抗癫痫、抗中枢退行性变.ppt

抗癫痫药,Antiepileptic Drugs,杨芝春 中南大学药学院药理学系,癫痫：慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调， 表现为抽搐、感觉、意识、行为或植物神 经方面的异常,原因,脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散,原发性癫痫： “隐原性癫痫”，多在儿童期和青春期（5-20岁）起病；致病原因不明，可能与生理或环境改变及遗传因素有关。,继发性癫痫: 由于脑部多种器质性病变或全身代谢紊乱所致，首次发病年龄常始于20岁以后，30岁居多。,单纯局限性发作,运动性发作： Jackon（杰克逊）癫痫是部分发作的一种特殊类型，是指癫痫发作按大脑皮层运动区分布顺序扩散，患者时开始表现为简单部分运动性发作，逐渐扩展至全身，甚至引起意识障碍。如某一患者开始为右手拇指的抽动，逐渐扩展至整个右上肢抽动，然后右侧肢体抽动，继之全身抽动，最后可有意识不清 感觉性发作： 体感性发作：按大脑皮层感觉区分布形式扩散。 特殊感觉性发作：视觉性、听觉性、眩晕性、味觉性和嗅觉性。 植物神经发作：为发作性植物神经功能失调。 头痛性癫痫,复杂部分性发作,精神运动性发作（Psychomotor seizures）： 以精神症状为特征。 思维障碍：强迫思维、双重思维 记忆障碍：似曾相识、故地重游 情感障碍：哭笑无常、恐惧 自动症： 舔舌、摸索、梦游症、神游症 朦胧状态：意识混浊、粗暴行为,全身性发作,全身性强直-阵挛发作 大发作（Grand mal）：以意识障碍和全身抽搐为特征 先兆期 强直期 阵挛期 昏睡期（恢复期） 失神发作：以短暂的意识障碍为特征，突发突止，发作时正在进行的活动中断（行走时突然呆立不动，说话时突然停止或减慢速度，进食时食物就停放在嘴边）双目凝视，眼球短暂上翻，持续几秒钟后突然消失。常可伴轻微的阵挛，失张力，强直，自动症，也可单纯地表现为意识障碍。 癫痫持续状态：大发作连续不停或暂停后意识尚未恢复又发作。,抗癫痫药,溴化物（1857）,苯巴比妥（1912）,苯妥英钠（1938）,丙戊酸（1964）,抑制电压依赖性钠、钙通道激动所致的神经元反复持久的兴奋（苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平）。,增强GABA介导的抑制性突触传递的功能 （使氯离子电导增加，膜超级化，兴奋性降低）。,抑制电压依赖性的T型钙通道（乙琥胺） 。,苯巴比妥，丙戊酸钠,膜稳定作用,苯妥英钠（phenytoin sodium） （大仑丁 dilantin）,机制,抑制PTP (突触传递的强直后增强),使用依赖性地阻断 电压依赖性钠通道,阻断电压依赖性钙通道（L- ，N-Ca2+通道）,抑制钙调激酶活性,阻止异常放电向病灶周围扩散,Post tetanic potentiation: 反复高频电刺激突触前纤维， 使突触传递易化，突触后纤维反应增强。,体内过程,强碱，刺激性，不宜肌注,口服吸收不规则，连续服药610天达有效血药浓度,肝药酶代谢，消除速度与血药浓度有关,个体化差异大，安全范围小。,临床应用,（1）抗癫痫,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,对精神运动性发作亦有效,对小发作无效（不阻断T-Ca2+通道）,起效慢，应先用起效快的药物控制，再逐渐撤药，改用本品,不宜长期与其它抗精神病药物合用,（2）治疗外周神经痛,（3）抗心律失常,不良反应与防治,（1）局部刺激,胃肠刺激,静脉炎,齿龈增生,（2）神经系统反应：小脑-前庭功能失调（药量过大）,（3）造血系统反应：抑制叶酸吸收与代谢,（4）过敏反应,（5）骨骼系统：加速维生素D代谢,（6）其它：致畸等,药物相互作用,（1）与保泰松、磺胺类、水杨酸类、苯二氮卓类、 口服抗凝药等竞争血浆蛋白结合部位。,（4）苯妥英钠本身为肝药酶诱导剂。,（2） 肝药酶抑制剂氯霉素、异烟肼可提高其血药 浓度。,（3）肝药酶诱导剂苯巴比妥、卡马西平可加速苯妥 英钠代谢。,乙琥胺（ethosuximide),副作用： 胃肠反应、中枢神经系统症状、血液系统病变,机制,阻断丘脑神经元T-Ca2+通道,临床应用,治疗小发作首选,丙戊酸钠（sodium valproate） （敌百痉 depakine）,药理作用, 抑制电压敏感性Na+通道 抑制GABA代谢酶,临床应用,可治疗各型癫痫,不良反应,较轻，偶见肝损害；孕妇禁用。,卡马西平（carbamazepine） （酰胺咪嗪）,药理作用 与苯妥英钠相似，阻滞Na+通道 临床应用 对大发作和部分性发作治疗效果好 治疗中枢性疼痛,苯巴比妥和扑米酮（primidone）,作用机制与苯妥英钠相似 可治疗除小发作以外的各型癫痫,苯二氮卓类,地西泮：癫痫持续状态首选,治疗中枢神经系统退行性疾病药 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS,中南大学药学院 杨芝春,中枢神经系统退行性疾病 慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称：,帕金森病（Parkinsons disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）,随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌 症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病 的治疗效果均不理想。,抗帕金森病药,Drugs for the Treatment of Parkinsons Disease,帕金森病:,又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。,在欧美国家发病率高达50人/1万人，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。,1817年，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,静止震颤(static tremor): 静止出现,紧张加重,随意运动时减轻,睡眠时消失 肌肉僵直: 铅管(齿轮)样强直 面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损: 慌张步态 写字过小征 植物神经功能障碍： 汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌 精神症状和智能障碍： 抑郁、智能缺陷，严重时痴呆,临床表现,发病机制,黑质纹状体 DA能神经-胆碱能神经功能失衡学说,DA的氧化应激-自由基学说,正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶等清除；老年人， 酶的含量活性减少（PD病人更少），H2O2在Fe2+ 催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元。,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动功能,DA,DA,ACh,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,ACh功能相对增强,DA功能减弱,治疗策略,（1） 增强DA能神经的功能：,增加DA,激动D2受体,拟多巴胺药,左旋多巴 Levodopa 卡比多巴 Carbidopa,硝替卡朋 Nitecapone,溴隐亭 Bromocriptine 利修来得 Lisuride 培高利特 Pergolide 阿扑吗啡 Apomorphine,司来吉兰 Selegiline,多方面增强DA功能,金刚烷胺 Amantadine,（2） 降低中枢ACh的作用,（3） 抑制H2O2、O2-对DA神经元的损伤,中枢抗胆碱药,抗氧化剂,苯海索 Benzhexol 苯扎托品 Benzatropine,司来吉兰VitE,“DATATOP”方案,一、拟多巴胺类药,多巴胺的前体药-左旋多巴 左旋多巴的增效药 多巴胺受体激动药 促多巴胺释放药,L-多巴,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶,L-芳香族氨基酸脱羧酶 （AADC）,DA,MAO,COMT,肾脏排出,重摄取,激动DA受体,口服易吸收 吸收减少因素：,胃排空减慢 胃pH偏低 高蛋白食物 抗胆碱药,肝脏代谢 ，经多巴脱羧酶代谢为DA，1%进入中枢而 发挥作用；肾脏排泄。,【药动学】,1. 左旋多巴 levodopa（L-dopa）,外源性L-多巴治疗的机制,外周L-多巴,血脑屏障,纹状体突触前,DA能神经末梢,AADC,DA,外周AADC,95 ,DA,治疗作用,副作用,临床应用,各类型PD病人,特点 1）轻症好，重症差；年轻好，年老差 2）肌强直和运动障碍好，肌震颤差 3）起效慢，作用持久： 用药23周后才出现体征的改善， 16个月后才获得最大疗效。,仅及少量左旋多巴进入CNS 影响生物利用度,外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障 外周不良反应,L-多巴治疗的缺点：,长期应用 中枢症状,外周DA大量形成,（一）早期反应,胃肠道反应 (80%)： 厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等 机理：直接刺激胃肠道；延髓呕吐中枢D2受体兴奋。,体位性低血压（30%）、心律失常,机理：DA激动DA、受体；抑制NA释放,心血管反应:,不良反应,长期反应,不自主异常运动 (involuntary movements)：,舞蹈症(chorea):,肢体及头面部快速、不规则、粗大的不自主动作。随意运动或情绪激动时加重，安静时减轻睡眠时消失。见于小舞蹈病等。,手足徐动症:,肢体远端缓慢的扭转样蠕动，伴过伸过屈。可伴异常舌运动的怪相及发音不清。见于多种神经系统变性性疾病。,机制：DA受体过度兴奋,服用2年以上舞蹈症发生率达90,处理：DA受体阻断药“左旋千金藤定碱”,“开 - 关现象”： 患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能 （关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常 活动。,机制：脑内DA储存能力下降,处理：心宁美控释剂；DA受体激动药； MAO抑制药；调整用药方法。,精神障碍,引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦 和情感抑郁等。,机制：L-dopa有可能完全失效。,处理：改用非经典安定药如氯氮平治疗。,药物相互作用,（1）VitB6 可增强AADC的作用。 （2）吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药 源性PD，对抗L-dopa的作用。 （3）抗抑郁药、非选择性MAO抑制药可加重 L-多巴的外周不良反应。,如何增加左旋多巴的疗效，减少不良反应？,2.左旋多巴的增效药,外周氨基酸脱羧酶抑制剂: 卡比多巴，苄丝肼 中枢单胺氧化酶-B抑制剂: 司来吉兰 COMT抑制剂: 硝替卡明、托卡明、安托卡明,-甲基多巴肼（-methyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比多巴（carbidopa）是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。,卡比多巴（carbidopa）,L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）,抑制外周脱羧作用,增加疗效，减轻副反应,其作用不受VitB6干扰,卡比多巴L-多巴 (1:10)：心宁美,单用无效,不易通过血脑屏障,苄丝肼L-多巴：美多巴,司来吉兰,对肠道MAO-A 无效,选择性中枢神经系统MAO- 抑制剂，抑制纹状体内DA降解,与L-DOPA合用增加疗效，减少不良反应，消除“开- 现象”,抗氧化剂，保护黑质DA神经元： 司来吉兰VitE：DATATOP方案,硝替卡朋,抑制儿茶酚-邻-甲基转移酶（COMT）,提高纹状体L-dopa及DA。,与卡比多巴合用，只抑制外周的COMT。,3. 多巴胺受体激动药,溴隐亭,阿扑吗啡,利修来得,培高利特,主要激动D2受体； 不良反应多；适用 于不能用左旋多巴治疗的病人。,溴隐亭 bromocriptine：,半合成的麦角生物碱,(1) 可减少催乳素的释放 用于回乳、治疗催乳素分泌过多症等。 (2) 激动黑质-纹状体通路的多巴胺受体 与L-DOPA合用于帕金森病,4.促多巴胺释放药,金刚烷胺（amantadine） 原是抗病毒药，后发现其也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用68周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。,促L-dopa 进入脑循环。,阻断兴奋性氨基酸受体。,增加DA合成、释放；减少DA再摄取。,直接激动多巴胺受体。,较弱的抗胆碱作用。,二 、中枢抗胆碱药,在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD 最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置。 抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。,特点： 作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺 对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差 对抗精神病药所致的帕金森综合征有效 用于轻症患者或不能接受L-dopa或DA受体激动 药及抗精神失常药所致PD病人 不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、 尿潴留等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。,苯海索 trihexyphenidyl （安坦，Artane）,苯扎托品 Benzatropine（苄托品）,作用近似阿托品，具有抗胆碱作用。 有抗组胺和局部麻醉作用。 对大脑皮质运动有抑制作用。 用于治疗PD和药物引起的PD症状。 外周副反应轻。,从前年开始大家都觉得王婆婆有些变了，很少出门买菜，偶尔与人见面时，招呼也懒得打了，附近的麻将馆和门球场也难见她的身影；家人觉得王婆婆的记性有点不好，比如做饭时忘记刚放了盐，又再放盐，经常把菜做得很咸，全家人都吃不下去。脾气越来越坏，自己把手表放忘了，便怀疑是媳妇给偷了，在家里大吵大闹；常常不注意卫生，在外捡拾破烂视为珍宝，乱取他人之物据为己有，争吃抢喝恰似孩童；记性也变得更坏了，吃饭不久又要求进餐，甚至忘记了自己和家人的姓名，出门时常迷路。,王婆婆的故事,阿尔茨海默病 （Alzheimers disease, AD）,What is Alzheimers Disease? First described in 1906 by German neurologist, Dr Alois Alzheimer, this disease is a progressive, degenerative disorder that affects the brain.,Alzheimers Disease affects 5% of people over 65 affects 20% of people over 80,老年痴呆症,原发性痴呆 （Alzheimers disease, AD),血管性痴呆,病理改变： 弥散性脑萎缩 细胞外淀粉样蛋白沉积 神经元内纤维缠结,Alzheimers Disease：,原因不明的脑退行性疾病 多见于老年人 65岁前后发生的痴呆,临床表现,早期 中期 晚期 记忆障碍 + + + 痴呆 + + 人格改变 + + 其他精神症状 + + 社会功能减退 + +,发病机制,遗传、缺血缺氧、氧化应激,“-淀粉样蛋白聚集”学说,Ach假说（中枢胆碱功能减退）： 递质传递障碍、受体变性、神经元数目减少等,氨基酸兴奋毒性学说：谷氨酸生成增加 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体过度兴奋,神经细胞凋亡、退行性改变,脑组织萎缩，功能受损,钙超载,治疗策略,（1）中枢胆碱能增强药 -胆碱酯酶抑制剂： 他克林、多奈哌齐、艾斯能、加兰他敏等 -M1受体激动剂：占诺美林、沙可美林 （2）神经细胞保护药和代谢激活药等 N-甲基-天冬氨酸受体拮亢药：美金刚胺 促进脑代谢、扩张脑血管：吡拉西坦（脑复康）、 吡硫醇（脑复新，Vitamin B6 衍生物）、都可喜 对症控制精神症状：氯氮平,他克林（Tacrine）,第一代可逆性AChE抑制药，可抑制组织、血浆AChE活性,激动M、N受体，促进Ach释放,多与磷脂酰胆碱合用治AD，是目前最有效的药物， 但不良反应大。,机 制,【体内过程】,脂溶性高，易通过血脑屏障；口服受食物影响较大,【临床应用】,促脑组织对葡萄糖的利用,【不良反应】,肝毒性,胃肠反应,大剂量可引起胆碱综合征,多奈哌齐（Donepezil）,第二代可逆性AChE抑制药，中枢选择性好,轻、中度AD，剂量、毒性、价格低，外周不良反应少。,【体内过程】,口服吸收好，,【临床应用】,心血管反应,胃肠反应,胆碱综合征,流感样全身反应,【不良反应】,【机制】,艾斯能（Exelon）,第二代可逆性AChE抑制药，选择性抑制大脑皮层、海马AChE，而对 纹状体、脑桥、心脏影响小。,心、肝、肾疾病AD患者首选，有助于提高认知能力，不良反应小。,美金刚胺（Memantine）,可改善精神