药理学-吉林大学.ppt

药理学,主讲教师： 李 晶,主讲单位： 吉林大学基础医学院 药 理 教 研 室,第 三十 讲,共 计： 4 8 学 时,Pharmacology,第七章 作用于内分泌系统的药物 第一节 肾上腺皮质激素类药物,Pharmacology,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的所有激素的总称。 按其生理作用可分为： 1.糖皮质激素(glucocorticoids) 2.盐皮质激素(mineralocorticoids) 3.性激素(sex hormones) 临床上常用的皮质激素是指糖皮质激素。,下丘脑-垂体前叶-糖皮质激素 调节示意图,影响代谢、抗炎、免疫抑制,Pharmacology,化学与构效关系 C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键为保持生理功能所必需；糖皮质激素和盐皮质激素比较，糖皮质激素在C17上羟基，C11上有氧或羟基。,Pharmacology,引入双键：在C1-2间增加双键，则抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱，如泼尼松、泼尼松龙等；,Pharmacology,引入氟：在C9位加氟，则能增强抗炎和水盐代谢作用，如氟氢可的松； 引入甲基：在氢化可的松的C6位引入甲基，则抗炎和水盐代谢作用均增强，而在泼尼松龙C6位引入甲基，则抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱；,Pharmacology,引入羟基：在C16引入羟基，则抗炎作用更强，几无水盐代谢作用，如曲安西龙； 引入丙酮缩：在C16和C17两个羟基之间引入丙酮缩，则可使抗炎作用增强，且亲脂性增强，更适于局部应用，如氟轻松。,Pharmacology,一、糖皮质激素 分类： 短效类：包括氢化可的松、可的松等； 中效类：包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙等； 长效类：包括地塞米松、倍他米松等； 外用类：包括氟氢可的松、氟轻松等。,Pharmacology,体内过程 1.吸收： 2.分布：皮质激素转运蛋白（CBG）与清蛋白；肝病、肾脏疾病、甲状腺功能亢进及老年人血中CBG含量减少，也可使游离型增多。 3.消除：可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全患者，只宜用氢化可的松或泼尼松龙。,Pharmacology,生理效应与药理作用 1抗炎作用： 在炎症初期可减轻渗出、水肿、毛细血管舒张、白细胞浸润及吞 噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状。 在炎症后期可抑制毛细血管和成纤维细胞的 增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及疤痕形成，减轻后遗症。 降低机体的防御功能，可致感染扩散，阻碍伤口愈合。,Pharmacology,抗炎作用机制目前认为与其抑制多种炎症介质与某些细胞因子的产生与释放有关。 (1)抑制炎症介质的产生与释放：,糖皮质激素,脂皮素,白三烯,前列腺素,花生四烯酸,磷脂酶A2,Pharmacology,(2)抑制细胞因子的产生：,IL-1,IL-2,IL-3,IL-4,IL-6,IL-5,IL-8,TNF-,-IFN,GM-CSF,促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎症部位,使内皮细胞、中性粒细胞及巨噬细胞活化,刺激成纤维细胞增生及淋巴细胞增殖与分化,糖皮质激素,使血管通透性增加,Pharmacology,(3)抑制NO生成：糖皮质激素通过抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶(NOS)，使NO生成减少，从而抑制炎症部位的血浆渗出、水肿形成及组织损伤，减轻炎症症状。 (4)抑制粘附分子的作用：粘附分子包括内皮白细胞粘附分子-1和细胞内粘附分子-1，可促进炎症细胞向炎症部位移行和浸润，TNF-a等细胞因子可诱导粘附分子的基因表达。糖皮质激素通过抑制细胞因子而减少粘附分子的生成，从而减轻炎症反应。,Pharmacology,(5)诱导生成血管皮素：血管皮素能抑制组胺、缓激肽等引起的血管通透性增高。糖皮质激素可诱导生成血管皮素，抑制炎症反应中的血管舒张。 2免疫抑制作用： 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原，干扰并阻断淋巴细胞的识别； 引起血中淋巴细胞减少； 抑制B淋巴细胞转化为浆细胞的过程，使抗体生成减少； 抑制巨噬细胞和淋巴细胞分泌某些细胞因子，如IL-1、IL-2、TNF-a和-IFN等，而抑制了免疫细胞间的信息传递作用； 消除免疫反应所致的炎症反应。,Pharmacology,3抗毒作用 糖皮质激素不能中和细菌内毒素，但能提高机体对内毒素的耐受力，减轻内毒素对机体的损害，可迅速退热并缓解毒血症症状。 这与其能稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性有关。糖皮质激素对细菌外毒素无防御作用。,Pharmacology,4抗休克作用 超大剂量的糖皮质激素具有抗休克作用 机制： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用； 增强心肌收缩力，使心排出量增多； 降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使痉挛的血管舒张，改善微循环； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的形成，从而防止MDF所致的心肌收缩无力和内脏血管收缩。,Pharmacology,5影响血液与造血系统 糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，增加红细胞、血小板及纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 使中性粒细胞数增多，但却抑制其游走、吞噬等功能，减弱其对炎症区域的浸润及吞噬活动； 糖皮质激素还可使血液中淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞数量减少，原因是使这些细胞重新分布。,Pharmacology,6中枢兴奋作用 提高中枢神经系统的兴奋性，影响认知能力及精神行为。患者可出现情绪高涨、欣快、不安、活动增多、失眠等，大剂量可致儿童惊厥；偶可诱发焦虑、抑郁及躁狂等行为异常；还可提高神经系统对听觉、嗅觉、味觉等的感受性，提高认知能力 。,Pharmacology,7影响代谢 (1)糖代谢：能增加肝糖原、肌糖原含量，并升高血糖。其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解；减少机体组织对葡萄糖的利用。 (2)蛋白质代谢：促进肌肉、皮肤、骨、淋巴腺等组织蛋白质分解，抑制蛋白质合成，使血清氨基酸含量及尿氮排出量增加，引起负氮平衡。久用可致生长缓慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,Pharmacology,(3)脂肪代谢：促进分解，抑制合成，使大量游离脂肪酸进入肝氧化分解，对糖尿病患者可诱发酮症酸中毒。长期应用可激