镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药.ppt

,第四章 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药,能力目标,1.掌握镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药的分类、各类结构特点及代表药物。 2.熟悉巴比妥类药物的构效关系；熟悉吩噻嗪类药物的构效关系。 3.掌握地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪结构特征、理化性质及其应用。 4.了解水合氯醛、丙戊酸钠结构特征、理化性质及其应用。,镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药之间有区别，又有内在联系，它们之间没有明显的界限。,均为抑制中枢神经兴奋活动的药物(抗抑郁药除外)。 小剂量产生镇静， 中等剂量产生催眠， 大剂量产生麻醉和抗惊厥。,按治疗的疾病或药物作用分类,镇静催眠药 抗癫痫药物 抗精神病药 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药,中枢神经系统药物,抑郁症药物,据估计，全球遭受抑郁症的侵袭的人口超过1.21亿。世界卫生组织（WHO）预测，到2020年，抑郁症将成为人们失去生活能力的一个主要原因。 在药物市场中最大的一部分是抑郁症药物市场。美国每年需要为抑郁症付出大约440亿美元。 2004年，抗抑郁药市场的全球销售额达到159亿美元，年增长率为1.2%。,镇静催眠药,据估计，全球有1亿多人遭受失眠的侵袭。大约有25%的老年人患失眠，一般人群的这一比例大约为15%。研究指出，在失眠患者中，就医并使用处方药的比例不足20%。 由于新药的推出，药物不良反应的改善以及老年病人的增多，失眠药物市场正处在急速增长的前期。,镇痛药,全球大约有2600万人患某种形式的神经性疼痛，2004年该症的治疗费用大约为25亿美元。在神经性疼痛领域，仍然存在着大量尚未得到满足的临床需求。 2004年，全球疼痛产品的销售额将近达到400亿美元（其中包括麻醉剂和抗周期性偏头痛药物），预计到2010年，这一市场的销售额将增加一倍。,中枢兴奋药-抗AD药,人口的老龄化以及大量临床需求尚未得到满足为抗老年性痴呆（AD）药物市场提供了相当大的机会。 在过去3年中，抗AD药物的市场规模更是达到了年均19%的增长速度。 2004年，销售额达到30亿美元，相当于全球药物总销售额的5%。,中枢神经系统简介,神经系统在人体各器官系统中起主导作用,它调节人体内各器官、系统的功能，以适应体内、外环境的变化。,神经系统,中枢神经,周围神经,脑,脊髓,脑神经,脊神经,植物性神经,药品成瘾已成为当今世界令人瞩目的医学和社会问题，本章药物大多数为第二类精神药品。临床应用中要严格按照国家特殊管理的二类精神药品的规定执行。,第一节 镇静催眠药,根据脑电图及其他活动的表现，睡眠可分为两种不同的时相： 慢波睡眠（SWS）时相，又称为非快动眼睡眠（NREM）：脑电图波为同步化波，慢而高，没有眼球的快速转动，对促进生长有利。 快波睡眠（FWS）时相，又称为快动眼睡眠（REM）：脑电图波为快而低，并伴有眼球的快速转动，与神经系统的发育和维持正常精神活动有关。 镇静催眠药是一类能抑制中枢神经系统而引起镇静和近似生理 睡眠的药物。,睡眠的时相 （1）慢波睡眠（非快动眼睡眠）：与体力的 恢复、促进生长有关。 （2）快波睡眠（快动眼睡眠）： 与智力的恢复有关。,催眠药：引起类似正常睡眠的药物。 镇静药：小剂量时可使服用者处于安静或思睡状态 两者之间无明显界限,镇静,催眠,嗜睡,抗惊厥,麻醉,镇静催眠药分类,按化学结构 巴比妥类 苯二氮卓类 其它,一、巴比妥类,巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸)的衍生物。 巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。 按作用时间长短分为四种类型： 长时间（4-12h）如苯巴比妥 ； 中时间（2-8h）如异戊巴比妥 、环己烯巴比妥 ； 短时间（1-4h）如司可巴比妥 、戊巴比妥 超短时间（1h左右）如海索比妥 、硫喷妥钠,构效关系,巴比妥类药物作用强弱、快慢、作用时间长短取决于 药物的解离常数(pKa) 油水分配系数(lgP) 代谢失活过程,代谢,肝中代谢 主要是在5位取代基上氧化和环的水解,临床,催眠 反跳现象 依赖性，成瘾性 肝药酶诱导剂 可加速本身代谢，耐药现象 易引起中毒 昏迷、缺氧、血压下降、呼吸循环衰竭,苯巴比妥,化学名：5-乙基-5-苯基-丙二酰脲，又称鲁米那。 为白色有光泽的结晶性粉末，无臭，味微苦。在乙醚、氯仿、乙醇、氢氧化钠或碳酸钠中溶解，水中极微溶解。熔点174.5-178。,分子中具有环丙二酰脲结构，可互变为烯醇式呈弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中生成苯巴比妥钠盐。,苯巴比妥钠易溶于水，可作成注射剂，忌与酸性药物配伍，勿暴露于空气中。,苯巴比妥分子中具有酰脲结构，易水解，其钠盐水溶液更易水解。水解速率随温度升高而加速，产生2-苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为防止水解需制成粉针剂，临用现配。,鉴别方法,鉴别巴比妥类药物和含硫巴比妥类药物方法： 苯巴比妥与吡啶和硫酸铜溶液作用显紫色， 含硫巴比妥类药物显绿色。,用于区别不含芳环的巴比妥类药物,分子中含有芳环，可与亚硝酸钠-硫酸反应呈橙黄色； 与甲醛-硫酸反应在两液层交界处生成玫瑰红色环。,用于鉴别和含量测定 苯巴比妥在碳酸钠的溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，再与硝酸银溶液作用生成不溶性的二银盐白色沉淀，可溶于过量氨试液中（与苯妥英钠相区别）。,适用 镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及麻醉前给药。,二、苯二氮卓类,苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。,基本化学结构是由一个含两个氮原子的二氮杂卓环（B）和苯环（A）并和而成,两个氮原子多数在1和4位，故又称为1，4-苯并二氮杂卓。 苯二氮卓类又以1，4-苯二氮卓类化合物生理活性最强。,苯二氮卓类,地西泮,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮,地西泮,理化性质 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，又称安定。 为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。在空气中稳定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。熔点130-134。,具有烯胺和酰胺结构，遇酸或碱，受热易水解，生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。注射液常以盐酸调节为PH6.2-6.9，并用100流通蒸汽进行灭菌。,结构特点,开发,上世纪50年代，罗氏公司研究小组5年开发不成功，偶然发现氯氮卓（ 利眠宁）1960年首先于用于临床。 地西泮（ 安定 ），作用强于氯氮 ，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物。,结构改造,临床,镇静催眠 抗焦虑药 也用于抗癫痫和抗惊厥。 取代了巴比妥类药物 安全范围大,第二节 抗癫痫药物,癫痫病,由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。,概述,全世界约5000万患者 药品市值50亿美元 即使应用药物，仍有2530%的患者难于控制 抗癫痫药物主要是预防和控制发作，治疗剂量应不产生催眠或其它中枢毒性。,抗结构分类,巴比妥类 乙内酰脲类 丁二酰亚胺类 苯二氮卓类 二苯并氮杂卓类 脂肪羧酸类,苯妥英钠,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐(大伦丁钠),为白色粉末，无臭，味苦。 水溶液呈碱性，露置空气中吸收CO2而析出游离的苯妥英，呈现浑浊，亦可因放置时水解而变混浊。 密封保存，注射液制成粉针，忌与酸性药物配伍。,与吡啶和硫酸铜作用显蓝色，与硝酸银或二氯化汞生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。（与苯巴比妥相区别）。,临床 治疗癫痫大发作的首选药， 对精神运动性发作和局限性发作的疗效次之， 用于治疗三叉神经痛及抗心律失常。,第三节 抗精神失常药,抗精神失常药,现代社会因为来各方面的压力，人们常表现出焦虑、焦躁等症状，部分人患有不同程度的抑郁症。 抗精神失常药按其主要适应证可分为抗精神药、抗焦虑药、抗抑郁药等。,概述,精神病又称精神分裂症 严重的大脑功能障碍 阳性症状:幻觉、妄想、思维解离、激越、异常情绪 情感症状：焦虑、抑郁、负罪感,抗精神失常药分类,抗精神病药 抗焦虑药 抗抑郁药 抗燥狂药,一抗精神病药 按化学结构分类 吩噻嗪类：氯丙嗪 噻吨类（硫杂嗯类）：泰尔登 丁酰苯类：氟哌啶醇 二苯氮杂卓类：氯氮平,（一） 吩噻嗪类 第一代抗精神病药 构效关系：吩噻嗪类药物的基本结构是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身无抗精神病作用，主要由两个侧链发挥作用。,1.2-位取代基不同，抗精神病作用强度不同，其强弱顺序： 2.吩噻嗪母核与10一位侧链上氨基之间相隔三个碳原子时抗精神病作用最强；相隔2个碳原子时抗精神病作用减弱，而抗组织胺作用增强。,3.10-位侧链末端必须为叔胺结构，不同的叔胺结构，抗精神病作用强度不同，其强弱顺序如下。 4.吩噻嗪母核10-位氮原子用碳原子代替或5一位硫原子用-CHCH-取代，仍有抗精神病作用，但抗抑郁作用增强。 5.将侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯，改变药物脂溶性，延长药物作用时间，可得到长效药物。,盐酸氯丙嗪 化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。,具有吩噻嗪环易氧化变色。在空气或日光下放置，渐变为红棕色。为防止氧化变质，注射液中加入对氢醌、亚硫酸氢钠、维生素C等抗氧剂。贮存时应遮光，密封保存。 水溶液遇氧化剂时能氧化变色，如遇硝酸时显红色，渐变淡红色；遇三氯化铁显稳定的红色。,临床 用于治疗精神分裂症，用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。 服药期间避免日光强烈照射，防止发生严重的光毒化过敏反应。,（二）噻吨类（硫杂嗯类） 氯普噻吨,（三）丁酰苯类 氟哌啶醇,（四）二苯氮杂卓类 氯氮平,二抗焦虑药,抗焦虑药是指具有焦虑不安作用的药物。临床多用苯二氮卓类药物，代表药物有地西泮、奥沙西泮、阿普唑仑及三唑仑等。,三抗抑郁药 按其结构和作用分为： 三环类抗抑郁剂，如：阿米替林、丙咪嗪 四环类抗抑郁剂，如：马普替林 单胺氧化酶抑制剂，如：苯乙肼 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如：氟西汀,抗抑郁药物,几乎我们所有人都在某个时候觉得情绪低落，常常是因为生活中一些不如意的事情。但是持续性的抑郁-受影响的这段时期称之为重度抑郁-则是另外一回事。在全世界，受某种形式的抑郁影响的人数占全部妇女的25，全部男性的10，以及全部青少年的5。 抑郁反应(