【医学ppt课件】肠道ev71感染诊疗指南

解读肠道EV71感染 诊疗指南（2008）,武汉市儿童医院 董宗祈,手足口病,能引起手足口病的病毒 肠道病毒6871（RNA) C病毒A组 16、4、5、7、9、10（RNA) C病毒B组 2、5、13（RNA) ECHO 13 （DNA） 肠道病毒71型（EV71）是引起手足口病的病毒之一，呈现季节性流行和全年散在发病，并引起一些重症和死亡病例。2007年和2008年重症EV71感染分别在我国某些地区出现，导致少数儿童死亡，引起了医学界的广泛关注,重症手足口病的本质就是Sepsis,非感染因素,应激的表现和激素,Sepsis,一、EV71型概况,HEV 属于小RNA病毒科，肠道病毒 EV 属，本属病毒除脊髓灰质炎病毒外，还包括柯萨奇病毒（C0x）A，B两群，ECHO病毒和EV病毒（68-71型） EV有64 个血清型,一个单股正链RNA, 分子大小约78kb。衣壳蛋白有1A、1B、1C、1D, 通常分别称为VP4、VP2、VP3、VP1 正20面体、直径30nm，不耐强碱，56C以上可灭活,紫外线可低活性,甲醛、含氯漂白水等可抑制活性 没有脂质胞膜，故亲脂性消毒剂如酒精对其无用,1969 年首次于在美国加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出EV71 EV71感染的临床表现多样，包括急性呼吸道疾病、脑膜脑炎、心肌炎、手足口病、疱疹性咽峡炎和急性弛缓性麻痹(AFP)等 EV71 已在很多国家和地区引起的手足口病流行，包括我国、台湾和香港、澳大利亚、日本、马来西亚、保加利亚、新加坡等，一些病例合并严重的中枢神经系统受累，如脑炎、AFP 、无菌性脑膜炎，并有死亡病例,1998年台湾地区暴发EV71 型感染，共有129106例患手足口病或疱疹性咽峡炎，其中重症病例405例，78例死亡，91%的死亡患儿小于5 岁 2000年台湾再次暴发EV71感染，有80677人发病，其中重症感染291例，41人死亡 2001年发生389例重症感染者，55人死亡,二、临床表现,轻型病例为手足口病或急性疱疹性咽峡炎 重症病例表现为高热（38以上），一般在发病后14d出现神经系统受累，包括脑炎，脑干脑炎、无菌性脑膜炎、脑脊髓炎或急性迟缓性麻痹 神经症状出现后236h内出现神经源性肺水肿或出血、循环衰竭，伴有或不伴有手足口病或急性疱疹性咽峡炎 病情进展迅速，病死率高，死亡者绝大多数为3岁以内患儿,手、足、口,1998年在台湾EV71感染流行中，83%的死亡病例的死是脑干脑炎、神经源性肺水肿和出血。 神经症状出现后236h内出现肺水肿，病情多呈暴发性进展，大部分在住院后12天内死亡 病人表现为昏迷、肢体无力、心动过速、高血压、呼吸急促、发绀和休克等，咳白色泡沫痰，甚至血性泡沫痰、咯血，或吐咖啡样物。有人根据重症EV71感染病例的表现归纳为以下分期,第一阶段：手足口病期 持续约数天，大多数病人可自然痊愈，无后遗症。高危人群可能向后期发展 第二阶段：神经系统受累 持续约数天，包括易惊、肌体抖动、无力，可能呕吐、嗜睡、抽搐，神经症状恶化：垂直眼震顫、斜視，此期间脑血流可能变差造成缺氧缺血性脑病脑脊液可能有异常，到此仍可能自然痊愈，或许有后遗症,第三阶段：心肺功能衰竭期 高血压肺水肿出血自主神神经失调，持续约数小時至1天左右，血压上升为最早征兆，高热、心动过速150-200/min以上、呼吸急促、出冷汗。高血糖11mmol/L,肺水肿、肺出血、低氧血症，神经症状持续恶化，昏迷加重，四肢更无力，心力衰竭。持续約27天，心率降低，血压下降，肺水肿出血好转，但仍需呼吸器，自主呼吸能力差，血糖正常 第四阶段：恢复期 心肺功能逐渐恢复，意识逐渐恢复，可能有严重后遗症嚴重後遺症。病人自主呼吸吞咽功能不好，可能发生反复肺炎,有关EV71 感染引起的神经源肺水肿多为起病第13天内突然发生心动过速、呼吸困难、紫绀和休克。 因早期仅表现为心率增快，血压升高，呼吸急促，胸部X线检查也常无明显异常或仅有双肺纹理增粗模糊，斑片影，常因肺水肿、肺出血的表现突出，忽视了脑炎的表现 易误诊为暴发性心肌炎、心源性肺水肿、重症肺炎和ARDS、感染性休克等 待出现皮肤苍白湿冷和濒死感、双肺湿性罗音、粉红色泡沫痰、严重低氧血症或胸部X线检查双肺大片蝶翼样浸润影时虽易明确诊断, 则已到晚期, 救治成功率很低, 病死率高达90%,Pyeron认为在排除心、肺原发疾病,无误吸、过快过量输液时，当发现呼吸频率进行性加快, 氧合指数( PaO2/ FiO2 ) 呈进行性下降时，应警惕神经源肺水肿的发生 另外，急性呼吸道疾病是EV71 感染的又一常见临床症状，在澳大利亚、加拿大和1998 年中国台湾的EV71 流行中都有报道。它包括一些常见呼吸道症状，如咽炎、哮喘、细支气管炎和肺炎，发病年龄一般为13 岁，需要住院治疗,三、病理改变,1998年台湾对EV71感染死亡患儿的尸解发现，脑膜表面有中性粒细胞浸润，脑实质有大范围中性粒细胞，血管周围淋巴单核细胞聚集形成套袖征，神经元细胞坏死，神经元细胞周围有小胶质细胞和中性粒细胞等围绕，呈现噬神经细胞现象，以脑干和脊髓严重受累。明显的中央出血性肺水肿，心肺无炎症迹象 肺毛细血管扩张充血，肺泡腔内见水肿液和出血，有些区域见肺泡间隔增宽，并有较多中性粒细胞和淋巴细胞浸润，呈现间质性肺炎改变 肠系膜内见较多淋巴结，镜下见淋巴组织反应性增生，淋巴细胞凋亡增加 肾小球纤维化，肾小管明显自溶外，肝、脾无明显病变,四、实验室检查,1末梢血白细胞：一般病例白细胞计数正常，重症病例白细胞计数可明显升高 2血生化检查：部分病例可有轻度ALT、AST、CK-MB升高，重症病例血糖可明显升高 3脑脊液检查：外观清亮，压力增高，白细胞增多（危重病例多核细胞可多于单核细胞），蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常 4病原学检查：特异性EV71核酸阳性或分离到EV71病毒,五、其他辅助检查,1X线胸片：可表现为双肺纹理增多，网格状、点片状、大片状阴影，部分病例以单侧为著，快速进展为双侧大片阴影 2核磁共振： 以脑干、脊髓灰质损害为主 3脑电图：部分病例可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘（尖）慢波 4心电图：无特异性改变。可见窦性心动过速或过缓，ST-T改变,六、发病机制,（1）病毒直接侵犯：台湾98年死亡患儿的组织免疫组化试验，使用单克隆鼠抗EV71抗体检测，仅在中枢神经系统的神经元、突触及炎性区域包括大脑皮层、脑干、脊髓肠病毒抗原和核酸着色阳性。电镜下脊髓显示包含散在小核糖核酸病毒样颗粒及病毒包含体的高空泡状神经元，提示有病毒直接侵犯 （2）病毒感染后激发免疫炎症反应：病毒感染后激发机体免疫反应，释放多种细胞因子，形成“风暴”引起全身炎症反应,导致多脏器功能衰竭。肺水肿患儿的CD4、 CD8 T和NK细胞耗竭。在脑干脑炎患儿中,神经系统炎性反应，伴有IL-10, IL-13和IFN- 产生以及淋巴细胞损耗,细胞因子网络示意图,IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IFN-r,LPS,病毒细菌,TNF IL-1 IL-6 TGF- TGF-a,IFN-r IL-2 IL-4,TNF IL-1 IL-6 IFN-a GM-CSF G-CSF M-CSF,TNF IL-1 TGF-,IL-1 IL-6 GM-CSF M-CSF,TNF,IL-1 IL-6,IL-1,骨髓,诱导新鲜血细 胞和其他细胞,B,T,TNF IL-1 IFN- ,IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 GM-CSF,IL-1 IL-6 GM-CSF IFN- ,TNF IL-1 TGFr IFN-a,TNF GM-CSF,IL-1 IFN-,成纤维细胞,内皮细胞,N,细胞免疫应答,体液免疫应答,（3）神经源性肺水肿：研究认为，脑干脑炎造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素等) 含量显著增高，进而全身血管收缩，血流动力学急剧变化，动脉血压急剧增高，体循环内大量血液进入肺循环内，一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，从而形成肺水肿 另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，同时体内血管活性物质(如组织胺和缓激肽等) 大量释放,使血管通透性增加,大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重,七、诊断条件和确诊指标,（1）对于手足口病或急性疱疹性咽峡炎患儿，出现高热、精神差、四肢阵孪性抽搐，肢体无力、呕吐等神经系统异常表现，甚至出现呼吸、循环衰竭 （2）在手足口病流行季节，发生脑炎、脑脊髓炎或AFP，病情进展迅速，伴有呼吸、循环衰竭表现 （3）无心肺疾病，出现肺水肿表现。实验室检查有末梢血白细胞增高、血糖增高及脑脊液改变，胸部X线检查异常，应考虑重症EV71感染的可能性 重症病例前驱症状和危险因子： 四肢抖动、呕吐、嗜睡 神经系统受累危险因子：年龄3岁、高热393天、嗜睡、抽搐、头痛、呕吐、高血糖（150mg/L,8.5mmol/L） 发生肺水肿的危险因素有：年龄3岁、高血糖 8.5mmol/L 肌体无力、白血球升高,确诊依据 在临床诊断基础上以下任何一条 EV71-核酸（RNA)检测阳性 分离出EV71病毒 EV71-IgM抗体检测阳性 EV71-IgG抗体4倍以上增高或由阴性转为阳性,留观或住院指征,（一）留观指征 3岁以下婴幼儿，具备以下情况之一者需留观。乡镇卫生院如发现符合留观指征患者，应立即将其转至县级以上医疗机构 1.发热伴手、足、口腔、肛周皮疹，病程在4天以内 2.疱疹性咽峡炎，外周血白细胞计数增高 3.发热、精神差 （二）住院指征。 具备以下情况之一者需住院，应立即将其转至指定 医疗机构 1.精神差/嗜睡、易惊、烦躁不安 2.肢体抖动或无力、瘫痪 3.面色苍白、心率增快、末梢循环不良 4.呼吸浅促或胸片提示肺水肿、肺炎,小儿危重患者的早期发现,具有以下特征的患者有可能在短期内发展为危重病例，更应密切观察病情变化，开展必要的辅助检查，有针对性地做好救治工作 （一）年龄小于3岁 （二）持续高热不退 （三）末梢循环不良 （四）呼吸、心率明显增快 （五）精神差、呕吐、抽搐、肢体抖动或无力 （六）外周血白细胞计数明显增高 （七）高血糖 （八）高血压或低血压,八、治疗要点,抗病毒治疗：试用病毒唑，因为人肠道病毒(HEV) 属于小核糖核酸(RNA) 病毒，但据报道看不出治疗效果 皮肤粘膜疱疹处理：可用合锌油；口腔粘膜疱疹处可用碘甘油涂擦 退热治疗：可用美林布洛芬可抗炎性介质 抗生素的应用：防治肺部细菌感染 糖皮质激素：重症感染宜静脉应用，甲基强地松龙12mg/（kgd）；氢化可的松35mg/（kgd）；地塞米松0.20.5mg/（kgd），分12次。如合并肺水肿或广泛脑脊髓炎等，可给予短期大剂量冲击疗法。台湾报道，应用糖皮质激素治疗者，神经系统后遗症发生率低 静脉用免疫球蛋白：重症感染IVIG可调节细胞因子的产生，对脑干脑炎有一定疗效，曾在1998年我国台湾和 2000年澳大利亚的EV71 流行中得到广泛应用,肺水肿治疗：及早气管插管使用呼气未正压机械通气。在维持血压稳定的情况下，尽量限制液体入量和速度。保持呼吸道通畅 高血糖的治疗：可皮下或静脉注射胰岛素 降颅高压的治疗：药物、降温处理等 保护重要脏器功能：果糖二磷酸钠或磷酸肌酸静注保护心脏等 11血管活性药物使用：根据血压、循环的变化可选用多巴胺、多巴酚丁胺、米力农等药物。经抢救后生命体征基本稳定，但仍有病人留有神经系统症状和体征,九、疫情趋势分析,预防控制难度大 无疫苗、药物等特异性的防控手段 隐性感染和轻症病例多，传染源难以发现和控制，儿童普遍易感，传播途径多，难以有效阻断,6、7月份是发病的高峰季节 预计今后一段时间阜阳地区的疫情将持续上升，重症病例仍会增加,十、手足口病的预防 医疗机构预防,1. 疾病流行期间，医院应专辟诊室或诊台接诊病人，实行预检分诊，防止与其他疾病患儿之间的交叉传播 2. 医务人员在诊疗、护理每一位病人后，均应认真洗手或对双手消毒 3. 诊疗、护理病人过程中所使用的非一次性适用的仪器、物品要擦拭消毒 4. 医护人员如有疑似肠道病毒感染症状的，应暂停接触病人 5. 同一病室内不应收治其他非肠道病毒感染