《芳香胺类药物》PPT课件.ppt

第五章 芳香胺类药物的分析,第一节 芳胺类药物的分析,第二节 苯乙胺类药物分析,第三节 芳氧丙醇胺药物分析,结构剖析,理化特征,鉴别试验,杂质检查,含量测定,第一节 芳胺类药物的分析,芳胺类药物分为两类,芳伯氨基未被取代,芳伯氨基被酰化,一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质,（一）基本结构与典型药物,苯佐卡因,盐酸 普鲁 卡因,盐酸丁卡因,（局部麻醉药）,1.芳伯氨基特性: 重氮化偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易 氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。,（二）主要理化性质,2. 水解特性：分子结构中的酯键易水解，除盐酸丁卡因外水解产 物为对丁胺基苯甲酸外，上述均为对氨基苯甲酸。,3. 弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具 有弱碱性。,4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其 游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于 水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。,二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物,对乙酰氨基酚 （扑热息痛）,醋氨苯砜,盐酸布比卡因,盐酸利多卡因,（解热镇痛药）,（抗麻风药）,（局部麻醉药）,（局部麻醉药）,1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基 的特性反应。注意空间位阻的影响。 2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成醋酸，在硫酸中与 乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。,（二）主要化学性质,3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸水解有酚羟基，可与 FeCl3发生显色反应，可相互区别。 4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显碱性，可与生物碱沉 淀剂发生沉淀反应，可相互区别。 5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与Cu2+,Co2+ 生成有色配位化合物沉淀。,三、鉴别试验,（一）重氮化-偶合反应 分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。,Ar-NH2,HCl,NaNO2,重氮盐,OH-,-萘酚,橙黄猩红色,直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因。,间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜。,利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生此反应。,丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反应生成N亚硝基化合物的乳白色沉淀。,（二）与三氯化铁反应,对乙酰氨基酚 + FeCl3,蓝紫色化合物,（三）与金属离子反应,1. 与铜和钴离子反应： 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物； 与氯化钴生成亮绿色沉淀。,3.与汞离子反应,盐酸利多卡因 + HNO3 + Hg(NO3)2,黄色,对氨基苯甲酸酯 HNO3 + Hg(NO3)2,红色或橙黄色,1.盐酸普鲁卡因的鉴别,(四) 水解产物反应,2.苯佐卡因的鉴别,苯佐卡因 + NaOH,乙醇,乙醇 + I2 + NaOH,CHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）,(五) 制备衍生物测熔点,1. 三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因,2. 硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因,(六) 紫外特征吸收光谱法,1. 在max 处测定供试液的百分吸收系数。 例如：对乙酰基酚在0.4%NaOH中于max =240nm;E1%1cm = 715 在HCl(0.1nol/L)-甲醇于max =249nm; E1%1cm = 880,2. 在规定的浓度测定max 例如：醋氨苯砜5g/ml; max =256nm; 284nm 再例如：盐酸普鲁卡因胺5g/ml; max = 280nm,(七)红外吸收光谱法(略）,（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可能带入，致使 乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生有色化物，在乙醇溶 液中显橙红色或棕色。,四、特殊杂质检查,检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色； 如显混浊，与1 号浊度标 准液比较，不得更浓；如显色，与棕红色2号或橙红色2 号 标准液比较，不得更深。,2. 有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对照品，采用TLC 法 中的杂质 对照品法。,3. 对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配 位化合物，采用比色法。,(二) 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查(1.2%),为什么要检查？,怎样检查？,采用TLC法中的杂质对照品法(2.5mg/mL乙醇，30g/mL)进行检查。,（一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法。 Ch.P中的苯佐卡因；盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因；因胺及其制剂可直 接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。,五、含量测定,1. 原理：,Ar-NHCOR + H2O,Ar-NH2 + RCOOH,H +,Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl,Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O,2.测定主要条件：,(1) 加KBr增加反应速度,重氮化的反应历程为：,NaNO2 + HCl,HNO2 + NaCl,HNO2 + HCl,NOCl(亚硝酰氯 ) + H2O,KHCl,KBr + HCl,HBr + KCl,HNO2 + HBr,NOBr + H2O,KKBr, KHBr 比KHCl大300倍,生成NOBr量大得多 加快反应速度,(2) 加过量HCl加速反应： 重氮化速度加快； 重氮盐在酸性介质中稳定； 防止生成氨基偶氮化合物。 Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.56 。,(3) 室温条件下滴定: 温度高反应速度快；每升高10加快2.5倍,太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O,Ar-OH + N2 + HCl,(4) 滴定管尖端插入液面下滴定,3. 指示终点的方法 (1) 永停滴定法 溶液 检流计 终点前： 无过量 无电流 HNO2 终点时：有过量 有电流（使指针偏离零 HNO2 永停在某一位置） (2) 外指示剂法 用KI-淀粉指示剂（变蓝） 指示终点的原理： 2NaNO2 + 2KI + 4HCl 2NO + I2 + 2KCl + 2NaCl + 2H2O,阳极:,阴极:,(二) 非水溶液滴定法,基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮在滴定盐酸 时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧 离子比醋酸和质子的酸性强，可增加碱 性。,2(CH3CO)2O,(CH3CO)3O+ + CH3COO-,相当于,BHCl + Hg(Ac)2,BHAc + HgCl2,BHAc + HClO4,BHClO4 + HAc,（三）分光光度法,1. 对乙酰基酚原料的含量测定 在0.4%NaOH介质中；257nm D%E1%1cm样 E1%1cm标100 ；E1%1cm715 2. 对乙酰基酚片溶出度测定 （测定条件同上） 1片稀HCl 24ml + H2O 1000ml 精密量 取5ml + 0.4%NaOH10ml + H2O 100ml 257nm测定A。 W110005100100C （g/100ml) W(g) = 200 C; C = A/715 溶出度W标示量10080为合格,中性条件下的重氮化反应,（四）比色法,盐酸普鲁卡因 +1,2-蒽醌-4-磺酸钠,pH4-9,棕红色化合物 （max482nm处测定A）,（五）盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定,ex400nm（激发波长）、em485nm（发射波长）处测定荧光强度，标准曲线法定量。,盐酸普鲁卡因胺 + 荧胺,pH7.5,荧光物,（六）HPLC法,此法主要用于盐酸普鲁卡因注射液的测定。因该注射液中常含有降解 产物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内标同时测定两者的含量，该法简单准确。 色谱条件：色谱柱为BondapakC18 300mm4mm 流动相为甲醇1HAc(40:60); UV检测器250nm.,第二节 苯乙胺类药物的分析,一、苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构与典型药物,*,（二）主要化学性质,1.弱碱性:本类药物结构中有烃氨基侧链，为仲胺氮 显弱碱性。 2.酚羟基特性:本类药物结构中有酚羟基，可与FeCl3 发生氧化。 3.光学活性:多数药物结构中有手性碳原子，具有旋 光性。,二、鉴别试验,(一)与三氯化铁反应,Ar-OHFeCl3,络合显色 碱液,紫红色,(二）甲醛硫酸反应 在此试剂中形成醌式结构而显色。 药 物 三氯化铁 甲醛硫酸 肾上腺素 0.1mol/LHCl显绿色,甲氨试液显红紫红 红色 重酒石酸去甲肾上腺素 绿色,加NaCO3试液显紫色红色 淡红色 盐酸去氧肾上腺素 紫色 玫瑰红橙红棕红 盐酸异丙肾上腺素 深绿色,加5NaCO3试液显蓝紫色红色 棕色暗紫色,(三）氧化反应,本类药物具有Ar-OH，易被氧化剂I2, H2O2, K3Fe(CN)6氧化而显色， 例如：肾上腺素在中性或酸性条件下，被I2, H2O2 氧化后，生成肾上腺素 红; 盐酸异丙肾上腺素在酸性条件下，被I2氧化，生成异丙肾上腺素红。,(四）紫外特征吸收与红外吸收光谱,例如： 盐酸异丙肾上腺素 0.05mg/ml max = 280nm A =0.50.,这一类药物均可采用红外吸收光谱进行鉴别.,(五)与亚硝基铁氰化钠 (Rimini试验） 是鉴别脂肪伯氨基的特殊反应；可用于重酒石酸间羟胺鉴别。,D亚硝基铁氰化钠丙酮Na2CO3,红紫色,(六) 双缩脲反应 是鉴别芳环氨基醇的特殊反应；可用于盐酸麻黄 碱，盐酸伪麻黄碱鉴别：,D CuSO4 + NaOH,显蓝紫色,乙醚，醚层(紫红色)水层(蓝色),(一) 酮体检查 本类药物在生产过程中多采用酮体氢化制得，若氢化不完全，易引入酮 体杂质。 采用UV法检查:利用酮体在310nm有吸收，本类药物无吸收。 例如：肾上腺素本项检查 配2.0mg/ml =310nm A0.05 盐酸去氧肾上腺素 配2.0mg/ml =310nm A0.02 盐酸异丙肾上腺素 配2.0mg/ml =310nm A0.15,三、特殊杂质检查,(二) 有关物质的检查 采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查。,(三) 盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查 采用PC法中的杂质对照法进行检查。,(一) 非水溶液滴定法 本类药物的原料药多采用此法。本法重点将在第八章讨论。 1. 重酒石酸去甲肾上腺素的测定 相当于B的有机酸盐可直接滴定。 2.盐酸克仑特罗的测定 相当于B的HX酸盐不能直接滴定，需加Hg(Ac)2处理后滴定。 3.硫酸沙丁醇的测定 相当于B的H2SO4盐可直接滴定, 也可处理后滴定。,四、含量测定,(二) 比色法 利用药物分子结构中的Ar-OH与Fe3络合显色，进行比色测定； 也可利用药物分子结构中的Ar-NH2重氮化偶合显色，进行比色。,(三) 溴量法 本类药物重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素及其注射液用此法。,基本原理：,例如：盐酸克伦特罗栓的含量测定,上述偶合剂可与HNO2显色，干扰比色测定，可先加氨基磺酸铵分解 过量的HNO2。,HNO22H2NSO3NH4,2N2+(NH4)2SO4+H2SO4+H2O,(四) 提取酸碱滴定法,硫酸苯丙胺的含量测定：,BH2SO4 + NaOH + NaCl,乙醚,提取B,+ H2SO4,蒸去乙醚,终点,(五) 荧光分光光度法,肾上腺素测定：,ex410nm、em520nm处测定荧光强度，对照法定量。,肾上腺素 +I2,肾上腺红,一定条件下,N-甲基-3,5,6-三羟基吲哚,(六) HPLC法 例一、重酒石酸去甲肾上腺素注射液的测定采用RPIP-HPLC-UV法；用外 标一点法进行定量测定。 例二、血浆中儿茶酚胺类（肾上腺素类）药物的测定采用RPIP-HPLC- EChD 法；用标准曲线法进行定量测定。,(七) 衍生化GC法 （GC-FID 以盐酸美西律作内标物) 示例：盐酸芬氟拉明片的含量测定 盐酸芬氟拉明三氟乙酰肝 衍生物,第三节 芳氧丙醇类药物的分析,一、药物结构与主要理化学性质,氧烯洛尔： 化学名为 1-邻烯丙氧基苯氧基-3-异丙氨基-2-丙醇.本品为白色结晶粉末, 乙醇、丙酮中易溶；异密、氯仿中略溶；水中微溶。,盐酸卡替洛尔： 化学名为5-3-1,1-二甲基乙基)氨基-2-羟丙氧基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮盐酸盐。本 品为白色结晶粉末,水中溶解，甲醇中略溶，乙醇中极微溶解，乙醚中几乎不溶；在冰醋酸中极微极微溶解。,(一) 化学鉴别反应 1.沉淀反应 利用其碱性与生物碱沉淀剂生成沉淀 盐酸卡替洛尔硫氰酸铬铵试液 淡红色 2.氧化反应 利用侧链的不饱和双键可被高锰酸钾氧化 氧烯洛尔 KMnO4 MnO2(棕色沉淀) (二) 紫外分光谱鉴别法 盐酸卡替洛尔： 8g/ml,max = 215nm; 252nm 氧烯洛尔： 40g/ml,max = 275nm,二、鉴别试验,三、盐酸卡替洛尔中有关物质检查,本品采用TLC法中的高低浓度对照法,四、含量测定,（一）非水溶液定法 盐