晚期野生型或未知型非鳞nsclc的合理治疗选择ppt幻灯片课件

晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的合理治疗选择,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式 诊治原则 优选一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式 诊治原则 优选一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗,个体化治疗时代下NSCLC的诊断目标 尽可能找到驱动基因（降低未知型比例）,Martin R,et al. Lancet 2013;382:709-19 Wadhwa, et.al. Nature Reviews Clinical Oncology 10, 643655 (2013).,2013-2015中国NSCLC患者EGFR检测率及突变率,MAT Q4 2015 IMS Oncology Analyzer Report,EGFR检测率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC患者未能进行EGFR检测,中国EGFR突变型NSCLC患者比例,中国NSCLC患者EGFR检测率,截止2015年近80%NSCLC患者为野生型或未知型患者,Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437.,2014 JAMA 荟萃分析 TKI 治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险,一线“尝试”EGFR-TKI 显著增加疾病进展风险,NSCLC诊治原则（指南推荐）：分子检测后选择治疗方式,1、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. 3、NCCN Guideline 2016 V4. 4、石远凯等，中国肺癌杂志 2016;19(1):1-14,化疗仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的标准一线治疗方案,对于EGFR突变状态未知的东亚裔腺癌、不吸烟 患者，无论其体力状态如何，可接受EGFR-TKI,NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM Asian Consensus Statement. Non-Small Cell Lung Cancer V.1.2009.,能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获益,接受多线治疗与仅接受一线治疗相比 生存期可延长16.3个月,Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545. Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.,仅50-60%患者能接受二线治疗 很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗,Sun JM, et al. JTC,2010,Stinchcombe TE, et al. JTO,2009,如何最大化患者一线疗效获益？,策略 一：持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）,策略 二：早二线治疗（即一线诱导后换药维持治疗）,QoL,PFS,OS,一线诱导治疗,等待并观察,二线治疗,后续治疗,后续治疗,后续治疗,二线治疗,一线诱导治疗,继续维持治疗,一线诱导治疗,早二线治疗,三,Pole V.et al. Ann of Oncol 2014; 25: 1283-1293.,PFS：显著延长 OS：可能延长 QoL：持续改善,与“早二线治疗”相比，持续治疗更有优势,Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129. Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.,持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）可最大限度地利用有效的一线药物 避免换药治疗带来的风险，可使后续治疗有更多选择,PFS,Cai HQ.et al. Clin Lung Cancer 2013; 14(4): 333-41.,荟萃分析显示持续治疗有改善生存获益趋势 降低18%的死亡风险、降低46%的疾病进展风险,OS,持续治疗即一线诱导+继续维持治疗,NCCN Guidelines V6.2015,晚期野生型或未知型NSCLC优选一线治疗模式： 持续治疗（一线诱导+维持治疗）,2016NCCN指南 持续治疗(I类) vs. 早二线治疗(2B),2014ESMO专家共识 持续治疗(A级) vs. 早二线治疗(B级),NCCN Guideline 2016 V4. Besse B, et al. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1475-84.,主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式 诊治原则 优选一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗,非鳞NSCLC患者：力比泰/顺铂疗效更优,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,OS(非鳞癌),OS(鳞癌),2008年JMDB：首次证明NSCLC组织学类型与药物疗效相关,JMIL-JMDB汇总人群中，力比泰治疗非鳞癌疗效更优,JMIL为桥接设计，JMIL研究本身不具有足够的统计学效力检测中国患者OS的显著差异 OS基于汇总数据集进行分析，包括JMIL中256例中国患者以及JMDB中1252例非鳞癌患者数据,Wu YL, et al. 2013 CSCO,主要终点： OS* 次要终点： PFS、ORR、安全性等,JMIL研究设计,力比泰/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著,Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.,患者(%),恶心 P=0.004,呕吐 p=1.0,脱水 (任何分级) P=0.075,脱发 (任何分级) P0.001,疲乏 P=0.143,发热性中性粒细胞减少 P=0.002,患者(%),3/4级非血液学毒性反应,3/4级血液学毒性反应,Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013，10;31(23):2895-902.,PARAMOUNT,PARAMOUNT：首次证明力比泰持续治疗显著改善非鳞患者疗效获益,一线治疗 仅治疗4-6周期,一线持续治疗 诱导治疗+继续维持治疗,16.9m vs 14.0m P=0.0191,4.4m vs 2.8m P 0.001,PARAMOUNT：力比泰持续治疗不影响患者生活质量和体力状态,Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721,体力状态评分变化（继续维持阶段）,患者百分比（%）,PARAMOUNT：晚期非鳞NSCLC化疗一线首选方案,各指南一致推荐一线力比泰/顺铂诱导治疗后力比泰继续维持治疗 最高推荐强度：A级（或者I类） 最强证据级别：I级,1.Kulkarni S, et al. J Thorac Oncol. 2016 Mar 21. 中华肿瘤杂志中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016版 Gregory AM, et al. J Oncol Prac. 2016; 12(1): 90-94. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)2016V4 Reck M,et al. Ann Oncol. 2014; 25(8): 1475-84.,Meta分析显示力比泰持续治疗显著改善晚期非鳞癌患者疗效获益,Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,贝伐单抗持续治疗可改善患者生存,ECOG4599,BEYOND,贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 (PD),JMIL:培美曲塞中国注册临床研究（入组时间2009.112010.10）,BEYOND：贝伐珠单抗中国注册临床研究（入组时间2011.52012.5),Wu, et al. Lung Cancer 2014 在开放标签的贝伐珠单抗进展后阶段患者可根据目前获批二、三线药物接受治疗(仅适用于贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇组) Zhou, et al. APLCC 2014,中国人群的两大III期临床设计,R,BEYOND & JMIL：基线特征相似,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009; Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,n=133,BEYOND ORR翻倍提升！,JMIL 两组ORR没有差异,n=121,n=116,n=136,P0.05,P0.0001,ORR,ORR,贝伐珠单抗联合化疗 相比其他单纯化疗ORR翻倍提升！,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009; Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,备受关注的问题 两种维持治疗方案如何选择？,晚期非鳞NSCLC 突变未知或野生 ECOG PS 0/1,力比泰+顺铂 q3w 46,力比泰维持,贝伐单抗维持,一线诱导阶段,继续维持阶段,紫杉醇+卡铂+贝伐 q3w 46,力比泰持续治疗,贝伐单抗持续治疗,Zinner RG， J Thorac Oncol. 2015;10(1):134-42,两组PFS与OS结果相似 没有出现预期以外的毒性，两组的毒性特征都代表了各自方案的特点，两组耐受性良好,依据一-PRONOUNCE研究 PARAMOUNT vs. ECOG4599疗效相似,Domenico Galetta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73,依据二-ERACLE研究（期） PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式PFS与OS一致,力比泰组有更高比例患者接受继续维持治疗,力比泰组接受继续维持治疗的最长周期数为32个周期,N=253例,主要终点: PFS,Barlesi F, et al. Ann Oncol. 2014 Feb 27.,自诱导起的PFS,自诱导起的OS,AVAPERL：力比泰联合贝伐单抗,PointBreak* 贝伐珠单抗联用培美曲塞的III期研究:,主要终点: OS 次要终点: ORR, 疾病控制率, PFS, TTP, 安全性, QoL,药代动力学,转化性研究,1. Patel J, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4349-4357.,既往未治疗 IIIB或IV期 非鳞状NSCLC (n=900),贝伐珠单抗 15 mg/kg + 培美曲赛 q3w,4 周期,R,治疗至PD,1:1,贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w,治疗至PD,贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 卡铂 + 培美曲赛,贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 卡铂 + 紫杉醇,分层因素 疾病分期、可测量、ECOG评分、性别,PI: J Patel,研究设计,PointBreak* 贝伐珠单抗联用培美曲塞的III期研究,1. Patel J, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4349-4357.,疗效,E5508：力比泰联合贝伐单抗,纳入分析2005-2015发表的29项研究，共5890例患者 A+紫杉 vs A+非紫杉 2767例 vs.3123例,贝伐搭配伙伴分析（2015JTO META）,J Thorac Oncol.2015;10: 11421147,PFS,OS,生存分析：ORR、PFS、OS,A+紫杉 vs A+非紫杉均可以使患者获益 但没有显著性差异2015JTO META,J Thorac Oncol.2015;10: 11421147,ORR,P=0.03,贝伐珠单抗亚洲人群一线治疗疗效趋于一致,ORR 50%,WJOG5208L： 奈达铂(Nedaplatin) +Doc vs. 顺铂+Doc,Takehito Shukuya, 2015 ASCO abstract 8004,主要研究终点 OS,PFS,安全性,WJOG5208L：缺陷与争议,研究初步设计入组患者250例，但中期分析时将患者数增加到350例，最终结果统计学差异值得思考（增加100例） 患者基线：ND组较CD组入组更多的0分患者 ND组较CD组的PFS仅延长0.4月，但OS延长2.2月，主要来自于三、四线患者接受治疗比例的差异,Seto T, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL01.01.,(+10%),主要内容,晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式 诊治原则 优选一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗,Checkmate057:Nivolumab VS 多西他赛 治疗晚期非鳞NSCLC,研究设计,R,多西他赛 75 mg/m2 q3w N=290,Nivolumab 3 mg/kg IV q2w N=292,2012.10-2013.12 IIIB/IV 非鳞NSCLC 先前接受过治疗的患者的肿瘤标本需进行PD-L1检测 先前接受过含铂双药化疗 先前接受过培美曲塞/贝伐单抗/厄洛替尼维持治疗的患者可入组 先前接受过TKI治疗的患者允许检测ALK易位或EGFR突变状态 ECOG S评分 0-1 N=582,主要终点：OS 次要终点： ORR PFS 安全性 根据PD-L1表达情况预测治疗疗效 12W后疾病症状改善情况,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,Checkmate057 研究结果：OS 和 PFS,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,Checkmate057 研究结果：有效率,多西他赛,N Engl J Med 2015;373:1627-39.,Checkmate057 研究结果：不同亚组分析患者的S,N Engl J Med 2015;373:1627-39. Supplementary Appendix,Checkmate057:PD-L1不同表达丰度为评估标准患者的PFS,Nivo单抗,N Engl J Med 2015;373:1627-39. Supplementary Appendix,Checkmate057:PD-L1不同表达丰度为评估标准患者的OS,The ORR and mOS are 31% and 17.2 months in PD-L1 positive (1%) patients while only 9% and 10.4 months in PD-L1 negative (1%) Patients.PD-L1 expression is predictive of benefit with nivolumab.,Nivo单抗,Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl) :2016 ASCO abstr 9025,2016 ASCO 9025: Nivolumab VS 多西他赛 治疗晚期NSCLC CheckMate 017/057 2年的数据更新,R,PD/ toxicity,PD/ toxicity,晚期鳞状NSCLC CheckMate 017 (n=272) 晚期非鳞 NSCLC CheckMate 057 (n=582),多西他赛 75 mg/m2 q3w,Nivolumab 3 mg/kg q2w,OS, ORR, PFS,安全性， 根据PD-L1表达状态评估患者疗效 生活治疗,主要终点：,次要终点：,研究设计,CheckMate 017 (SQ NSCLC) 和 CheckMate 057 (non-SQ NSCLC) 2年后的 OS 和 PFS （最少随访时间2年）,100 CheckMate 017 Che 80 Nivolumab % 60 1-yr O 1-yr OS = 42% Docetaxel S, O 40 2-yr OS = 22% 1-yr OS = 36% 20 = 5% 2-yr O 0 12 18 24 30 36 39 0 6 12 Time (months) T 100 CheckMate 017 Che 80 % 60 Nivolumab S, Docetaxel PF 40 1-yr PFS = 21% 1-yr P 2-yr PFS = 16% 20 1-yr PFS = 7% 2-yr PFS = NS 1-yr PFS = 5%,Docetaxel,Nivolumab,NC：not calcuable(随访到该时间点时已无患者),Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl) :2016 ASCO abstr 9025,Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl) :2016 ASCO abstr 9025,CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)：根据PD-L1表达评估患者2年的OS率,N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-001:Pembrolizumab治疗晚期NSCLC,Pembrolizumab,495名晚期NSCLC患者,182名training 组,313名validation 组,171先前接受过治疗,223先前接受过治疗,90先前未接受过治疗,11先前未接受过治疗,NSCLC的表达情况：分3类,R,PD/ 毒性/ other PD/ 毒性/ other,晚期 NSCLC ,先前经治/未接受治疗者均可入组 PD-L1 （+） TPS 1%由 IHC法检测 (22C3 抗体),(n=550),Pembrolizumab 10 mg/kg q2w Stratification PD-L1 TPS 149% vs. 50% 次要终点,Pembrolizumab 2 mg/kg q3w,主要终点 OS, PFS,ORR, DOR, 由PD-L1表达探索疗效,PD/ 毒性/ other,Pembrolizumab 10 mg/kg q3w,研究设计,KEYNOTE-001:Pembrolizumab治疗晚期NSCLC,Pembrolizumab,proportion score (PS),所有人群（356名）,N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-001的PFS：PS50%的患者PFS获益更佳,先前接受过治疗的患者（294名）,先前未接受过治疗的患者（62）名）,PS50%的患者中位PFS： A 所有人群： 6.3个月 (95% CI, 2.9 to 12.5), B 先前接受过治疗组： 6.1个月 (95% CI, 2.1 to 12.5）, C 先前未接受过治疗组： 12.5 个月(95% CI, 2.4 to 12.5),Pembrolizumab,N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-001的PFS：PS50%的患者OS获益更佳,所有人群（356名）,先前接受过治疗的患者（294名）,先前未接受过治疗的患者（62）名）,PS50%的患者中位OS： A 所有人群： 未达到 (95% CI, 13.7月 to 未达到), B 先前接受过治疗组： 未达到 (95% CI, 9.3月 to 未达到）, C 先前未接受过治疗组： 未达到(95% CI, 未达到 to 未达到),PD-L1表达50%的患者，PFS和OS明显获益， 或可成为pembrolizumab 治疗晚期NSCLC疗效预测指标。,Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026,2016 ASCO报道 KEYNOTE-001研究 OS 和 PFS 随访更新结果,Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026,2016 ASCO报道 KEYNOTE-001 ORR 更新结果,TPS： tumour proportion score,KEYNOTE-001主要研究结果及结论,在PD-L1(+)先前经治或未接受治疗的NSCLC中， Pembrolizumab 治疗可使患者OS显著获益 研究数据表明， PD-L1表达可作为Pembrolizumab 治疗的预后生物标记物 在PD-L1（+） (TPS 1%) NSCLC中，Pembrolizumab治疗可使患者获益,先前未接受治疗 vs 先前接受过治疗的患者: mOS（月）: 22.1 vs.10.6 months 18-month OS 率: 58.2 vs. 36.6% 24-month OS 率: 44.5 vs. 30.4%,Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026,Pembrolizumab,KEYNOTE-010: Pembrolizumab VS 多西他赛 治疗先前经治 PD-L1（+）晚期NSCLC探究疗效,R,Stratification, PD-L1 TPS 149% vs. 50%,晚期 NSCLC 经两线含铂双药化疗治疗进展后的患者 PD-L1 TPS 1% 经 IHC检测 (22C3抗体),(n=1033),多西他赛 75 mg/m2 q3w (n=343),Pembrolizumab 2mg/kg q3w (n=344),主要终点 OS, PFS,次要终点,ORR, 根据PD-L1表达评估疗效,Pembrolizumab 10 mg/kg q3w (n=346),PD/ 毒性/ other,Lancet 2016; 387: 154050,Lancet 2016; 387: 154050,KEYNOTE-010 的PD-L1（+）患者的 OS 和 PFS,TPS50%的人群,所有人群,OS,PFS,TPS50%的人群,所有人群中位PFS,P 2mg：10.4月，p=00008 P 10mg：12.7月，p00001 多西他赛 :8.5月,P 2mg：14.9月，p=00002 P 10mg：17.3月，p00001 多西他赛 :8.2月,P 2mg：5月，p=00001 P 10mg：5.2月，p00001 多西他赛 :4.1月,P 2mg：3.9月 P 10mg：4月 多西他赛 : 4月,TPS： tumour proportion score,2016 ASCO 报道KEYNOTE-010 PD-L1表达与 OS 的关系,Baas P, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9015,OS, %,A 100 80 60 40 20 0,Pembrolizumab,0,5,10 15 20 Time (months),25,Median, mo (95% CI) HR (95%CI) 9.7 (8.9, 11.6) 0.74 (0.68, 0.98) 8.6 (8.9, 11.6) ,Docetaxel,OS, %,B 100 80 60 40 20 0,Pembrolizumab,0,5,10 15 Time (months),20,25,Median, mo (95% CI),HR (95%CI),9.8 (8.8, 12.6),0.88 (0.61, 1.46),Docetaxel,9.9 (7.6, 14.7),OS, %,C 100 80 60 40 20 0,0,5,10 15 Time (months),20,25,HR (95%CI),Pembrolizumab,16.8 (10.0, 117.8),0.68 (0.38, 0.96),Docetaxel,8.2 (6.8, 14.0),OS, %,D 100 80 60 40 20 0,0,5,10 15 Time (months),20,25,Median, mo (95% CI),HR (95%CI),Pembrolizumab,16.6 (11.2, NR),0.61 (0.38, 0.73),Docetaxel,8.2 (6.8, 10.9),Median, mo (95% CI),TPS：124%,TPS：2549%,TPS： 5074%,TPS： 75100%,POPLAR研究: Atezolizumab VS 多西他赛 治疗先前经治 晚期NSCLC开放性、II期对照临床研究,Lancet 2016; 387: 183746,R,PD/ toxicity,PD/ toxicity,2013.8.5-2014.3.31 13个国家，61个中心 先前接受过以铂类为基础的化疗药发生进展的NSCLC ECOG PS 0-1 (n=582),多西他赛 75 mg/m2 q3w,Atezolizumab 1200 mg ，IV,研究设计,(n=142),(n=135),主要终点 治疗总人群和PD-L1亚组患者都 OS,探索性分析 生物标记物,Lancet 2016; 387: 183746,POPLAR 研究中: 肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1的表达情况,Lancet 2016; 387: 183746,POPLAR 研究中:总人群的 OS 和 PD-L1 不同亚组患者