第12章炎症的分子机制.ppt

1,2019/6/10,第一节 炎症性刺激信号及其受体 第二节 参与炎症反应的细胞及其作用机制 第三节 介导炎症反应的主要分子及其作用机制 第四节 炎症反应相关的信号转导机制 第五节 急性时相反应 第六节 炎症反应的的调控点,2,2019/6/10,炎症（inflammation）,炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象,炎症的本质是机体对各种损伤性刺激的一种防御反应,炎症只能发生在有血管分布的组织内,炎症具有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用,炎症需要精确调控的过程，反应紊乱会造成组织损伤， 危害机体，严重时可危及生命,3,2019/6/10,参与炎症反应基本过程的主要细胞和分子举例,4,2019/6/10,第一节 炎症性刺激信号及其受体,一、生物致炎因素的主要受体TLR受体 二、物理及化学伤害性刺激信号受体,5,2019/6/10,一、生物致炎因素的主要受体TLR受体家族, 生物致炎因素,病原微生物,受体,TLR家族（Toll-like receptors, TLR）,Toll,可接受生物致炎信号刺激的一种重要受体； 是果蝇体内介导天然免疫反应的一种重要受体,目前已发现的TLR家族成员有11个,作用是与各种细菌或病毒的分解产物结合,6,2019/6/10,TLR受体家族接受的外源刺激信号,TLR受体家族接受的外源刺激信号,7,2019/6/10,二、物理及化学伤害性刺激信号受体, 伤害性刺激信号,温度、压力、氧化氮、二氧化硫等, 受体种类,压力受体、温度受体等,8,2019/6/10,受体作用,伤害性刺激 压力受体、温度受体 向细胞转导 诱导机体对这些刺激产生保护性反应,9,2019/6/10,伤害性刺激信号受体示意图,10,2019/6/10,第二节 参与炎症反应的细胞及其作用机制,一、参与炎症反应的细胞 二、炎症反应细胞聚集的分子机制,11,2019/6/10,一、参与炎症反应的细胞,12,2019/6/10,特点,1. 炎症急性期、慢性期参与反应的细胞不同 2. 肥大细胞是天然炎症反应的最初反应细胞 3. 中性粒细胞和巨噬细胞是炎症反应的中心细胞,13,2019/6/10, 中性粒细胞是对感染原等发生排斥的第一线细胞 巨噬细胞是对感染原等发生排斥的第二线细胞 巨噬细胞在炎症反应中的主要作用 吞噬 分泌 杀伤 抗原呈递,14,2019/6/10,二、炎症反应细胞聚集的分子机制,1. 白细胞进入炎症组织的三个步骤,粘附在血管内皮细胞的表面 细胞因子和趋化因子刺激活化 穿过血管壁基底膜进入组织间隙,15,2019/6/10,2.白细胞粘附分子的种类和作用,种类,选择素家族 整合素家族 免疫球蛋白超家族 钙离子依赖的细胞粘附素家族,使白细胞粘附在血管内表面,作用,16,2019/6/10,粘附因子的种类和作用,17,2019/6/10,3.白细胞的迁移和趋化的分子机制,白细胞迁移方式, 自然发生的非定向移动 诱导发生的非定向移动 在趋化物作用下发生的移动,在感染和损伤部位聚集的主要方式,趋化性迁移（chemotaxis）,18,2019/6/10,白细胞趋化性迁移,白细胞随着环境中化学物质分布的梯度进行定向迁移,趋化物的特点,既有吸引细胞的物质，也有排斥细胞的物质； 既有内源性也有外源性,19,2019/6/10,趋化因子（chemokine）,由宿主细胞产生的具有趋化作用的细胞因子，是内源性趋化物中最重要的一大类分子,种类, C-X-C C-C C,作用,促使白细胞停留、粘附、移动和渗出血管,（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）,20,2019/6/10,代表性内源趋化因子的种类和作用,21,2019/6/10,第三节 介导炎症反应的主要分子及其作用机制,一、炎症介质 二、细胞因子 三、小分子炎性介质 四、其它炎性介质,22,2019/6/10,一、炎症介质, 定义,可溶的、可扩散的分子，在感染或组织损伤的局部或扩散至远处发挥作用, 适当浓度即可在相关组织引起相似的炎症反应 炎症发生时介质能从组织中释放 炎症组织细胞中存在着该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强 体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制 用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可以影响炎症过程 该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响 能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应,炎症介质应具备以下条件,23,2019/6/10, 分类,外源性炎症介质,内源性炎症介质,内毒素等,细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等,24,2019/6/10,二、细胞因子,由体内特定细胞分泌产生，通过靶细胞表面的受体经由特有的信号转导过程，调节细胞的基因表达状态和其他功能，从而改变细胞的行为的一类可溶性蛋白分子, 定义,25,2019/6/10, 特点,不具有催化活性 作用浓度低（一般在pmol/L 到nmol/L之间）, 作用方式,多方面，取决于靶细胞的类型、该因子的浓度及同时存在的其他细胞因子的种类和浓度,26,2019/6/10, 分类,促炎细胞因子,抗炎细胞因子,主要由活化的肥大细胞和巨噬细胞产生,主要由T细胞产生,27,2019/6/10,最重要的促炎细胞因子,促炎细胞因子,功能,TNF-,促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放，直接刺激发热中枢引起发热，加重炎症症状,IL-1,刺激单核细胞和巨噬细胞产生IL-6和TNF；对中性粒细胞的趋化作用；促进肝细胞合成急性时相蛋白等,28,2019/6/10,主要促炎细胞因子的种类和作用,29,2019/6/10,炎症反应中的细胞因子网络,30,2019/6/10,三、小分子炎性介质,最早发现的一种炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成,1组胺,作用,血管扩张、血管内皮细胞收缩引起的血管通透性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断T淋巴细胞功能等,31,2019/6/10,2.花生四烯酸及其衍生物,细胞内两大类小分子炎症介质的重要中间产物,花生四烯酸 （环氧化酶） （脂氧化酶） 环状结构的前列腺素 线状结构的白三烯,作用,32,2019/6/10,花生四烯酸与小分子炎性介质,33,2019/6/10,3.前列腺素（prostaglandin, PG）,作用, 舒张血管 致支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩 增强腺体分泌作为趋化因子 致热,34,2019/6/10,四、其它炎性介质,30种以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或细胞膜,1补体系统,激活方式, 免疫复合物诱发的经典激活途径 糖、凝血素诱发的凝集素途径 菌体产物诱发的补救途径,35,2019/6/10,补体系统在炎症中的作用,活 性,补体组分和片段,增加血管通透性 平滑肌收缩 肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒,C5a、C3a、C5adesArg、C4a,中性粒细胞活化及趋化 促进PG和LT合成,C5a、C5adesArg,促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物,C3b、C4b,刺激专门吞噬细胞和呼吸道聚集,C3b、C5a、C5adesArg、C1q,溶解外源细菌或细胞,C5b,溶解循环中的免疫复合物,C3b、CR1,36,2019/6/10,2.血小板激活因子 platelet activating factor, PAF, 聚集并活化血小板 释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性 激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,定义,作用,磷脂类介质，主要由活化的肥大细胞和血小板释放，因有激活血小板的能力而命名,37,2019/6/10,3感觉神经肽,定义,是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质，主要包括P物质神经激肽A和NKB、降钙素基因相关肽等,作用,促炎，通过轴突反射机制引起神经源性炎症及加重炎症反应,38,2019/6/10,感觉神经肽和神经系统参加炎症反应,39,2019/6/10,4酶类介质,激肽生成系统是血液中除补体外的第二大介质形成系统，其多种中间产物与补体系统互有联系,激肽原酶（kininogenase）,为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有的酶类之一，释出后可活化激肽生成系统，并将血浆中的激肽原转变为激肽,40,2019/6/10,5.蛋白聚糖（proteoglycan）,肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含的一种蛋白质多糖复合物，它形成了颗粒的结构基质，也作为半抗原和其他介质的结合部位,41,2019/6/10,第四节 炎症反应相关的信号转导机制,42,2019/6/10,TLR-4介导的LPS信号转导,43,2019/6/10,TNF-a受体介导的TNF-a信号转导,44,2019/6/10,趋化因子受体介导的信号转导通路,45,2019/6/10,第五节 急性时相反应, 发热 肝代谢和基因表达的改变,炎症急性期全身反应,46,2019/6/10,急性时相蛋白 acute phase proteins，APPs,急性炎症反应使得血浆蛋白在肝的合成谱有所改变，一些有重要功能的蛋白质合成大大增加。后者称为急性时相蛋白,特点,蛋白的浓度可以增加50%或数倍，个别重要的急性时相反应蛋白的浓度甚至可以增加1000倍以上,47,2019/6/10,作用, 直接中和炎症反应物质，减小局部组织损伤程度 参与组织的修复和再生,48,2019/6/10,第六节 炎症反应的的调控点,1.早期正向炎症信号,早期 加速反应 后期 双信号系统调控 第一信号：炎症介质损伤组织 第二信号：细菌产物,49,2019/6/10,早期炎症正向调节信号,50,2019/6/10