turner综合征课件

Turner综合征,浙江大学金华医院 金华市中心医院 徐建新,Turner综合征 (Turner Syndrome,TS),先天性卵巢发育不全综合征，Turner在1938年首先描述，也称Turner综合征。 全部或部分体细胞中一条X染色体部分或完全缺失所致。 唯一的出生后能存活的完全单体病人。 最常见的人类染色体异常疾病之一。 发生率为新生婴儿的10.7/10万或女婴的22.2/10万,Ulrich O. Am J Hum Genet,1949,1:179 Turner HH. Endocrinology,1938,23:566-574,病 因,单一的X染色体来自母亲，失去的X染色体由父亲的精母细胞性染色体不分离造成。 在某些条件下，细胞中的染色体组可发生数量或结构上的改变，这种改变称染色体异常,Lyon 假说认为 46，XX 中的一条 X 染色体失活 TS 患者表型不是 X 单体造成的（45，XO 缺失的是失活的X），这也是 45，XO 能存活的原因。 但失活的 X 染色体并非所有的基因都失活，拟常染色体区（PAR pseudo autosomal region）的基因并不失活，这些未失活的基因在性腺发育的调控中可能发挥着作用。如果基因的数量有了改变，那么基因的产物（如酶、肽链等）的量也随之发生相应改变，即产生基因的剂量效应，因而 X 染色体数目减少、缺失、结构异常都将由于基因的单倍剂量而导致女性性征的异常。,Turner综合征的核型,X单体型 45,X 占55%左右，临床表现较典型。 嵌合型 45,X/46,XX；45,X/47,XXX等。 约占本征的25%，易存活，症状亦较轻。 X染色体短臂或长臂缺失 46,X,del(Xp)或 46,X,del(Xq)等 X染色体长臂或X短臂等臂 46,X,i(Xq)或 46,X,i(Xp) 环状X染色体 46,X,r(X) 标记染色体 46,X,mar,分子基础,X 染色体不同的位点异常可以导致不同的体征，即表现为不完全性 TS 控制身高的基因位于 X 染色体短臂上，具体定位于 p21 的矮小身材同源框（SHOX（short stature homeobox）基因(位于Xp及Y) Xq13Xq26决定 TS 的体征 Xp11、Xq 近端和 Xq 远端片段决定性腺发育和功能 Xq 末端是端粒（telomere）存在的区域:Xq 末端的缺失与重组与该类型患者继发性闭经存在密切关系，可能是卵巢早衰的特异性基因区段。,Turner综合征的临床特征,生长落后 出生身长/体重落后，23 岁生长显著缓慢，青春期落后明显，骨成熟和骨骺融合延迟，成年身高平均身高143cm(133153cm)。 性发育不良 外生殖器婴儿型,卵巢组织为条束状纤维替代,特殊的躯体的体征 皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈蹼 、盾形胸、乳距宽等 乳头间距大、乳房及乳头均不发育、肘外翻、第4或5掌骨或跖骨短、掌纹通关手、下肢淋巴水肿、肾发育畸形、主动脉弓狭窄等。 智力发育程度不一，寿命与正常人相同。,TS 患儿的临床表现亦不一致， 即TS核型与表型之间存在依赖性,手水肿,颈蹼,后发际低,盾形胸/乳间距宽,肘外翻,色素痣多,4/5掌骨短,凸指甲/小而窄,耳位低/耳廓圆,小下颌,高腭弓,膝外翻,Turner 综合征的生长特征,253例中国Turner综合征患者的自然生长曲线,中华儿科杂志 2001；39：141144.,生长落后的机制,Turner综合征患儿生长落后的具体机制不清 生长激素（GH）分泌异常。 关于Turner综合征患儿的GH分泌情况存在着争议 SHOX基因缺陷：与性腺发育不良和矮身材有关。,Turner综合征患者GH分泌状况,19例TS患者生长激素水平 (可乐定/精氨酸) GH完全缺乏9例 部分缺乏8例 正常2例 26例TS患者复合刺激试验 GH分泌低下12例,江静，等。实用儿科临床杂志 1997；12：365367. 宁聪，等。中华儿科杂志 1995；33：165167.,SHOX (short stature homeobox-containing gene),位于Xp22，Yp11.3 含7个Ex(外现子)，表达SHOXa (292aa)/SHOXb (225aa) 表达与染色体失活无关 与骨生长和成熟有关 胚胎期在肢体、咽弓及下颌、耳高表达与胚胎生长有关 骨纤维母细胞表达最多与生后生长有关 SHOX缺陷：发生率0.036%，为ISS重要病因 SHOX与Turner 生长落后 骨骼特征：肘外翻、掌骨短小、曲腕畸形、高腭弓、颈短等。,Ogata T. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15 Suppl 5:1289-94.,性腺发育,女性完整的有功能的两条 X 染色体是维持女性性腺发育及正常卵巢功能所必须的。 正常胚胎：孕18周时，已经有卵原细胞； 孕20周时，始基卵泡开始形成； 孕26周时，窦前卵泡和窦状卵泡形成。 但在Turner综合征，只能见到少许的卵原细胞。进入青春期后，由于没有卵泡发育，不能产生性激素，从而导致原发闭经或第二性征发育不全，并不会有青春期生长突增。,Reynaud K. Fertil Steril. 2004;81(4):1112-9.,若患儿不具有两条完整的正常染色体，不论其X染色体的长臂还是短臂结构异常，或X染色体数目上有增减，患者均不能保证正常的身高。 分子遗传学研究： 卵巢功能基因定位于Xp11及Xq27-qter 体征的基因定位于整个Xp及Xq21-26。,性腺发育不全的临床表现,青春期：第二性征发育不全、原发性闭经。 成人期：不孕、不育。 但是，30%的患者会出现自发的性发育 25%出现自发月经 部分尚有生育能力。,Turner综合征的其他临床表现,35%的患者伴心脏畸形，最常见的畸形为二叶式主动脉瓣和主动脉缩窄。 25%的患者有肾脏畸形，如马蹄肾以及肾脏结构异常等。 1025%有脊柱侧凸。 代谢综合征亦较为常见。 大部分患儿智能发育正常，有时可伴有不同程度智力低下。,thorax 胸膛 metacarpal 掌骨,constriction 缢痕 aorta 大动脉 rudimentary 不发育的 gonadal streak 性索 menstruation 月经,Turner综合征就诊原因,矮身材 Turner综合征青春前期，突出的表现为生长发育迟缓。 性发育延迟或原发闭经 成人：不孕、不育 先天畸形：心脏畸形、肾脏畸形等。,特纳综合征诊断,1、 生长缓慢，骨龄落后； 2、 身高在正常女性生长曲线的第5百分位以下。 3、 性幼稚：B超多为始基子宫、卵巢呈条索状； 4、 染色体核型为45XO，或嵌合型； 5、 部分病人GH水平低 。,Turner综合征治疗目标,增加终身高 矫正躯体畸形 诱导第二性征发育并模拟人工月经周期,Turner综合征的治疗,生长激素 联合应用rhGH和雄激素 雌激素,生长激素,影响GH治疗效果的主要因素是GH的剂量以及雌激素治疗前GH的治疗时间。 TS患儿对GH的治疗反应呈剂量反应曲线，剂量越大，治疗效果越好。推荐剂量为0.15-0.2IU/(kgd)。 一般认为在患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH的治疗，甚至可在2岁时开始治疗。 GH治疗可持续到生长速率2cm/y,或BA超过15y 。 早期足量应用 GH可以使 TS 患儿达到正常身高范围,一项对68例2-11岁患儿的研究表明，GH治疗剂量为0.27IU/Kg.d时，促生长作用明显优于小剂量的 0.1IU/Kg.d Sas TC1, de Muinck Keizer-Schrama SM, Stijnen T, Jansen M, Otten BJ.etal.Normalization of height in girls with Turner syndrome after long-term growth hormone treatment: results of a randomized dose-response trial. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Dec;84(12):4607-12.,Figure 1. Individual heights at the start of the study () and after 7 yr of GH treatment () in groups A, B, and C, respectively. Twelve girls had completed the trial during the 7-yr study period (). Reference curves for healthy Dutch girls (3rd, 10th, 50th, 90th, and 97th percentiles) and for untreated girls with TS (North European references; 3rd, 50th, and 97th percentiles) are given.,Figure 2. Height sd-score for CA during 7 yr of GH treatment for groups A (n = 22), B (n = 22), and C (n = 21), respectively. Top, Height compared to references for North European girls with TS. Bottom, Height compared to references for healthy Dutch girls.,Figure 3. The most recent height of each subject completing GH treatment relative to each subjects modified projected adult height for groups A (n = 10), B (n = 10), and C (n= 12), respectively. Mean increment in height (in cm) relative to modified projected adult height is indicated.,生长激素治疗的副作用,目前尚未发现有明显的副作用。 有报道GH治疗可出现因颅内压增高引起的头痛、呕吐，水肿，胰岛素抵抗等，但发生率均低。 长期的GH治疗对心血管系统，对脂质、碳水化合物代谢无明显影响。GH治疗时，空腹及餐后胰岛素水平升高，停止使用GH后恢复正常。 在治疗过程中出现一过性肝功能异常，表现为转氨酶和谷氨酰转肽酶一过性升高。 GH治疗不会引起色素痣的增多及增大。,联合应用rhGH和雄激素,单独应用雄激素并不能提高最终成人身高。 短期联合应用GH和雄激素比单独应用其中任何一种药物都能更好地促进生长。 联合用药的优点在于： 在治疗的最初几年可以加快生长，因此在儿童期可以较大限度地使身高达到正常范围 在青春期联合用药，可以达到更高的身高。,多中心的前瞻性研究表明，单用GH治疗组，治疗后平均身高为（150.45.5）cm;高于预期身高（8.44.5)cm，而联合应用GH和氧雄龙（ oxandrolone）组，治疗后平均身高为（ 152.15.9cm ）高于预期身（ 10.34.7)cm ）对照组的平均身高仅（ 150.45.5 ） Rosenfeld RG1, Attie KM, Frane J, Brasel JA, Burstein S,etal.Growth hormone therapy of Turners syndrome: beneficial effect on adult height. J Pediatr. 1998 Feb;132(2):319-24.,氧雄龙（oxandrolone）是一种独特的蛋白同化类固醇激素，不能芳香化成雌激素类物质（雌激素可以促进骨骺愈合，使生长停止）。 氧雄龙的剂量为0.05mg/(kgd)，副作用较小，骨龄增长每年1.04岁。 用氧雄龙治疗的过程中，应注意潜在的副作用，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受等。,联合应用的雄激素-oxandrolone,用药原则,912岁以下的患儿，开始可单独应用GH治疗，剂量为0.15U/(kgd)，每36个月监测生长情况，若反应欠佳，可增加GH剂量。 912岁以上的患儿或者8岁以上开始治疗的患儿，若身高仍低于正常女性生长曲线的第5百分位数，可考虑给予氧雄龙和GH联合应用。 8岁以下的患儿避免应用氧雄龙。,雌激素,纵向研究表明，炔雌醇治疗可以增加GH脉冲幅度。 横断面研究表明，TS患者的GH分泌与是否有自发性性发育或是否用雌激素治疗无关。 多变量分析表明雌激素治疗前GH的治疗时间是影响身高的重要因素。 没有证据表明，在诱导青春期发育前，对任何年龄的患儿应用所谓促生长剂量（小剂量）的雌激素是有利的。,雌激素应用时间,TS患儿13岁(BA11y)可开始雌激素替代治疗，模仿正常的性发育过程，促进乳房的发育和女性体征的形成。分两步，首先诱导青春期第二性征发育，其后做人工月经周期治疗。 一般讲，开始雌激素治疗后，仍可继续生长1824月。 在优先考虑生长的前提下，雌激素应晚用。 若1213岁后，仍有明显的身高缺陷，雌激素的治疗应延后进行。 但是过晚使用雌激素会引起相应的的心理社会问题。 因此，开始