《医学免疫学教学课件》05ck,cd,am.ppt

Lecture 5,Cytokines (CK) Leukocyte Differentiation Antigens & Adhesion Molecules,第六章 细胞因子 第八章 白细胞分化抗原与黏附分子,Part-1 Cytokines (CK),主 要 内 容,概念 CK的分类与命名 CK的共同特征 CK的受体 CK的生物学功能,一、概念 细胞因子（cytokine, CK） 是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、具有多种生物学功能的小分子多肽物质的统称。 来源 广泛。主要由免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生。,二、分类和命名 按其来源可分为 淋巴因子（lymphokine）和单核因子(monokine) 按其主要生物学功能分类 1. 白细胞介素（interleukin, IL) 2. 干扰素（interferon, IFN） 3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 4. 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 5. 趋化性细胞因子（chemokine） 6. 生长因子（growth factor, GF）,1.白细胞介素（interleukin, IL) 因来源于白细胞，参与白细胞之间的信息交流而得名。迄今已发现IL-1IL-38。,白细胞介素(IL)种类和主要生物学活性,2. 干扰素（interferon, IFN） 因具有干扰病毒复制的作用而得名。 分类：分为IFN-、IFN-、 IFN-三类。 I型IFN：IFN-、IFN-，主要由白细胞、成 纤维细胞和病毒感染细胞产生。 II型IFN：IFN-，主要由活化T细胞、NK细胞产生。,Actions of type I (, ) interferons,Actions of interferon-,干扰素的主要类型及功能,3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 因最初发现在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。,分类：根据其来源和结构 TNF-：主要由单核巨噬细胞产生。 TNF-：主要由淋巴细胞产生，又称淋巴毒素（lymphotoxin,LT）。 功能： 除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。,4.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括：巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干细胞因子（SCF）、红细胞生成素（EPO）等。,5. 趋化因子(chemokine) 趋化性细胞因子(chemoattractant cytokine) 是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。 根据趋化因子氨基端半胱氨酸（C）的组成进行分类: CXC亚家族：如IL-8，对中性粒细胞有强大趋化和激活作用； CC亚家族：如单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein1，MCP-1），可趋化单核细胞； C亚家族： 以淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）为代表，对淋巴细胞有趋化作用。 CX3C亚家族： 以franctalkine为代表，可趋化单核细胞、T及NK细胞。,趋化因子的功能,趋化因子不仅具有化学趋化活性，而且在细胞黏附、脱颗粒与生物活性介质释放、血管生成、造血细胞和免疫细胞发育、淋巴器官起源中发挥作用。 若趋化因子产生过多，则可导致正常组织损伤。,chemotaxis,6.生长因子（growth factor, GF） 是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。如转化生长因子- （transforming growth factor-，TGF-）、神经生长因子（nerve growth factor,NGF)、表皮生长因子（epithelial growth factor,EGF)、 血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor,VEGF)等。,1. 相对低分子量 2. 产生的多源性 3. CK作用的高效性：仅微量细胞因子就可发挥作用 4. CK作用的局限性：主要在局部发挥功能，发挥功能的方式主要通过旁分泌(paracrine)和自分泌(endocrine)。 5. CK作用的短暂性：抗原刺激下产生，短时自限性分泌，作用时间短 6. CK作用的复杂性 （1）多效性(pleiotropism)（多样性） （2）重叠性(redundancy)（冗余性） （3）拮抗性与协同性(antagonism and synergy) （4）网络性,Properties of cytokines -作用的局限性,细胞因子作用的复杂性 -多效性和重叠性,细胞因子作用的复杂性 -协同性与拮抗性,细胞因子作用的复杂性 -网络性,四、细胞因子受体 （cytokine receptor, CKR）,CK必须通过与特异性受体结合而发挥作用； CKR与CK高亲和力结合微量CK可产生显效； 某些CKR自膜脱落形成可溶性CKR 竞争性拮抗CK作用； CKR的分类 CKR共用链：信号转导亚单位常为多种细胞的共有链，使细胞因子的效应具有重叠性。,细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。 从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导。,细胞因子受体的结构和分类,根据细胞因子受体的结构和信号传导途径，可将细胞因子受体分为五类: 免疫球蛋白受体超家族（Ig receptor superfamily） I型细胞因子受体（红细胞生成素受体超家族） II型细胞因子受体（干扰素受体家族） III型细胞因子受体（肿瘤坏死因子受体超家族） 趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体超家族或七跨膜螺旋受体）,细胞因子受体分类,免疫球蛋白超家族： 受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。,红细胞生成素受体超家族： 其胞膜外区N端有四个不连续的半胱氨酸残基；C端有不连续的色氨酸-丝氨酸-任意氨基酸-色氨酸-丝氨酸（WSXWS）基序。,干扰素受体家族： 其胞外区含有四个不连续的半胱氨酸残基，不含WSXWS基序,M-CSF,肿瘤坏死因子受体家族： 其胞外区有3-6个富含半胱氨酸（4-6个半胱氨酸残基）的基序。,趋化因子受体 G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。,细胞因子受体中的共用链,大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合链和一个信号转导链。细胞因子功能上的重复性在很大程度上是由细胞因子受体共用链所决定的。 共用链（common chain）： 一条肽链参与多种CKR的组成，称为“共用链 ”或“公有链”，主要与信号转导有关。特异性配体结合链称为“私有链（private chain）。 CK功能的重叠性主要是由CKR共用链决定的。,Structure of the IL-2 and IL-4 receptors Common and private chain,细胞因子受体共用链,可溶性细胞因子受体 (sCKR ),sCKR 是CKR的一种特殊形式。sCKR的氨基酸序列与mCKR 胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞内区。通过膜受体脱落或mCKR的不同剪接而形成。sCKR与细胞因子特异性结合，但亲和力一般比mCKR低。,sCKR的产生机制 膜受体脱落 mCKR 的不同剪接 sCKR的生物学功能 作为CK的转运蛋白 调节CK生物学功能,Soluble cytokine receptor,sCKR生物学功能,1. 将细胞因子转运至机体相关部位，增加局部细胞 因子浓度，有利于细胞因子在局部发挥作用。 2. 与膜受体竞争结合细胞因子，下调相应细胞因 子的作用。 3. 一些sCKR和相应细胞因子特异性结合后，再与 靶细胞表面细胞因子受体的信号转导亚单位结 合，上调相应细胞因子的生物作用。,五 、细胞因子的生物学作用,参与免疫细胞的分化和发育 参与固有免疫和炎症反应 参与适应性免疫应答 与神经内分泌系统构成机体调节网络，参与免疫调节 参与细胞凋亡 细胞因子直接诱导细胞凋亡 细胞因子参与对细胞凋亡的调节,细胞因子参与免疫细胞的分化和发育,细胞因子参与固有免疫,细胞因子参与适应性免疫应答,Differentiation of CD4+ Th cells,Leukocyte Differentiation Antigens （白细胞分化抗原）,Part-2,主要内容,白细胞分化抗原的概念、结构和分类 人白细胞分化抗原的鉴定 CD分子的主要功能,一、基本概念,白细胞表面标志(surface marker) * 指镶嵌在胞膜脂质双层结构中的膜蛋白,包括表面抗原、表面受体及其它分子，是白细胞间或白细胞与基质间相互识别的物质基础。 白细胞分化抗原(leukocyte differentiation antigen,LDA) * 指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同过程中,出现或消失的细胞表面标志。多为跨膜糖蛋白。此类抗原除在白细胞表达外，也可在红系和巨核细胞/血小板谱系表达；亦广泛分布于血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等非造血细胞。,免疫细胞表面分子,白细胞分化抗原大多是跨膜蛋白或糖蛋白，可分为胞外区、跨膜区和胞内区。据胞外区结构特点，可将其分为六类： 免疫球蛋白超家族（IgSF） 细胞因子受体家族 C型凝集素家族 整合素家族 肿瘤坏死因子超家族（TNFSF） 肿瘤坏死因子受体超家族,二、LDA的结构和分类,分化群(cluster of differentiation, CD) 将来自不同实验室、能识别同一分化抗原的多种单克隆抗体归为同一个分化群，并以序号表示不同的分化群。 分化群（CD）识别的分化抗原称CD分子。 CD是指单克隆抗体群，但在实际研究中若无特别说明，CD主要是指白细胞分化抗原，即细胞膜分子的命名编号（1363）。,二、人白细胞分化抗原的鉴定与分类,三、CD分子的主要功能,CD分子参与机体多种重要的生理和病理过程,介导免疫细胞间的相互识别、免疫细胞对抗原 的识别、自身的活化、增殖、分化及免疫效应 功能的发挥过程； 参与造血细胞的分化和造血过程 ； 参与炎症反应； 参与淋巴细胞的归巢和肿瘤细胞的转移,CD分子介导免疫细胞间的相互作用,Part-3 Adhesion Molecules,黏附分子（adhesion molecule,AM） 是一类介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子,多为糖蛋白.以配体-受体结合的形式发挥作用。是一类具有黏附功能的白细胞分化抗原。 分布: 广泛分布于几乎所有细胞表面,也可成为可溶性的黏附分子.,一、黏附分子的概念及分布,二、黏附分子的类别及特征,1. 整合素家族 (integrin family) 2. 选择素家族 (selectin family) 3. 免疫球蛋白超家族 (immunoglobulin superfamily,IgSF) 4. 钙黏素家族（Cadherin） 5. 黏蛋白样家族（Mucinlike family） 6 .其它黏附分子,1、整合素家族(integrin family) 概念：一类介导细胞与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）黏附，使细胞得以附着形成整体的黏附分子。 结构与分类:为和链组成的二聚体,按亚单位的不同分8个组。 功能: 主要介导细胞与ECM粘附，以及白细胞与血管内皮细胞粘附。,迟现抗原-4 (Very late antigen-4，VLA-4): 表达于T、B、NK、内皮等细胞表面，配体有VCAM-1(Vascular cell adhesion molecules，VCAM)，两者结合后介导免疫相关细胞的黏附和免疫细胞的活化过程。 淋巴细胞功能相关抗原-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1，LFA-1): 表达于胸腺细胞、T、巨噬细胞、白细胞等表面，配体为ICAM(Intercellular adhesion molecule)-1、2、3。与配体结合后，可促进细胞间的粘附和介导T细胞的活化。,几种重要的整合素,2. 选择素家族(selectin family) 全名是选择凝集素，包括L-、P-、E-选择素，配体是寡糖基团，主要是唾液酸化的路易斯寡糖（sLex即CD15s）。 功能: 主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部粘附,在rolling过程中起作用。参与炎症。,3.免疫球蛋白超家族(IgSF) 概念:是一类具有与IgV或C区相似的折叠结构,其氨基酸组成也与Ig有一定同源性的分子。 种类:包括MHC分子、TCR、BCR、IgFc受体等 功能:主要介导T细胞-APC/靶细胞；T细胞-B细胞间相互识别和作用。,IgSF典型代表举例,TCR: 分布于成熟T细胞上，其配体为抗原肽：MHC复合物。 MHC：分布于APC细胞上，其配体为抗原肽， CD4或CD8分子。 CD2: 也称为淋巴细胞功能相关抗原2（lymphocyte function associated antigen-2, LFA-2）, 分布于成熟T细胞上，其配体为LFA-3(CD58), CD59, CD48 。,CD4：分布于胸腺细胞、巨噬细胞和成熟T细胞表面。相应配体为MHC分子。主要功能为作为CD4+T细胞和APC之间的粘附分子，增强两者的相互结合；促进CD4+T细胞的活化等。 CD8：分布于胸腺细胞、T细胞表面。相应配体为MHC分子。功能与CD4类似。 ICAM-1（Intercellular adhesion molecule-1）：也称为CD54，表达于白细胞、内皮细胞、上皮细胞、树突状细胞等表面，配体为LFA-1。与配体结合后，可促进细胞间的粘附和介导T细胞的活化。,CD4 and CD8 molecules,CD4分子,CD8分子,4、钙黏蛋白(cadherin)家族 概念：一类依赖Ca2+抵抗蛋白酶水解作用,介导细胞间相互聚集的黏附分子；目前已知的钙黏素家族共有3个：E- cadherin（见于成人上皮细胞） 、N- cadherin （见于成人神经组织）、P-cadherin（见于胎盘和上皮组织）等. 功能：参与介导同型细胞间的黏附作用；调节胚胎形态发育和实体组织形成与维持。,Cadherin家族的组成、分布及其配体,5.黏蛋白样家族(mucin-like family) 概念:一组富含丝氨酸和苏氨酸的糖