肝功能不全新.ppt

,目 录,第一节 概述,肝脏的大体解剖图,消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收 代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢 生物转化功能：氨、药物、毒物 维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体,肝脏的功能,一、肝脏疾病的常见病因和机制,二、肝脏细胞与肝功能不全,肝小叶结构,肝小叶模式图,肝细胞电镜模式图,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝细胞损伤,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,代谢障碍,糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少， 糖耐量降低） 蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍,葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。 糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。 糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。,水电解质代谢紊乱,肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP减少） 电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低 钠血症（ADH ）,肝硬变时肝腹水的发生机制,胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸 胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC,生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒 解毒功能障碍，毒物入血增多 激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）,（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用 kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症,1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降 2.内毒素清除减少,1.产生活性氧 2.产生多种细胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10） 3.释放组织因子，引起凝血,（三）肝星形细胞与肝纤维化,肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体 收缩，调节肝窦血流。,失去脂肪滴，并增殖 表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化 蛋白合成旺盛，收缩能力增强 合成大量的I型胶原纤维 基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组 织抑制物(TIMP)表达增强,星形细胞被活化,肝纤维化,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节 蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血 液-肝细胞间的物质交换。,介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附 介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝脏相关淋巴细胞（LAL;Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。,致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等 核心小泡含有强杀伤性物质,黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用,【肝性脑病，hepatic encephalopathy 】是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。,第二节 肝性脑病,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,临 床 分 期,一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激 动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。 二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行 为失常为主。 三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。 四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。,病因和分类,肝性脑病的原发病,门脉性肝硬化 重型病毒性肝炎 原发性肝癌 严重胆道感染 晚期血吸虫病,肝性脑病的分类,一、根据病程急缓：,肝性脑病,急性 肝性脑病,慢性 肝性脑病,暴发性肝炎或肝毒性药物,门脉性肝硬化或晚期血吸虫病,二、根据毒性物质进入机体的 途径不同分类：,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,毒性物质通过受损的肝脏时未经有效解毒进入体循环,毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环,内外源性肝性脑病区别,重症肝炎、中毒、,肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,数种假说试图揭示其奥秘,急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。,氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 氨基丁酸学说,一、氨中毒学说,1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3 2、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。 3、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑,相关依据：,1.生理情况下体内氨的来源 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨,2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出, Others,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,鸟AA 循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰 胺酶,75%,25%,NH3,正常人血氨的来源与去路,NH3,氨的清除,（1）肝脏内尿素的合成：机体主要清除形式 （2）肾脏排出：以铵盐的形式,鸟氨酸循环,尿素肝肠循环,（3）转化为谷氨酸、谷氨酰胺,谷氨酰胺是机体一种主要的运氨形式，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,氨的生成与吸收增加,外源性产氨增加 内源性产氨增加,肝衰时，消化吸收功能降低，肠道细菌活跃，释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加 消化道大出血，血液蛋白产生大量的氨 肝衰合并肾功能障碍引发氮质血症，胃肠道的尿素增加，产氨增加,氨的清除不足,肝脏清除氨的功能减弱 肾脏排氨减少 氨经肌肉代谢减少,肝衰时，机体蛋白质分解代谢占优势及情绪紊乱、肌肉脑活动增强，产氨增多,鸟氨酸循环缺乏能量供应 催化鸟氨酸循环的酶活力下降 肠腔内的氨经门-体分流直接进 入体循环,肝功不全并碱中毒，肾排酸减少，NH3生成NH4+减少，NH3排泄减少，血氨增高,慢性肝病，肌肉组织大量消耗，肌肉代氨减弱，血氨增高,1.鸟氨酸循环障碍,2.门-体分流 氨绕过肝脏,肝脏清除氨的功能减弱,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,Shunting Circulation 门- 体分流,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation 门- 体分流,NH3,氨对脑组织的毒性作用,1.干扰脑组织的能量代谢：,（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生 。,（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生 。,（3）抑制丙酮酸脱羧酶，使乙酰辅酶A生成减少，ATP产生 。,（4）氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗。,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,NH3,丙酮酸脱羧酶,兴奋性神经递质减少（乙酰胆碱、谷氨酸） 抑制性神经递质增多（谷氨酰胺、 -氨基丁酸）,2.使脑内神经递质发生改变,转氨酶,NH3,琥珀酸,-氨基丁酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,NADH,NAD,谷氨酸脱羧酶,NH3,NH3,晚期，氨抑制GABA转氨酶,3 氨对神经细胞膜的抑制作用 干扰神经细胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性 与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布,细胞,4.氨对大脑边缘系统的刺激：,大脑边缘系统由丘脑周围的大脑皮质及下丘脑组成。与人的情绪，性格有关。氨对该区域的刺激作用可解释肝性脑病的病人精神上的异常。,氨中毒学说的挑战,1. 20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转 3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性,（二）假性神经递质学说 (false neurotransmitter, FNT),由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。,脑干网状结构,上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉 网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去钾肾上腺素,苯乙醇胺,多巴胺,羟苯乙醇胺,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素 noradrenaline,多巴胺 dopamine,苯乙醇胺 phenylethanolamine,羟苯乙醇胺 octopamine,FNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis),gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺 苯乙胺,Tyramine phenylethylamine,Tyrosine phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver failure,Tyramine（酪胺） Phenylethylanine（苯乙胺）,Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver Failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,Tyramine phenylethylamine, ,酪胺,苯乙胺,Tyrosine tyramine phenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,Octopamine phenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,replacing NNT （取代）,Disturbing neurotransmission 神经冲动传递受阻,Encephalopathy 脑病,部位？,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,扑翼样震颤,（三）血浆氨基酸失衡学说,特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,提出依据,肝性脑病患者支链氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）较正常人显著下降(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 改善,中心论点,胰岛素,胰岛素 /胰高血糖素,BCAA/AAA,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成 促进假性神经递质生成,BCAA,AAA,载体,血浆氨基酸失衡与肝性脑病,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低 3. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑病未见改善,（四） GABA学说,谷氨酸,1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,毒性的协同作用 氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性 氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA 氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素 BCAA 、AAA,当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要,综合学说,血氨增高,胰高血糖素 胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转 氨酶活性,促进AAA 进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT 正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,氮负荷增加： 高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全 血脑屏障通透性增强： 缺氧、水电紊乱、酸碱失衡 脑敏感性增强 镇静剂，麻醉剂，止痛剂等,肝性脑病的诱发因素,四、肝性脑病防治的病理生理基础,(一)去除诱因 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅,（二）降低血氨 减少氨的生成和吸收 禁食蛋白质，饮食以糖类为主 （三）提供正常神经递质 左旋多巴 （四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液 （五）肝移植,口服乳果糖增加肠道排氨,乳果糖,第三节 肝肾综合征,肝肾综合征（hepatorenal synd