常见感染性疾病课件

常见感染性疾病抗病原 治疗的近展,浙江大学医学院附属第一医院 马亦林,病毒所致的感染性疾病 细菌所致的感染性疾病,流感病毒感染,甲型流感病毒是引起人类全球反复流行最为频繁的重要病原体。一般流感患者以对症治疗为主，但对年老体弱者、免疫功能低下者及原发性流感病毒肺炎患者应及早进行抗病毒药物治疗 金刚烷胺（Amantadine）口服，成人100mg/d，连用5天，副反应较多，衍生物金刚乙胺（Rimantadine, 商品名Roflual） 扎那米韦（Zanamivir，罗伦泽Relenza）粉剂以Diskhaler专用吸入器经口吸入也有效。 奥他米韦（Oseltamivir,商品名达菲Tamiflu）为流感病毒神经氨酸酶的选择性竞争抑制剂，体外证实对甲型或乙型流感病毒均有抑制活性，对禽流感病毒H5N1和H9N2也有抑制作用，本品副反应较轻, 但必须在症状2天内口服才有效，成人每次75mg, 2次/d, 儿童每日3mg/kg分2次口服，连用5天。,新型冠状病毒感染,SARS相关冠状病毒（SARS-Cov）。该病毒传染性极强，其所致的传染性非典型肺炎从2002年11月开始至2003年8月共波及国内24个省市，全世界32个国家或地区均有报道流行，造成8422人发病，916人死亡（病死率为9.2%）。 SARS相关冠状病毒的特效药尚未肯定，传染性非典型肺炎早期能应用抗病毒药物，对阻止疾病的发展是有帮助的。推荐利巴韦林（Ribavirin），首剂2g静脉注射，继而1g每6小时1次连用4天，再予500mg每8小时1次，共用6天。亦可采用口服治疗。国内及香港等地对早期出现严重中毒症状及48小时内肺部阴影进展迅速患者，多采用利巴韦林联合糖皮质激素（相当甲泼尼松龙80320mg/d）治疗。 恢复期患者血浆（convalescent patient plasma, CPP）输注，对少数患者作探索性的治疗，可改善重症患者的病情。最近国内已研制成“人抗非典特异性免疫球蛋白”新药，已获SDA通过，允许用于非典患者临床抢救。,疱疹病毒感染,人类疱疹病毒包括单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、型（HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒、巨细胞病毒（CMV）等。核苷类药物对疱疹病毒均有疗效 阿昔洛韦（Aciclovir）抗疱疹病毒的活性：HSV-1HSV-2VZVEBV，对CMV的活性最差。阿昔洛韦静滴，剂量为5mg/kg，每8小时1次，疗程57天，疱疹性脑炎可加倍剂量，疗程延长至10天。也可用伐昔洛韦（Valaciclovir,万乃洛韦300mg bid）或泛昔洛韦（Famcilovir250mg tid）口服，疗程同上。 巨细胞病毒感染（视网膜、肺、肝及CNS）多见于免疫抑制患者，一般采用更昔洛韦（Ganciclovir）静脉给药，先以诱导治疗5mg/kg，每12小时1次，连用1021天; 以后维持治疗5mg/kg，每日1次，连用7天。也可用缬更昔洛韦（Valganciclovir）口服，起始剂量为900mg，2次/d，连用21天后改为每日1次维持。更昔洛韦的不良反应主要表现在血液系统，可见中性粒细胞及血小板减少。西多福韦（Cidofovir）对巨细胞病毒视网膜炎也有相当疗效，剂量为5mg/kg每周1次静脉输注（1小时输完），连用2周，本品有一定肾毒性，必须合用丙磺舒和大量补液。,肝炎病毒感染,由乙型或丙型肝炎病毒所致的慢性肝炎需要抗病原治疗。对乙型肝炎病毒有活性国际公认为干扰素与以拉米夫定为代表的核苷类似物，这二种药物的抗病毒治疗指征，都必须有ALT升高、病毒活动复制指标及肝功能代偿的成年慢性患者 干扰素推荐5MU10MU，每周3次，疗程612月，约30%40%获持续性病毒应答率。近来曾试用聚乙二醇干扰素-2a（Peg-IFN-2a，40kd,派罗欣Pegasys）180g，每周1次皮下注射，疗程同上。初步观察其持续应答率优于一般干扰素。,核苷类似物抗病毒治疗,拉米夫定作为第一个获准口服抗乙型肝炎病毒药物的问世，推动了慢乙肝治疗的进展，是目前抗乙肝病毒首选药物 国内专家推荐治疗对象为有病毒活跃复制，ALT升高(2XULN以上)的慢乙肝及HBV相关的代偿性肝硬化病人，剂量100mg,qd，疗程1-3年 化疗或免疫抑制剂长期应用的HBV感染者，作预防性治疗（化疗前1周，结束后6周） 拉米夫定治疗1年，综合疗效约20%，疗程延长，疗效可提高; 2年血清转换率约为42%、3年约为65%。研究证明，拉米夫定治疗可以显著改善肝脏组织学，延缓肝硬化的进展，减少肝癌发生率 拉米夫定治疗期间，在药物选择性压力下可能发生HBV DNA聚合酶YMDD基序变异，即成为YVDD或YIDD变异株。研究证明，YMDD变异株复制活力较野生株为低，停药后野生株就很快恢复为优势株。已证明变异株对拉米夫定亲和力下降，会出现耐药，但仍有部分病人继续应用获得改善的报道。现已证实阿德福韦（Adefovir,ADV 10mg qd）及恩替卡韦（Entecavir 0.10.5mg qd）对变异株有效，如改用或联用上述药物又会获疗效。已发现ADV耐药（N236T及A181V突变）率二年2%、三年6%，ADV耐药者拉米夫定又有效。,丙型肝炎病毒抗病毒治疗,急性丙肝单用普通干扰素（IFN3MU 隔日1次，24周）就有相当疗效。如合并利巴韦林（8001000mg/d）口服，其疗效可达90%以上 慢性丙型肝炎抗病毒治疗难度较大，目前国内专家推荐Peg-IFN-2a加利巴韦林能提高疗效。建议治疗前应进行HCV RNA基因分型（即1型和非1型），但不良反应较多，宜密切观察。 基因1型或/和HCV RNA定量2106 拷贝/ml者，可采用Peg-IFN-2a(Pegasys) 180g，每周1次皮下注射，联合利巴韦林1000mg/d，疗程48周; 非基因1型或/和HCV RNA定量2106 拷贝/ml者，可采用Peg-IFN-2a 180g，每周1次皮下注射，联合利巴韦林800mg/d，疗程24周。,人类免疫缺陷病毒（HIV）感染,我国自1985年首次报告艾滋病例以来，其流行呈快速上升趋势，据2004年6月卫生部公布，全国HIV感染者约84万人，其中艾滋病人约8万例，因此，HIV感染的抗病毒治疗己成为传染病医师刻不容缓的任务。对抗逆转录病毒药物目前进展较快，可归纳为3大类 （1）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）：司他夫定 （Stavudine, d4T, 商品名Zerit），齐多夫定（Zidovudine，AZT，商品名Retrovir），拉米夫定（Lamivudine，3TC，商品名Zeffix，贺普丁），扎西他滨（Zalcitabine，ddc，商品名Hivid），去羟肌苷（Didanosine，ddl，商品名Videx，地丹诺辛），阿巴卡韦（Abacavir，商品名Ziagen，1998年12月上市），双汰芝（Combivir，AZT/3TC）等,（2）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）：奈韦拉平（Nevirapin，商品名Viramune），伊法韦恩（Efavirenz，商品名Sustiva，Stocrin），地那韦啶（Delavirdine，商品名Rescriptor）等。 （3）蛋白酶抑制剂（PI）：茚地那韦（Indinavir，商品名Crixivan），奈非那韦（Nelfinavir mesylate，商名品Viracept），利托那韦（Ritonavir，商品名Norvir），安普那韦（Amprenavir，商品名Agenerase），沙奎那韦（Saquinavir，商品名Invirase、Fortovase），洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/Ritonavir，4:1复方制剂，商品名Kaletra，2000年9日在美国上市）等。,近来采用高效抗逆转录病毒治疗（HAART），可使血浆中HIV-1 RNA降低到常规方法无法检出水平。常用联合方案见下表： _ 方 案 归 类 AZT/3TC + Indinavir NRTIs + PI AZT/3TC + Nelfinavir NRTIs + PI AZT/3TC + Ritonavir或Kaletra NRTIs + PI AZT/3TC + Nevirapine NRTIs + NNRT AZT/3TC + Efavirenz NRTIs +NNRTI _ 从上表可以看出AZT/3TC是联合治疗的骨干药物，由AZT300mg和3TC150mg合二为一，称为“双汰芝”，每日2次，每次1片，至少服用3年以上。上述联合疗法仍不能完全清除病毒，含有整合HIV DNA的静止性CD4+细胞可能是主要HIV-1潜伏储藏库，是停药后血浆内病毒反跳的主要原因。 HIV针头意外暴露（见血）约有0.3%感染可能，单用AZT可有79%保护性，如能应用双汰芝46周，保护效果明显提高，要求在12小时内开始应用为最好。,病毒所致的感染性疾病 细菌所致的感染性疾病,2000年世界致病菌耐药概况,据美国监察网站基础资料(TSN Database-USA),2000至2001年主要致病菌耐药概况 （上海）,细 菌 抗 菌 药 物 总 数 耐 药 率 金 葡 菌 苯唑西林 1976 28.6%62.7% 肺炎链球菌 青 霉 素 186 成人18.9%(PISP) 儿童30.5%(PISP) 肠 球 菌 (粪) 万古霉素 904 6.9% (屎) 万古霉素 245 3.3% 大肠杆菌 环丙沙星 3051 53.0% 克雷伯菌属 头孢他啶 2118 25.2% 42.1% 铜绿假单胞菌 亚胺培南 1790 6.7%,萄萄球菌感染,国内各地分离的金葡菌有90%含青霉素酶（质粒介导），表葡菌也大于80%。能破坏各种青霉素，但对苯唑西林、氯唑西林及第一、二代头孢菌素仍较稳定 甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)/凝固酶阴性葡球菌(MRCNS)是当前葡球菌感染治疗的难题。对-内酰胺类抗生素耐药机制，因其染色体上带有耐药基因mec（见图)，其中结构基因mecA编码PBP2a (PBP2)而出现耐药。MRSA国内占金葡菌中分离率在24%79%，2000年全国51家医院分离的2191株金葡菌中，MRSA占29.8%；我省为25.9%。MRCNS主要为MRSE，其分离率在38.9%57.1%。2000年全国51家医院3619株凝固酶阴性葡球菌中，MRCNS检出率高达71.7%。对各类青霉素、多数头孢菌素和其他-内酰胺类均耐药，同时对四环素类，氨基糖苷类、红霉素类及林可霉素类等也都耐药。但对万古霉素、替考拉宁全部敏感，是治疗MRSA/MRCNS感染最有效的药物。新上市的氨基糖苷类-阿贝卡星(Arbekacin)也有相当的抗菌活性(有效率达76.9%)可以选用。利福平(26%耐药)、磷霉素(22%耐药)及喹诺酮(环丙17%耐药)也较敏感，但单独应用易发生耐药性。近来发现少数MRSA/MRSE对万古中度耐药(VISA)，人工合成新药“利奈唑胺Linezolid”, 600mg 2次/d口服，对VISA有效。,mec基因结构及染色体定位示意图,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP/PISP)感染,国内对青霉素耐药肺炎链球菌大概在20%以上。其耐药机制为青霉素结合蛋白(PBP)发生改变，导致PBP与抗生素的亲和力下降所致，低亲和力的PBP是由变异的pbp基因编码。耐药菌株（PRSP）中至少有3种PBP与青霉素亲和力下降，即PBP1a、PBP2b和PBP2x。临床上高耐药株(MIC1ug/ml)极为少见，主要为青霉素低度耐药株(PISP)。 PISP对红霉素、克林霉素、SMZ/TMP、第1、 2代头孢菌素均较差，阿齐、克拉霉素耐药率也很高(74.2%), 因而可选用大剂量青霉素、阿莫西林/克拉维酸或第3代头孢菌素。左氟沙星敏感率在99.1%可以选用，新开发的链阳性菌素类(Streptogramins)如奎奴普丁/达福普丁(Quinupristin/Dolfopristin) 即Synercid, 对PISP、PRSP均有良好效果，对MRSA也有相当疗效。,肺炎克雷白菌感染,己成医院感染的重要致病菌，其所致的原发性肺炎病死率在37%50%。近来该菌易产生质粒介导的TEM及SHV中突变出来的超广谱-内酰胺酶(extended spectrum-lactamases, ESBLs)，即TEM-3至TEM-90中约60多种变异酶及SHV-2至SHV-28中的变异酶；尚有OXA-10至OXA-31中的变异酶，近来又发现CTX-M1-17型。TEM/SHV型ESBLs来源于母体酶TEM-1和SHV-1，其氨基酸序列发现在活性部位通常仅存在13处的差异。ESBL产生菌存活时间较长，可借人类活动在同一医院或不同医院传播，甚至造成更远距离传播。ESBLs属分子分类法为A类和功能分类法为2be(2b)组，可被酶抑制剂所抑制，据报告院内ICU有20%肺炎克雷伯菌产生此酶。使多种-内酰胺类抗生素包括头霉素及氨曲南均失效。 青霉素类敏感性较差，多选用三代头孢菌素。碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南及帕尼培南等有较好的效果，其他与酶抑制剂复合的他唑西林、舒普深等也有一定的抗菌作用。,铜绿假单胞菌感染,是医院感染最主要的条件致病菌，尤其在机体免疫功能低下的病人中，可引起一系列严重的化脓性感染。 通常半合成新青霉素(哌拉西林、阿洛西林、美洛西林)、 第三、四代头孢菌素(头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹罗)、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)、单环类(氨曲南)及氟喹诺酮类(氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星)等对铜绿假单胞菌感染都有较好的疗效。,铜绿假单胞菌感染的耐药性,近年来在第三代头孢菌素及单环类治疗的诱导下，耐药性有明显上升 耐药机制有： 外膜通透性低下、外膜蛋白D2的缺失及外膜存在主动外排系统 产生-内酰胺酶，如ESBLs、质粒介导的AmpC酶及碳青霉烯酶及氨基糖苷类钝化酶等 靶位的改变，如改变二氢叶酸合成酶，使该酶与磺胺药结合力下降；改变PBP的结构，使其与-内酰胺类抗生素的亲和力下降及DNA旋转酶中gyrA基因突变，或型拓扑异构酶伴parC基因突变，使其对喹诺酮类耐药 细菌生物被膜（biofilm）的形成,铜绿假单胞菌外膜存在着独特的药物主动外排系统，此系统由三部分组成： 外膜通道蛋白，如OprM、OprJ、OprN等，具有孔蛋白的作用，形成门通道，使药物排出菌体外； 内膜蛋白，如MexB、MexD、MexF等为主要的主动外排蛋白； 连结蛋白或辅助蛋白，如MexA、MexC、MexE等，能连接内、外膜蛋白，使药物直接泵出到菌体外。铜绿假单胞菌至少存在MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN三类主动外排系统，其中MexAB-OprM在本菌多重耐药中起着最为重要的作用,铜绿假单胞菌3种主动外排泵的比较,外排系统 突变的遗 过量表达 在多重耐药 抗生素的特异性 传学命名 的蛋白 中表达方式 MexAB-OprM nalB OprM 最重要，野生有 四环素、氯霉素、喹诺酮 组成性表达 内酰胺类（碳青霉烯 类除外）、酶抑制剂、 TMP、SMZ、大环内 脂类、利福霉素、夫西 地酸 MexCD-OprJ nfxB OprJ 诱导后表达 四环素、氯霉素、喹诺 酮类、第四代头孢菌素 TMP、大环内酯类 x Mex EF-OprN nfxC OprN 诱导后表达 氯霉素、TMP、喹诺酮类 、碳青霉烯类 （OprD表达下降）,铜绿假单胞菌感染治疗的小结,产-内酰胺酶的铜绿假单胞菌的对第三代、第四代头孢菌素及单环类抗生素-氨曲南耐药，但对内酰胺酶抑制剂复方制剂、头霉素类和碳青霉烯类抗生素敏感。 产AmpC酶的铜绿假单胞菌对多数内酰胺类抗生素、头霉素类耐药，克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦等-内酰胺酶抑制剂也不能抑制AmpC酶的活性，因而复合制剂也不宜应用于治疗产AmpC酶耐药株感染。第四代头孢菌素、碳青霉烯类是治疗高产AmpC酶突变株感染最有效药物，其次哌拉西林联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类也可能有效。 生物被膜中的绿脓杆菌必须要较大剂量的抗菌药物才能有效。,肠球菌感染,临床上分离粪肠球菌(E.faecalis)占80%90%, 屎肠球菌(E.faecium)占5%10%。近年来该菌引起感染呈上升趋势。粪肠球菌易附着于心瓣膜上而发生心内膜炎，其病死率及复发率较高，难以治愈。 肠球菌感染一般以青霉素G及氨苄西林为首选，近来发现对二者耐药率已达到50%以上，因而临床常选用糖肽类如万古霉素或去甲万古霉素、替考拉宁最为有效。第四代头孢菌素如头孢匹罗及亚胺培南的抗菌活性也较强。 近来发现对糖肽类抗生素产生耐药(VRE)的菌株感染，尤其屎肠球菌（6%）。其耐药机制是肠球菌的细胞壁上五肽肽糖前体的羧基末端D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)改变为D-丙氨酰-D-乳酸盐(D-Ala-D-Lac)，使万古霉素不能与之结合，因此不能抑制VRE的细胞壁合成。肠球菌对糖肽类获得性耐药至少有4种表型, 即VanA、VanB、VanC和VanD(见表)。前一段时期VRE菌株以VanA表型为多，但现时VanB表型菌株已较以前更为常见。在美国及欧洲引起医院内VRE感染暴发的菌株多属VanB表型。新药Synercid对肠球菌抗菌活性差异较大，对屎肠球菌包括VRE大多呈敏感，而粪肠球菌多呈耐药。,耐万古霉素肠球菌耐药情况,耐药表型 万古霉素 替考拉宁 VanA型 高度耐药（641000mg/L） 高度耐药（16512mg/L） VanB型 41000mg/L 敏 感 VanC型 低度耐药（432mg/L） 敏 感 VanD型 中度耐药（1664mg/L） 敏感或低度耐药（24mg/L）,阴沟肠杆菌感染,阴沟肠杆菌(E.cloacae)是肠杆菌属中最常见的条件致病菌，多见于应用过广谱抗菌素后的病人，可引起下呼吸道感染如化脓性支气管炎、肺炎及肺脓肿等。阴沟肠杆菌败血症常继发于粒细胞缺乏症和癌症患者，其临床表现类似其他革兰阴性杆菌败血症，但不同的为病死率高、发病率高、多有抗生素应用史。也是外科手术后感染的重要致病菌，己达第四位，占心脏手术后感染的1%6%，其中25%的病人常与金葡菌感染同时存在,阴沟肠杆菌耐药机制,本菌既存在产ESBLs酶，又存在产AmpC酶。AmpC -内酰胺酶具有很强的可诱导性，通常情况下，AmpC酶不表达或低水平表达，但在-内酰胺类抗生素存在时，该酶产量显著上升。AmpC酶的表达受amp复合操纵子（包括4个不连锁的基因ampC、ampR、ampD和ampG组成）调控。近来发现一些阴沟肠杆菌染色体上控制酶高水平表达的AmpD基因发生突变，产生有功能缺陷的AmpD（N-乙酰葡糖胺-L-丙氨酸酰胺酶）时，由ampR基因编码的AmpR以激活子状态发挥作用，使阴沟肠杆菌AmpC酶活性比诱导前提高数百倍，甚至1000倍达到去阻遏持续高产水平，导致对-内酰胺类抗生素耐药，并抵抗酶抑制剂而使复合抗生素也会出现失效（见图）。据浙一医院报道144株阴沟肠杆菌对奥格门汀、头孢呋辛的敏感率均在25%以下，对氨曲南、头孢噻肟、环丙沙星、他唑西林和阿米卡星的敏感率仅在35%55%之间，而对舒普深、头孢吡肟敏感率在60%以上，对亚胺培南的敏感率高达98.61%。因此，临床上可选用后二类抗菌药物治疗，对去阻遏持续高产型AmpC酶感染者只能选用头孢吡肟或亚胺培南。,AmpC酶的表达调控示意图,嗜麦芽窄食单胞菌感染,嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)是一种非发酵的革兰阴性杆菌，在人类及动物体内、水、牛奶中及住院病人的呼吸道及伤口中常可分离到此菌，但主要为细菌移生而非感染致病菌。近年来随着临床应用碳青霉烯类抗生素的明显上升，使该菌在临床上的分离率逐渐增加，己成为医院感染的重要致病菌。大多发生在免疫功能低下且伴有严重基础病或使用化疗、放疗及肾上腺皮质激素等一些病人中。临床上多见于呼吸道感染(占50%以上)，其次为泌尿道感染(占25%以上)或其他部位感染。 由于该菌外膜的低渗透性，是造成多种抗菌药物耐药的原因之一，对亚胺培南存在着天然耐药，其耐药率几乎100%。又因该菌能产生青霉素酶、头孢菌素酶及含锌离子的金属-内酰胺酶，不仅对-内酰胺类抗生素耐药，并且对-内酰胺酶抑制剂敏感性差，还能水解碳青霉烯类抗生素，是当前最为棘手的条件致病菌。据国内报告药敏试验敏感率大于60%有复方磺胺甲恶唑及替卡西林/克拉维酸(特美汀)；大于40%50%的有头孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦(特治星)、环丙沙星及舒普深。多西环素(强力霉素)或米诺环素(美满霉素)也有一定的敏感性。上述药物可供临床治疗中选用。,不动杆菌感染,主要为鲍曼不动杆菌(Acinetobacter Baumanni)感染(占78.7%)。该菌广泛存在于自然界、医院环境及人体皮肤的条件致病菌，也是人体呼吸道的寄居菌。在呼吸道有慢性炎症，特别是一些慢阻肺(COPD)、呼吸道防御机能下降或支气管癌病人中，当该菌成为优势菌时就可引发严重的呼吸道感染。也可在住院病人中尤其在ICU造成暴发流行，如肺炎、脑膜炎及泌尿道感染等，必须引起重视。 本菌存在多重耐药机制，对-内酰胺类抗生素主要是产-内酰胺酶，易经质粒结合方式获得耐药性; 也可由染色体介导的-内酰胺酶; 也可由PBPs的改变及外膜蛋白通透性降低机制而导致耐药。对氨基糖苷类抗生素的耐药主要是产生修饰酶。据国内报道药敏试验耐药率比较高的有头孢噻肟(38.3%)、庆大霉素（30.9）、氨曲南（89.2）、哌拉西林（42.9）、头孢他啶（32.8）及头孢吡肟（26.1）；耐药率较低的有亚胺培南（2.8）、环丙沙星（2.9）、阿米卡星（12.8）、舒普深（13.0）及左氟沙星（23.6）。临床上治疗可选用环丙沙星、阿米卡星、舒普深或亚胺培南。,嗜肺军团菌感染,嗜肺军团菌（Legionella pneumophilia）感染暴发流行报道较多，但在国内对散发军团菌感染重视不够。由于该菌培养需在2.5%CO2孵箱中培养、培养基营养要求较苛刻，又因为痰中正常菌群对军团菌的影响，从痰标本中检出比较困难，一般医院难