。 除使醛固酮（ALD）、CA外，对皮质醇、胰岛素、促肾上腺皮质激素激素、抗利尿激素及血糖均无影响可用于糖尿病患者。,临 床 应 用,可用于各种年龄、各部位的大、小手术 对糖尿病、嗜铬细胞瘤、重症肌无力、眼科手术效果佳。 无绝对禁忌症，但有癫痫、颅内压增高者一般不用。,不 良 反 应,1、抑制呼吸、循环较强，尤以深麻醉为然 2、中枢兴奋：吸入浓度较高，尤其是低CO2血症时易出现惊厥性棘波、肢体抽搐。 不宜使用高浓度，不宜过度通气 3、肝损害：1/25万 。有报道反复应用可发生肝坏死。以前使用怀疑过分敏感，不应再用；在使用氟烷后短期内不宜使用恩氟烷 4、肾损害：氟离子轻度抑制。,异氟烷 isoflurane,是安氟醚的同分异构体，1965年terrell合成。1975年corbett曾报道它对实验动物有致癌作用，3年后经由本人否定，后逐渐被推广应用。 是目前较理想的吸入全麻药,与安氟醚相比有以下特点,理化性质更稳定，但有刺激性气味，血/气分配系数1.4，但有难闻的气味，限制吸入，故诱导并不快，苏醒较快。 代谢率约2，不发生还原代谢，不产生自由基 MAC低（1.15%），对CNS的抑制与吸入浓度有关。 即使麻醉很深或伴有PaCO2降低或给予听刺激，也无惊厥性棘波和肢体抽搐，可用于癫痫病人。,抑制呼吸 PaCO2 脑血管扩张颅内压，增高程度轻、短，过度通气控制，对颅内压增高者可谨慎使用。 镇痛作用同enf。 任何麻醉深度，对迷走神经抑制强于对交感的抑制。 肌松作用同enf，能增强非去极化肌松药的作用，加快肌松药消除，本身消除很快。适用于重症肌无力病人。,循环抑制轻： 1-2MAC，CO无明显减少；心血管安全性大，心脏麻醉指数大5.7；BP下降主要与外周血管阻力下降有关；降低冠脉阻力，降低心肌耗氧量。不减慢浦肯野纤维的传导；不诱发心律失常；不增加心肌对CA敏感性。可合用AD,呼吸抑制较轻：舒张支气管，轻度降低肺顺应性 对肝、肾无明显损害（尚需资料进一步证明） 可降低成人眼内压，程度弱于enf 对子宫平滑肌影响不大，深麻醉时有明显抑制 不升高血糖可用于糖尿病病人,临床应用广：有很多优点，除镇痛较差、对呼吸道有刺激外，是较好的吸入麻醉药。可适用于各种年龄、各个部位以及各种疾病的手术。 包括：癫痫、颅内压增高、重症肌无力、嗜铬细胞瘤、糖尿病、支气管哮喘。 可用于控制性降压。 无肯定禁忌证，仅在使用氟化吸入麻醉药后出现肝损害的病人不宜使用。,不良反应：少而轻,对呼吸道有刺激，诱导期可有咳嗽、屏气，一般不用于诱导麻醉。 苏醒期偶见肢体活动或寒战； 深麻醉时产科手术出血多 少数人出现恶心、呕吐、流涎、喉痉挛 突出优点：对循环影响小，毒性低,氧化亚氮 nitrous oxide， N2O，笑气,理化性质： 无色、甜味、无刺激性气体； 无燃烧，有助燃性； 化学性质稳定 血/气 0.47，很低。,体内过程,血/气分配系数虽小，但吸入浓度高，易被摄取入血，这种气体的大量摄取可产生第二气体效应和浓度效应。 在体内几不分解，绝大部分原形迅速由肺呼出。,药 理 作 用,诱导、苏醒平稳迅速。14min内苏醒。 全麻效能低，吸入浓度高达80%，也难以使麻醉超过三期一级。效价强度小，MAC高达105%，单独使用N2O无法达到较深麻醉。个体差异大。 增强交感神经系统的活性兴奋交感中枢；抑制肺对NA的摄取。,镇痛作用强，与内源性阿片样肽-阿片受体系统有关，可被纳洛酮部分对抗，长期接触可产生耐受。 肌松作用差； 脑血管扩张，脑血流增多，颅内压增高，但脑代谢增加。与交感-肾上腺系统兴奋有关。,直接心肌抑制，被交感兴奋掩盖 增加血管平滑肌的反应性： 皮肤血管收缩；增加肺血管阻力 可减轻含氟全麻药的心血管抑制； 与麻醉性镇痛药如吗啡合用，可进一步加重其对循环的抑制；但亦有报道略增加者。 很少引起心律失常。增加CA释放，与氟烷合用易引起心律失常。（单用时少见）,对呼吸道无刺激，分泌物不增加，纤毛活动不受抑制； 单用呼吸抑制轻；与其他全麻药合用呼吸抑制增强。 对肝肾、胃肠、子宫无明显作用；术后恶心、呕吐少。,很少单用，是复合麻醉的常用药。 与含氟全麻药合用是目前国内外最通用的麻醉方法之一。除可加速诱导外，还可使合用的麻醉药的MAC明显下降减少合用麻醉药用量。 可与静脉麻醉药、麻醉性镇痛药、肌松药合用组成复合麻醉 与神经安定镇痛药合用神经安定麻醉 对循环功能影响小，可用于休克、重危病人的麻醉。还用于镇痛；分娩镇痛（对子宫影响小）,临床应用,如不缺氧，几乎无毒 1、缺氧 是唯一能吸入高浓度的麻醉药，有发生缺氧的危险（弥散性缺氧）。使用前应常规给氧去氮，临床使用浓度应控制在70%以下。 2、闭合空腔增大 体内闭合空腔平时充满氮气，氮气在血中溶解度很小，甚难弥散。 N2O在血中溶解度比氮气高得多，在血中弥散速度氮气，易进入体内闭合空腔使其容积增大，肠梗阻、气胸、气脑造影等有闭合空腔存在时，不宜使用。 3、骨髓抑制 一般手术短时吸入并无妨碍，停止吸入12h内骨髓功能迅速恢复。长时间吸入可引起贫血、白细胞、血小板减少，VB12可部分对抗。 因N2O可与VB12竞争，抑制DNA合成和血细胞发育。,不良反应,氟烷 fluothane, halothane,理化性质,无色透明液体，略带水果香味，无刺激性，不燃不爆。 化学性质不稳定：遇光缓慢分解，产生盐酸和光气；碱石灰可使其产生毒性代谢物质。 易溶于橡胶和多种塑料，可腐蚀多种金属（镍、钛除外）。和聚乙烯不起反应。,MAC 0.77%，血/气分配系数2.5， 1、麻醉效能高，诱导、苏醒迅速平稳，麻醉深度易调节，分期不明显，安全范围小。 镇痛差，中枢性肌松弱，常需加肌松药，可增强非去极化肌松药的作用。 扩张脑血管，颅内压明显增高，降低脑代谢。,药 理 作 用,2、循环抑制明显：随麻醉加深而增强。 表现血压（尤其SBP明显）。SVR（-） BP原因：心肌抑制、压力感受器对低血压反应障碍。 心肌抑制CO，每搏量（可能干扰肌浆Ca2+利用、Ca2+内流） HR交感活性，迷走占优势阿托品对抗,心律失常多见 增高心肌自律性，增强心肌对CA的敏感性。尤其在外界刺激时（如浅麻醉、手术、通气不足等），易引起CA释放导致室性心律失常,3、对呼吸系统： 无刺激性；抑制腺体分泌，扩张支气管支气管哮喘 咽喉反射消失早，咬肌很快松弛利于插管，术后并发症少。 呼吸显著抑制，随麻醉加深，直至呼吸停止（脑干呼吸中枢）,4、其他： 抑制胃肠道蠕动，停药后迅速恢复，术后恶心、呕吐少。 不引起血糖升高糖尿病病人； 对肾血流量影响小； 麻醉深时使子宫松弛，减弱子宫平滑肌对麦角胺和催产素的反应 产程延长，出血增多,体内过程： 摄取快、排出缓慢。几天甚至几周内呼气中均有排出。 代谢率高（20%）在体内进行转化；低氧情况下，易出现肝毒性代谢产物。,临 床 应 用,可用于各种手术：糖尿病、支气管哮喘、及需用电刀、电凝的手术。 对呼吸、循环抑制强 一般用浅麻或复合麻醉； 对呼吸道无刺激，有水果香味 小儿诱导麻醉。 控制性降压辅助药物。 由于恩氟烷、异氟烷的广泛应用，应用已减少。,不良反应,1、抑制呼吸、循环 2、心律失常 3、肝损害氟烷相关肝炎，最常见于短期内反复应用者，死亡率高，机制不清。 以往接受氟烷麻醉后出现无法解释的黄疸、有肝疾患、有变态反应者不宜用。 4、恶性高热 麻醉期间罕见严重并发症，可由很多麻醉药、肌松药引起，氟烷与琥珀胆碱合用引起者最多。与先天因素有关。,禁忌证： 心功能不全、肝疾患、需并用肾上腺素、剖宫产、颅内压升高者。,七氟烷（七氟醚） sevoflurane,理化性质： 无色无味；临床浓度不燃不爆；对金属无腐蚀作用； 化学性质不稳定：碱石灰可吸收、分解七氟醚，高温时尤为显著。 血/气分配系数0.69；MAC1.71% 体内过程：肺摄取快，代谢率3%,药 理 作 用,效能高，强度中等，诱导、苏醒迅速平稳。 脑电图抑制，呈高幅慢波，诱发癫痫型脑电介于enf-isof 之间。 脑血流 、颅内压 、脑代谢 有肌松作用，能增强、延长非去极化肌松药的作用，减少肌松药用量。,对循环抑制呈剂量依赖性：BP HR无变化 不增加心肌对CA的敏感性，心律失常少见 ，可用于嗜铬细胞瘤手术及合用AD。 扩张冠脉、降低冠脉阻力,对呼吸抑制呈剂量依赖性：消失快 对呼吸道无刺激，分泌物不增加 松弛支气管平滑肌，抑制Ach、组胺引起的支气管收缩 抑制机体对缺氧和PaCO2增高的通气反应；但对低氧性肺血管收缩的抑制作用弱 其他：肝肾血流下降呈剂量依赖性。 肝损害轻，AST轻度升高； 肾损害少见：(有争议） （虽有7个氟离子，但排泄快）,临 床 应 用,各种手术（紧闭或开放麻醉） 尤其小儿、门诊手术 哮喘、嗜铬细胞瘤、合用肾上腺素的手术,慎用： 卤化麻醉药使用后出现原因不明的黄疸、发热； 本人及家属有过敏史或恶性高热史； 患肝、胆、肾疾病者。 不良反应： 恶心、呕吐；心律失常；低血压多见。 抑制呼吸、循环。肝肾损害等。,地氟烷desflurane，又名脱氟醚，I-653,特点： 沸点低23.5；有刺激性气味；性质稳定。 麻醉强度小（MAC7%），诱导、苏醒快（血/气 0.42，最低），但有报道与isof无异； 脑电、脑血管系统同isof。 肌松作用最强（氟化麻醉药）。,对心血管功能影响小：突出优点少见心律失常，但有报道可增加冠脉搭桥术患者心肌缺血发生率。 剂量依赖性的呼吸抑制，增强机体对PaCO2增高的通气反应。 抗生物降解能力强，代谢率0.1% 对肝肾毒性低。 有刺激性：咳嗽、屏气、喉痉挛；诱导期常见兴奋现象；术后恶心、呕吐占1/3。,临床应用： 麻醉诱导、维持；单用或合用； 门诊及其他小手术。 合成困难，价格昂贵，所需药量大，难以推广,甲氧氟烷methoxyflurane，,1956年合成。 无色透明、果香味；不燃不爆；血/气分配系数15.0（最大）。MAC 0.16（最小）