FDA对注射剂相关控制点与工程实践肖俊.ppt

北京药学会2007年年会,1,FDA对注射剂相关控制点与工程实践,肖俊 2007.12.22,北京,北京药学会2007年会-制药工程组,北京药学会2007年年会,2,无菌药品,FDA - Sterile product: One or more elements exposed to aseptic conditions and ultimately making up the sterile finished drug product.,无菌产品 = 药物 + 容器 + 封闭元素,通过: 无菌工艺(Aseptic process AP) 终端灭菌 (Terminal sterilization TS) NB:今天内容主要偏向于无菌注射产品生产的工程实践,北京药学会2007年年会,3,FDA的无菌生产指南,Sterile drug manufacturers should have a keen awareness of the public health implication of distributing a nonsterile product. Poor cGMP conditions at a manufacturing facility can ultimately pose a life-theatening health risk to a patient,Nearly all drugs recalled due to nonsterility or lack of sterility assurance in period spanning 1980-2000 were via aseptic processing,It is a well-accepted principle that sterile drugs should be manufactured using aseptic processing only when terminal sterilization is not feasible,北京药学会2007年年会,4,无菌产品的质量要求,无菌 内毒素 微粒 化学交叉污染 灌装量 配液的浓度 冻干质量(如果是冻干产品),北京药学会2007年年会,5,污染源与处理方法,*一般和空气中的带菌粒子无关,北京药学会2007年年会,6,关键点 (ISO13408-1),Steps which include handling by personnel of sterile product, immediate or equipment are considered high risk procedures Any exposure of product to the environment or to a surface is considered a high risk procedure Microbiological risks are frequently influenced by minor faults in handling or equipment design that are not easily recognized.,北京药学会2007年年会,7,关键点,清洁灭菌后产品暴露在环境里的任何操做(传送,灌装, 压塞,冻干进出箱,冻干,扎盖) 清洁与灭菌, 去内毒素和过滤 洁净环境 人流与物流 人(人的卫生,行为,人的数量) 水, steam, 洁净空气,北京药学会2007年年会,8,关键点:人,人是洁净车间里的最大污染源: 操作人员:衣物,化妆品,头发,皮肤,个人生活方式 (革兰氏阳性菌,葡萄状球菌,棒状杆菌),人在三分钟里可产生 1,800,000 个粒子,北京药学会2007年年会,9,FDA最为关心的 (这里主要讲与工程实践相关的),设计理念 (QbD) 平面布局 HVAC 监控系统与BMS GMP装修 工艺流程 (与工程实践相关的) 关键工艺设备 PW, WFI, PS 洁净气体 预防性维护,北京药学会2007年年会,10,V 模型,Validation,URS,PQ,FRS,OQ,DDS,IQ,Procurement, Fabrication, Delivery, Installation, Commissioning,北京药学会2007年年会,11,设计理念 (QbD),URS起草 概念设计 平面布局 人流 物流 工艺流 功能区级别(核心区,辅助区和普通区) 主要设备清单 消防 初步预算 概念设计报告 VMP起草,北京药学会2007年年会,12,设计理念 (QbD),初步设计 气流组织图 送回风图 承载图 机械使用点(洁净管道) 电气使用点 设备布局图 HVAC分区(AHU个数)图 监控系统 层流布局 GMP与非GMP装修 能量与HVAC风量计算 工艺流程 设备采购计划 项目计划 进一步的预算 DQ, cGMP符合性评估及风险评估 详细工程设计,北京药学会2007年年会,13,车间的平面布局,起草,APA 核心区,灭菌,外清,外清,配液,西林瓶,胶塞,铝盖,API,更衣,更衣,人,普区,过渡区,洁净区,北京药学会2007年年会,14,车间的平面布局,房间大小要合理 (足够的空间给消毒灭菌和顺畅的人流和物流 在上面的基础上, APA区要尽量小有利于无菌洁净区的保持和控制 设备的布局要保证物流顺畅和减少产品暴露及暴露时间, 以及减少人的干预 核心区人员数越少越好.,北京药学会2007年年会,15,车间的平面布局:功能区的洁净度,北京药学会2007年年会,16,TP(无菌生产) vs ST (终端灭菌),北京药学会2007年年会,17,车间的平面布局,Class100-ISO5-Class A 3520/m3 0.5um 0.45 m/s 20% 层流 Class 1,000 and Class 10,000 换气次数: 至少每小时20次 恢复时间15-20min,北京药学会2007年年会,18,车间的平面布局:不同洁净区的分隔,相邻的不同级别区之间压差:10-15Pa. 开门时,空气:高级别-低级别区 相同级别时, APA的压力要大于相邻的区 APA与普通区的压差12.5Pa 压差要监控和报警, 报警要有记录,北京药学会2007年年会,19,车间的平面布局: 物流,防止交叉污染和环境污染 最好单向流. 同时双向流: airlock, door interlocks, indicator lights, alarms 废物 要有in-process storage 防止mix-ups 和人流分开,北京药学会2007年年会,20,车间的平面布局: 物流,关键物流 1 物料从非洁净区到洁净区,仓库,外清,缓冲区,洁净区,包材/API,人,人,北京药学会2007年年会,21,车间的平面布局: 物流,关键物流 2 灭菌后的胶塞/器具/铝盖到使用点 关键物流 3 产品半压塞后到冻干机 关键物流 4 冻干装出箱 关键物流 5 清洁后的胶塞/器具/铝盖到灭菌箱 关键物流 6 无菌过滤后的药液到灌装机,北京药学会2007年年会,22,车间的平面布局: 人流,示意图,缓冲,换鞋,脱衣,穿洁净衣,脱衣,北京药学会2007年年会,23,车间的平面布局: 人流,FDA: The number of personnel in an aseptic processing room should be minimized The flow of personnel should be designed to limit the frequency with which entries and exits are made to and from an aseptic processing room and significant, its critical area Personnel intervention should be minimized. To do this: 100% weight check, CIP/SIP, automation Prohibition of (non-emergency) personnel entrance/exit into a clean area, except through the controlled gowning change area,北京药学会2007年年会,24,HVAC:需考察关键的GMP环境参数,产品特性(吸水性,毒性,) 环境要求(粒子数和菌落数) 层流方式和流速 房间的气流组织 温度(212) 湿度(35%-65%) 压差 换气次数 *温度湿度也要考虑减少操作人员的不舒适度,因可导至粒子和微生物增加.,北京药学会2007年年会,25,HVAC:其它的参数,气流组织要保证房间无空气死角 自净时间 噪音,热量 员工保护程度,北京药学会2007年年会,26,HVAC: Dilution vs Displacement,Displacement 层流,Dilution turbulent,北京药学会2007年年会,27,HVAC: Dilution vs Displacement,Dilution 层流结构 流速(0.45m/s20%) 防止污染物带进层流(如人等) 层流保护距离 Displacement 充分的混合,房间无空气死角 换气次数(20),北京药学会2007年年会,28,HVAC: 影响气流组织的因素,风口(送/回)的位置,数量,方式 房间大小 设备及布局 人流 物流 物理隔离保护 操作过程 操作人数,北京药学会2007年年会,29,HVAC: 影响气流组织的因素,隧道烘箱 加热空气 冷却空气(如果不是表冷) 对房间的送风量, 气流组织的影响要有充分的考虑,北京药学会2007年年会,30,HVAC: 房间压差 (ISPE baseline),-,10 Pa,15 Pa,12.5 Pa,Life cycle costs,北京药学会2007年年会,31,HVAC: 换气次数和自净时间,ISPE: 如果从1万级恢复到1百级: 20 次/小时, 14min 30 次/小时, 9min,北京药学会2007年年会,32,HVAC:核心区层流,全部层流 vs 局部层流,北京药学会2007年年会,33,HVAC: HEPA 过滤器,过滤效率: 99.97% 泄漏率: 0.01% 泄漏测试: 一年两次 在热烘箱的HEPA过滤器: 干热烘箱和燧道烘箱,北京药学会2007年年会,34,HVAC: 过滤效率 vs 泄漏测试,过滤效率: at least 99.97% for 0.3um 泄漏测试: 0.01% in the submicron size range,x,过滤效率: using mono-dispersed of 0.3 um 泄漏测试: dispersed aerosol in the submicron size range, including a sufficient number of particulates at approximately 0.3 um,北京药学会2007年年会,35,HVAC: 水平层流 vs 垂直层流,被污染区,北京药学会2007年年会,36,HVAC:物理隔离(Restricted Access Barrier Systems-RABS),产品保护 vs 操作人员保护,隔离装置: RABS 被动型 RABS 主动型 Isolator,北京药学会2007年年会,37,HVAC: 系统设计,初效,终端HEPA 99.97%,中间HEPA 99.97%,Safe change HEPA,20%fresh air,北京药学会2007年年会,38,HVAC:系统设计,GEP: 回风(75%-80%) 交叉污染-多功能厂房 产品污染的空气对操作员工和维修保养员工的健康影响 回风过滤器-safe change type 中间过滤器: HEPA (99.97%) 或 中效 (50%) ? HEPA过滤器位置: 在一个过滤后空气不再有污染可能的位置. 终端过滤器,北京药学会2007年年会,39,HVAC:系统设计 - AHU,加湿: PS 去湿: 应把condensate排尽. 以防微生物生长 风管: 结露 排风/新风口: 位置 (风方向影响) 待机状态: 只保持压差还是包括温湿度控制?,北京药学会2007年年会,40,HVAC:系统设计 - AHU,防止交叉污染 部份回风的区域 全排的区域 不同级别的区域,多个AHU,北京药学会2007年年会,41,HVAC: 现场监控与BMS,PLC, DCS, SCADA P T RH APC 报警 微生物 Video 观察window,北京药学会2007年年会,42,GMP和非GMP区装修,吊顶 (技术夹层) Wall 地面 回风wall 门 Pass-through window传递窗 照度 噪音 其它,北京药学会2007年年会,43,设备的确定(V model),URS 的起草(capacity, control, function, GMP) 市场调查与评估, 正确判断供应商的介绍 招标和招标评估(冻干机技术apple-to-apple比较.doc) 材质证明与GMP文档的提供 与制造商一起确定URS最后版本 审核制造商的FRS,DDS和P&ID FAT SAT 验收(commissioning) IQ/OQ/PQ,北京药学会2007年年会,44,关键工艺设备: 无菌过滤器,气体过滤器: 空气, 压缩空气, N2, CO2, 气体要求: 无油(无油泵+过滤) 无菌(0.22um) 干燥(去水份) 呼吸过滤器(vent-filter) Autovlave Freeze dryer PW and WFI tanks,北京药学会2007年年会,45,关键工艺设备: 无菌过滤器,基本要求: 干燥 疏水性 能耐温(当需要加温保护时, 如在WFI储罐上) 安装时做完整性测试 周期性的完整性测试 任何可导致膜破坏的操做/维护后,都必须做完整性测试,北京药学会2007年年会,46,关键工艺设备: 无菌过滤器,药液的无菌过滤器(0.22um) 与药液的兼容性 吸附药品的评估 确定多少预过滤器(+2um 或+ 0.45um) Redundant 考虑: 两个0.22um平行 完整性测试:使用前和使用后,最好是在线测 SIP 在100级下组装 安装的位置(很重要),北京药学会2007年年会,47,关键工艺设备: 无菌过滤器SIP,示意图,P5psid,北京药学会2007年年会,48,关键工艺设备: 无菌过滤器SIP,入口,去储罐,旁通阀,北京药学会2007年年会,49,关键工艺设备: 无菌过滤器SIP,过滤器的位置,Condensate bleeds,北京药学会2007年年会,50,关键工艺设备: 无菌过滤器SIP,无菌移动储罐,A,B,C,下水道,Steam / 配液,steam,呼吸过滤器,药液无菌过滤器,北京药学会2007年年会,51,关键工艺设备: 洗瓶机,清洗工位,数目和速度 水循环和温度, 耗量 确认点: Dye residue - 1ppb NaCl 没AgCl 和 电导率1umho 水珠判断 超声波 vs 非超声波 直线式 vs 旋转式,北京药学会2007年年会,52,关键工艺设备:隧道烘箱,温度均匀性 (整个灭菌段) 15 传输带速度控制 温度与压差探头数量 配置验证测试接口 几通道记录仪 自动压差平衡 高效过滤器 (完整性测试和100级要求) 去内毒素效果: 至少 3log, =Fh/D (T=250 , Z=46.4 , D250 =4.99min 冷却方式: 风冷/表冷,北京药学会2007年年会,53,关键工艺设备:配液系统,最小搅拌量 磁力搅拌器 易清洗与灭菌 转速可验证 CIP (喷嘴位置与设计)/SIP 软管材质(兼容性) 呼吸器(电加热) 疏水阀 温度计, pH电极, 取样器 称量 控制系统(温度,计量,搅拌),北京药学会2007年年会,54,关键工艺设备:灌装机,灌装量范围和精度及速度 在线灌装量监控系统 灌装原理及灌装泵: 360/180/60度旋转活塞泵 不锈钢柱塞泵/陶瓷柱塞泵 一个或多个伺服电机独立控制 需要更换的模具 药液容器: 液位控制 半压塞 控制系统,北京药学会2007年年会,55,关键工艺设备:扎盖机,扎盖方式: 大圆盘单刀轧盖 单刀旋转式 三刀式 轧盖压力调节及检测 检测及剔除装置,北京药学会2007年年会,56,关键工艺设备:冻干机,冻干机技术apple-to-apple比较.doc 冻干箱的装箱与出箱及运送保护,北京药学会2007年年会,57,关键工艺设备:高压灭菌,Gravity Displacement 冷空气(201.2g/L)比steam(100 0.6g/L)要重 饱和steam Pulsing cycles 饱和steam Air-steam mixtures: large volume parenteral Air Overpressure Process Superheated water process,北京药学会2007年年会,58,关键工艺设备:高压灭菌,OVERKILL CYCLES F0=10(T-121/10)dt, Tb=121, Z=10, D=1-2min Overkill, minimum F=12 (如果D=1). Product-Specific Design Approach,北京药学会2007年年会,59,关键工艺设备:脉动真空高压灭菌柜,脉动/升温/灭菌/冷却/干燥 饱和steam 温度控制0.5 温度均匀性0.5 6log Bowie&Dick test Automatic leak test 不同装载有不同灭菌程序 控制记录系统 卸载与灭菌后的运送保护 Autoclave.xls,北京药学会2007年年会,60,PW/WFI/PS: 水的质量标准,北京药学会2007年年会,61,PW/WFI/PS: 设计,范围,Allowable Operating Range,Normal,Normal Operating Condition,Design Range,Alert limit,Action limit,Alert limit,Action limit,北京药学会2007年年会,62,PW/WFI/PS:产量设计估算,使用点的用量 峰值+30%(分配网络) = 最大泵流速 峰值 = 最小储罐体积 一天的平均使用量 = 最小产水量 (当然要考虑每天的班次),北京药学会2007年年会,63,PW/WFI/PS:GMP设计点,体系里不能加入任何在使用之前不能去掉的化学物质 通常可以用的及去除的方法: 次氯酸 碱 重亚硫酸盐 Ozone,北京药学会2007年年会,64,PW/WFI/PS:GMP设计点,预处理系统一定要根据当地源水水质的情况来定 要保证打到纯化系统对水的要求: 储罐? 加氯要求? (0.3ppm) 深层过滤? 活性炭过滤? Softener(离子交换或化学方法)? 预过滤? 调pH(CO2)?,北京药学会2007年年会,65,PW/WFI/PS: GMP设计点,纯化系统选择: RO+RO RO+EDI 内部循环, 防止静止状态与产出率,30%排放,70%产出率,北京药学会2007年年会,66,PW/WFI/PS: GMP设计点-WFI/PS,WFI: distillation (EP) 或 RO (USP) 多效 vs VC 蒸汽发生器(单效与多效) 第一效和condenser Double sheet design 纯蒸汽 干的饱和蒸汽 Non-condensable gas (EP),北京药学会2007年年会,67,PW/WFI/PS: GMP设计点,储罐与分配网络 材质:316L SS 或高纯PVDF 阀: 卫生阀, 如隔膜阀 Gaskets: EPDM (FDA recognized) 管道的材料要一致: 不要316L+304L Insulation for stainless piping should be free of chlorides, and hangers provided with isolators to preclude galvanic corrosion Passivation,北京药学会2