奥马珠单抗治疗过敏性哮喘专家共识.ppt

,奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的 中国专家共识,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 中国哮喘联盟 中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会,中重度过敏性哮喘的管理仍是目前 亟待解决的难题,1.Eur Respir J. 2003 Sep;22(3):470-7. 2.Moore W C,et al.J Allergy Clin Immunol. 2007 Feb;119(2):405-13. 3.Pelaia G, et al. Asthma Targeted Biological Therapies. Springenternational Publishing, 2017. 4.Haselkorn T, et al.J Asthma. 2006 Dec;43(10):745-52.,中-重度哮喘患者对医疗卫生资源的占用远高于轻度患者1,2 重度哮喘患者的医疗费用占哮喘总费用的一半3,重症哮喘患者中，过敏性哮喘的比例达50%-90%1,4,哮喘总花费,重症哮喘 50%,过敏性哮喘 50%-90%,重症哮喘,以奥马珠单抗为代表的新型靶向治疗 药物走上前台,2003年,2005年,2017年8月24日,欧盟EMA批准上市,美国FDA批准上市,中国CFDA批准上市,各大指南推荐奥马珠单抗用于治疗未控制的 中重度过敏性哮喘患者,1. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中华结核和呼吸杂志. 2016,9(39):1-24. 2. 2017 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention,2016年中国支气管哮喘防治指南1,抗IgE单克隆抗体推荐用于第四级治疗仍不能控制的中重度过敏性哮喘(证据等级A)。,第4步治疗仍难以控制的中度或重度过敏性哮喘患者，推荐加入抗IgE抗体（奥马珠单抗）治疗(证据等级A)。,2017年GINA全球哮喘管理和预防策略2,NICE 2017. All rights reserved. Subject to Notice of rights (.uk/guidance/ta278),国外关于奥马珠单抗临床应用 的相关指南,2013年 NICE技术评估指南： 奥马珠单抗治疗严重持续性过敏性哮喘（TA278）,奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的 中国专家共识,规范奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的临床应用 建立适用于中国患者的优化治疗方案,目的,结合国内外循证医学证据，就过敏性哮喘与奥马珠单抗的相关问题进行了充分探讨,方法,对奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的应用提出了建议 供临床医生在使用奥马珠单抗治疗过敏性哮喘时作参考,意义,共识的制订为奥马珠单抗的规范使用提供了参考,项目工作时间表,2017.02,2017.04,2017.05-06,2017.07.14,2018.03,共识初稿,第一轮专家 意见收集,第二轮专家 意见收集，定稿,投递至 中华结核和呼吸杂志,2017.12,正式发表,广州 专家讨论会,2017.08-09,共识主要内容,IgE及抗IgE治疗的简介,奥马珠单抗的适应症和用法用量,奥马珠单抗的给药及给药后注意事项,奥马珠单抗的安全性和特殊人群使用,总结与展望,1,2,3,4,5,1.Dullaers M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3): 635-645. 2.Corrigan CJ, et al. American Review of Respiratory Disease. 1993; 147(3): 540-547,IgE参与过敏性哮喘中的炎症过程,IgE主要与高亲和力受体(FcRI)结合，介导过敏性炎症级联反应,.,IgE及抗IgE治疗的简介,抗IgE人源化单克隆抗体 由人IgG组成，互补决定区来源于鼠抗IgE抗体 “人源化”使得来源于鼠的分子序列占奥马珠单抗分子的比例5%，使发生免疫反应的可能性最小化,鼠CDR(互补决定区) (5%分子),Ledford DK,et al.Expert Opin Biol Ther 2009;9(7):933-943. Boushey HA Jr.J Allergy Clin Immunol 2001;108(2):S77-83. Presta LG,et al.J Immunol 1993;151(5):2623-2632. XOLAIR (omalizumab) for subcutaneous use Prescribing Information. Genentech, Inc. January 2010,奥马珠单抗： 第一个抗IgE人源化单克隆抗体,IgE及抗IgE治疗的简介,奥马珠单抗与IgE特异性结合，降低游离IgE水平，抑制IgE与效应细胞的结合，减少炎症细胞的激活和多种炎性介质释放1,2 奥马珠单抗减少细胞表面高亲和力受体(FcRI)的表达3,1.Liu J, et al. Biochemistry. 1995; 34(33): 10474-10482. 2.Chapman KR, et al. Canadian respiratory journal. 2006; 13(Suppl B): 1B-9B. 3. Chanez P, et al. Respir Med 2010;104(11):1608-17.,奥马珠单抗的作用机制,过敏原,C3区域,IgE及抗IgE治疗的简介,1.Humbert M, et al. Allergy 2005;60:30916. 2.Bousquet J, et al. Allergy 2011;66:671-8. 3.Korn S, et al.Respir Med. 2009 Nov;103(11):1725-31. 4. Braunstahl et al. Allergy Asthma Clin Immunol 2013;9:47.,奥马珠单抗临床疗效确切， 循证医学证据丰富,*重度急性发作定义为：哮喘症状加重且需要系统性激素治疗； OCS：口服糖皮质激素,IgE及抗IgE治疗的简介,全球上市15年，全球批准上市的国家超过90个， 处方超过160,000例患者，拥有800,000患者-年的使用经验,确诊中重度哮喘(成人18岁或青少年12-18岁) 符合中国支气管哮喘防治指南(2016年版)诊断标准,抗IgE治疗(奥马珠单抗)适用对象 筛选流程,ICS/LABA常规治疗控制不佳3个月 (建议采用GINA哮喘控制水平分级或ACT问卷进行评估),确诊中重度过敏性哮喘,总IgE 或皮肤点刺试验 或sIgE*检测过敏,(+),给予抗IgE治疗(奥马珠单抗),对奥马珠单抗活性成份或者其他任何辅料有过敏反应 哮喘急性加重或急性发作的患者 总IgE30IU/ml或1500IU/ml,排除,*sIgE包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测,适应症和用法用量,1.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志,2016,39(9):675-697. 2.Chung KF, et al.Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):343-73.,中重度哮喘的定义与诊断,重症哮喘： 在过去1年中，需使用GINA建议的第4和5级哮喘药物治疗(高剂量ICS和LABA或白三烯受体拮抗剂/茶碱)，才能够维持控制或仍表现为“未控制”的哮喘,欧洲呼吸学会/美国胸科学会2,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组1,中度哮喘： 指经第3级治疗能达到完全控制者,适应症和用法用量,确诊中重度哮喘(成人18岁或青少年12-18岁) 符合中国支气管哮喘防治指南(2016年版)诊断标准,抗IgE治疗(奥马珠单抗)适用对象 筛选流程,ICS/LABA常规治疗控制不佳3个月 (建议采用GINA哮喘控制水平分级或ACT问卷进行评估),确诊中重度过敏性哮喘,总IgE 或皮肤点刺试验 或sIgE*检测过敏,(+),给予抗IgE治疗(奥马珠单抗),对奥马珠单抗活性成份或者其他任何辅料有过敏反应 哮喘急性加重或急性发作的患者 总IgE30IU/ml或1500IU/ml,排除,*sIgE包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测,适应症和用法用量,1.Tschopp JM, et al.Allergy. 1998 Jun;53(6):608-13. 2. Woodcock A, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2004 Aug 15;170(4):433-9,过敏性哮喘的诊断与检测,过敏性哮喘的检测,皮肤点刺试验(SPT),血清总IgE,过敏原特异性IgE,SPT阳性：至少1种过敏原所致风团直径大于阴性对照直径3mm以上1,血清过敏原特异性IgE水平升高：特异性IgE0.35 IU/mL2,总IgE升高： 总IgE60 IU/mL (ImmunoCAP法测定) 总IgE100 IU/mL (ELISA法检测),适应症和用法用量,无条件进行过敏原或过敏状态检测的单位，可使用过敏性疾病筛查问卷了解患者的过敏状态 过敏性疾病筛查问卷主要包括7个问题，如任一问题答案为肯定，则认为患者有过敏性疾病的风险，需将患者血清进一步送检以确诊过敏,1.Campos A, et al. Allergologia et immunopathologia. 2005; 33(6): 303-306. 2.Bonini M, et al. Medicine 41(5): 1034-1041.,过敏性疾病筛查问卷,(1)你的家庭中有过敏患者吗？ (2)目前或曾有频繁肿胀或皮肤风团吗？ (3)常打喷嚏或鼻子发痒吗(比别人更常见，除了感冒)？ (4)你经常眼睛发红，流泪并发痒吗？ (5)是否对任何食物或药物过敏？ (6)你是否被医生诊断为过敏性疾病？你是否曾被怀疑过敏？ (7)你是否曾使用抗过敏药物(抗组胺药、局部类固醇药物或过敏疫苗)？,适应症和用法用量,确诊中重度哮喘(成人18岁或青少年12-18岁) 符合中国支气管哮喘防治指南(2016年版)诊断标准,抗IgE治疗(奥马珠单抗)适用对象 筛选流程,ICS/LABA常规治疗控制不佳3个月 (建议采用GINA哮喘控制水平分级或ACT问卷进行评估),确诊中重度过敏性哮喘,总IgE 或皮肤点刺试验 或sIgE*检测过敏,(+),给予抗IgE治疗(奥马珠单抗),对奥马珠单抗活性成份或者其他任何辅料有过敏反应 哮喘急性加重或急性发作的患者 总IgE30IU/ml或1500IU/ml,排除,*sIgE包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测,适应症和用法用量,中重度过敏性哮喘的诊断,符合中重度哮喘的诊断标准，且至少1项过敏检测指标阳性/升高者即可诊断为中重度过敏性哮喘,中重度哮喘,至少1种过敏检测指标阳性/升高,中重度过敏性哮喘,适应症和用法用量,确诊中重度哮喘(成人18岁或青少年12-18岁) 符合中国支气管哮喘防治指南(2016年版)诊断标准,抗IgE治疗(奥马珠单抗)适用对象 筛选流程,ICS/LABA常规治疗控制不佳3个月 (建议采用GINA哮喘控制水平分级或ACT问卷进行评估),确诊中重度过敏性哮喘,总IgE 或皮肤点刺试验 或sIgE*检测过敏,(+),给予抗IgE治疗(奥马珠单抗),对奥马珠单抗活性成份或者其他任何辅料有过敏反应 哮喘急性加重或急性发作的患者 总IgE30IU/ml或1500IU/ml,排除,*sIgE包括吸入或食物过敏原单项和混合项检测,适应症和用法用量,确诊中重度过敏性哮喘,奥马珠单抗的中国剂量表,根据患者治疗前测定的血清总IgE(IU/mL)和体重(kg)，利用剂量表确定奥马珠单抗合适的给药剂量和给药频率(每2周或4周给药一次),奥马珠单抗中国说明书,禁用-尚未获得推荐给药剂量数据,适应症和用法用量,奥马珠单抗的注射剂量,奥马珠单抗中国说明书,若剂量150mg，则予一个部位皮下注射； 若剂量150mg，则按需分1 4个部位分别皮下注射,每次给药的最大推荐剂量为600mg，每2周一次,适应症和用法用量,奥马珠单抗的配制,注射用奥马珠单抗说明书,1,2,3,5,6,抽取注射用水,注水入瓶,涡旋溶解,旋动溶解完全,4,倒置抽取溶液,替换针头,7,排出空气,给药及给药后注意事项,奥马珠单抗的给药注意事项,注射地点,注射人员,注射部位,注射后观察,应在具备留观条件和抢救过敏性休克相关医疗设施的医疗机构进行注射,须为经过培训的医生或护士,上臂的三角肌区 也可在大腿部注射给药,密切观察是否有过敏反应的发生； 推荐前3次注射后观察2小时；后续注射观察30分钟,Cox L, et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2007; 120(6): 1373-1377.,给药及给药后注意事项,1.Xolair:EPAR Product Information. updated 13/04/2016. http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000606/WC500057298.pdf 2.Limb et al. J Allergy Clin Immunol. 2007 Dec;120(6):1378-81. 3.Bonini M, et al. Medicine 120(6):1378-81,奥马珠单抗治疗后的过敏反应罕见,奥马珠单抗给药后过敏反应的发生时间,发生过敏反应的百分比(%),2.对2003年6月到2006年12月间呈递给FDA(美国食品药品管理局)不良事件报告系统数据库的上市后不良事件报告进行回顾,奥马珠单抗治疗后过敏反应罕见(1/10,000至1/1,000)1,70%过敏反应发生于奥马珠单抗治疗后2小时内2,给药及给药后注意事项,奥马珠单抗治疗时间,*奥马珠单抗应答水平，采用GETE将哮喘控制分为5级：极好、好、一般、欠佳和哮喘恶化； Xolair:EPAR Product Information. updated 13/04/2016. http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000606/WC500057298.pdf,为确定奥马珠单抗治疗的应答水平*，推荐至少治疗12-16周再观察治疗效果,治疗16周后,判断总体哮喘控制效果是否出现显著改善,继续奥马珠单抗治疗,考虑停用 奥马珠单抗,是,否,给药及给药后注意事项,Li J, et al.Allergy Asthma Immunol Res. 2016 Jul;8(4):319-28.,奥马珠单抗治疗中国患者12-16周， 可显著改善肺功能和哮喘症状,FEV1占预计值百分比变化,全分析集；与基线比较，变化以FEV1占预计值百分比变化的最小均方表示；*与基线比较，变化以ACQ评分变化的最小均方表示； FEV1：第1秒用力呼气量；ACQ：哮喘控制问卷,ACQ评分变化*,=4.73 P0.001,=3.20 P=0.013,=-0.20，P0.001,奥马珠单抗显著改善患者肺功能,奥马珠单抗显著改善哮喘症状,N=225,N=223,N=291,N=269,N=285,N=284,给药及给药后注意事项,治疗16周,1.Braunstahl G-J, et al. Respir Med 2013;107:114151. 2.Brusselle G, et al. Respir Med 2009;103:163342,真实世界研究中， 16周时奥马珠单抗应答率*高达70-80%,eXpeRience研究(n=943)1,GETE:全球哮喘治疗有效性评估；AQLQ:哮喘生活质量问卷；ITT:意向性治疗；PP:符合方案集； *采用GETE将哮喘控制分为5级：极好、好、一般、欠佳和哮喘恶化，评估为好和极好者定义为有应答。 严重急性发作定义：因哮喘急性发作需要全身糖皮质激素治疗，或需要急诊就诊或住院,16周时以GETE评估的患者比例(%),有效者=69.9%,无效者=30.1%,PERSIST研究(n=158)2,患者比例(%),给药及给药后注意事项,奥马珠单抗的剂量中断及调整,1.Xolair : EPAR - Product Information. updated 13/04/2016. http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000606/WC500057298.pdf 2.Xolair Label. updated 07/06/2016. 9//drugsatfda_docs/label/2016/103976s5225lbl.pdf,奥马珠单抗治疗期间，总IgE水平升高，因此不能根据奥马珠单抗治疗期间重新检测的IgE水平确定给药剂量1,2 在停药后1年内IgE仍维持高水平，因此中断治疗后1年内重新给药时不需重新调整剂量1,2,给药及给药后注意事项,奥马珠单抗治疗时伴随用药的调整,患者不应立即突然停用全身性糖皮质激素或ICS 应根据中国哮喘指南的降阶梯指引和患者哮喘稳定控制情况，决定是否调整全身糖皮质激素和ICS的剂量,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(9): 675-697.,ICS：吸入糖皮质激素,给药及给药后注意事项,eXpeRience研究是一项国际性、上市后、观察性登记研究， 平均年龄4515岁的未控制的重度持续性过敏性哮喘，n=943 在原来的哮喘维持治疗基础上加用奥马珠单抗治疗，随访2年 采用ACT、ACQ、AQLQ和mini-AQLQ在第12个月和24个月评估患者的哮喘控制情况和生活质量,Braunstahl et al. Allergy Asthma Clin Immunol 2013;9:47.,加用奥马珠单抗治疗后， 69%患者减量/停用OCS,给药及给药后注意事项,69% OCS减量/停用,Busse W, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108:18490.,奥马珠单抗减少ICS用量,ICS = 吸入糖皮质激素.,008研究是一项III期、双盲、安慰剂对照试验 纳入需ICS治疗的重度过敏性哮喘患者525例，随机分入安慰剂组或奥马珠单抗组，治疗28周。 旨在评估奥马珠单抗用于ICS依赖的哮喘患者中治疗的疗效和安全性,给药及给药后注意事项,特殊人群使用,蠕虫感染高风险患者应谨慎用药,妊娠患者,寄生虫 感染患者,奥马珠单抗可通过胎盘屏障，尚不确定对胎儿是否有潜在伤害 不推荐在孕妇中使用奥马珠单抗,儿童患者,奥马珠单抗尚未获批在中国儿童人群(12岁以下)中应用,老年患者,无证据表明老年患者需要的剂量不同于65岁以下成人患者,安全性和特殊人群使用,过敏反应抢救流程,急诊急症抢救挂图. 人民卫生出版社.,具有休克、气道阻塞、胃肠道症状之一的过敏者,去除可疑过敏原，补液，吸氧,药物治疗：肾上腺素、糖皮