病原细菌致病性与免疫性.ppt

第五节 细菌致病性与免疫性,概述,细菌的感染或传染：细菌侵入宿主机体后，进行生长繁殖、释放毒性物质等引起不同程度的病理过程，称为细菌的感染或传染。 致病菌或病原菌:能使宿主致病的细菌。 非致病菌或非病原菌：不能造成宿主感染细菌。 条件致病菌或机会致病菌：在正常情况下并不致病，但当在某些条件改变的特殊情况下可以致病的细菌。 致病菌入侵后，在建立感染的同时，能激发宿主免疫系统产生一系列免疫应答与之对抗。,一.正常菌群与条件致病菌,（一）正常菌群 概念：在正常人体皮肤、粘膜及外界相通的各种腔道（如口腔、鼻咽腔、肠道和泌尿道）等部位，存在着对人体无害的微生物群，称之为正常菌群。 包括细菌、真菌、螺旋体、支原体等。,正常菌群的分类,1.常居菌群：是由相对固定的菌群组成，有规律地定居于特定部位，成为宿主不可缺少的组成部分。正常菌群大部分是长期居留于人体。见表6-5-1 P69 2.过路菌群：是由非致病菌或潜在致病菌组成，来自周围环境，可能在皮肤粘膜上存留数小时、数天或数周。,细菌在正常人体的分布,机体的多数组织器官是无菌的，若有侵入的细菌未被消灭，则可引起传染。 因而在医疗实践中，当手术、注射、穿刺、导尿时，应严格执行无菌操作，以防细菌感染。,人体正常菌群的生理意义,1.生物拮抗作用 2.营养作用 3.免疫作用 4.抗衰老作用 5.抗肿瘤作用,（二）条件致病菌,概念：在一定条件下，正常菌群中的细菌也能使人患病，因此，这些细菌称为条件致病菌。 特定条件常见为：1.定位转移 2.免疫功能低下 3.菌群失调,菌群失调,菌群失调：在正常情况下，人体和正常菌群之间以及正常菌群中各细菌之间，保持一定的生态平衡。如果生态平衡失调，以至机体某一部位的正常菌群中各细菌的比例关系发生数量和质量上的变化，称为菌群失调。 菌群失调的常见诱因：主要是使用抗生素、同位素、激素，患有慢性消耗性疾病时肠道、呼吸道、泌尿生殖道的功能失常也是重要原因。去除诱因后一般可使菌群复常，也有长期失调难于逆转的情况。,菌群失调症,概念：如菌群失调没有得到有效控制出现临床表现，引起二重感染，称为菌群失调症。 临床上常见的菌群失调症有： 耐药性葡萄球菌繁殖成优势菌而发生腹泻，偶尔发生致死性葡萄球菌脓毒血症。 变形杆菌和假单胞菌生长旺盛并侵入组织发生肾炎或膀胱炎。 白色念珠菌大量繁殖，引起肠道、肛门或阴道感染，也可发展成全身感染。 艰难梭菌在结肠内大量繁殖，并产生一种肠毒素及细菌毒素，导致假膜性肠炎。,致病性或病原性：细菌能引起感染的能力。 毒力：致病菌的致病性强弱程度。 毒力常用半数致死量(LD50)或半数感染量(ID50)表示。即在规定的时间内，通过指定的感染途径，能使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染需要的最小细菌数或毒素量。,二. 细菌的致病性,细菌的毒力物质 细菌侵入的数量 细菌侵入的部位,细菌的致病机制,（一）细菌的毒力,毒力是细菌致病的关键因素，多数毒力基因是质粒和噬菌体携带也存在于细菌致病岛内。 细菌的毒力包括：1.侵袭力：粘附与侵袭 2.毒素：外毒素与内毒素,细菌致病岛（毒力岛）,毒力岛的概念：是指细菌染色体上一段具有典型结构特征的编码细菌毒力基因簇的相对分子量比较大的染色体 DNA片段 , 主要编码与细菌的毒力及代谢等功能相关的产物。 毒力岛携带有对宿主产生致病性的基因群。一种病原菌可以有一个或几个毒力岛。已在致病菌中发现了30几个毒力岛，由于毒力岛具有可移动性，使其在细菌的进化，毒力的获得，以及新病原的出现中均具有重要的意义。 毒力岛编码的基因产物：许多是分泌性蛋白和细胞表面蛋白, 如溶血素、菌毛和血红素结合因子， 一些毒力岛编码细菌的分泌系统（如型分泌系统）、信息传导系统和调节系统。,1.侵袭力,侵袭力：是指细菌突破机体的防御机能，在体内定植、繁殖及扩散、蔓延的能力。 构成：菌体表面结构和侵袭性物质,（1）细菌黏附,是一个非常复杂的细菌与宿主细胞相互作用的过程。 细菌表面的黏附素与宿主细胞表面的相应受体结合之后,细菌便能牢固地黏附于宿主细胞上,并在该局部组织定居,大量繁殖,产生毒素或侵入深部,损伤或破坏组织,引起疾病或造成隐性感染。 细菌的黏附作用需有许多物质参与,但最基本的物质是黏附素和黏附素受体。,粘附素,粘附素：是位于细菌表面的特殊蛋白质或多糖，能增强病原菌黏附至宿主细胞表面的能力。 革兰阴性菌常见有：菌毛、部分细菌的膜蛋白，如沙门菌的Vi抗原和大肠菌的K抗原等。 革兰阳性菌常见有：菌体表面的毛发样突出物。如革兰氏阳性菌的膜磷壁酸，链球菌的微荚膜、M-蛋白质；,菌毛,主要存在于革兰阴性菌。 细菌通过菌毛与宿主表面受体相互作用而立足，获得定居的机会，故，菌毛又称为定居因子。 不同的细菌有不同的菌毛，如大肠菌肾盂肾炎相关性P菌毛。,非菌毛粘附物质,鞭毛蛋白：如霍乱弧菌的鞭毛鞘蛋白，百日咳杆菌和空肠弯曲菌的鞭毛蛋白可参与黏附。 血凝素：如伤寒菌的甘露糖抗性血凝素，霍乱弧菌的血凝素。 细菌的表面蛋白:如福氏菌、脑膜炎菌、致病性大肠菌的黏附是由其外膜蛋白决定的。 纤毛样物质:大多数为G+菌的黏附素，其化学本质是糖脂，与G-菌的菌毛蛋白不同。如链球菌、金葡菌细胞壁上的脂磷壁酸，在细菌表面形成微毛结构。,黏附素受体,一般是靶细胞表面的糖蛋白或糖脂 G-菌宿主细胞的黏附受体：大多数G-菌宿主细胞上的黏附受体是糖蛋白或糖脂，其受体特异性部位往往是其中的糖类残基。 G+菌宿主细胞黏附受体：纤维结合素。该分子上有许多细菌结合位点，特别是G+菌的配体位点，使细菌结合到表面覆盖有纤维结合素的上皮细胞上。 粘膜上皮细胞表面黏附素受体的表达直接影响细菌的黏附过程。,黏附机制及作用,机制：细菌与宿主细胞之间的静电吸引和疏水作用；阳离子桥联；配体-受体相互作用 菌毛的粘附作用具有组织选择性，这种选择性取决于宿主易感细胞表面的相应受体。 P72 表6-5-2,（2）细菌的侵袭,概念：一些病原菌在黏附宿主细胞表面后还要进一步内在化，即侵入宿主细胞内部，这种特性称作侵袭。 侵袭性物质：1）荚膜 2）侵袭性酶 3）细菌生物膜,1）荚膜,包括荚膜和微荚膜。 荚膜主要为多糖成分。不同细菌微荚膜成分不同，有蛋白或多糖。 具有抗吞噬、抵抗抗体和补体的损伤作用，使细菌能突破机体的防御机能，迅速繁殖。 是细菌的重要的毒力因子：肺炎球菌、A族和C族乙型链球菌、炭疽杆菌、鼠疫杆菌、肺炎杆菌及流行性感冒杆菌的荚膜是很重要的毒力因素。,2）侵袭性酶,细菌的侵袭性酶本身无毒性，但在细菌感染的过程中有一定作用。 常见的有： （1）血浆凝固酶 （2）链激酶 （3）透明质酶酶 （4）胶原酶 （5）神经氨酸酶 （6）脱氧核糖核酸酶,3）细菌生物膜,概念：是单一或多种细菌为适应自然环境而形成的微菌落聚集物，其主要成分为多糖蛋白复合物，将细菌自身包裹其中，使细菌相互黏连产生特定结构的细菌复合体，形如膜状并不可逆地附着于病灶的表面或导管内。可由纯菌种形成，也可以由多菌种组成。 意义：是细菌为适应环境维持自身生命所发生的形态学的变化，增强了细菌对外环境的抵抗力。在生物膜中,可以加速遗传物质在细胞间的平行转移,可使某些细菌获得耐药性、毒力因子和环境生存的能力,成为新的病原菌。,细菌生物膜的成份及变化,成分：水份含量高达97 % ,除了水和细菌外, 还含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附的营养物质和代谢产物及细菌裂解产物等。因此, 生物膜中存在各种主要的生物大分子如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。 动态变化：细菌生物膜内环境不适应时,细菌可分泌胞外水解酶水解胞外多糖,膜内细菌脱离生物膜,成为游走态细胞。脱离生物膜的游走细胞继续粘附、生长、分裂、分化,形成生物膜。形成游走细胞细菌生物膜游走细胞细菌生物膜的循环往复。,细菌生物膜相关感染,临床上许多顽固性、难治性感染均与形成细菌生物膜有关。如慢性呼吸道感染、慢性泌尿系统感染、骨髓炎、心内膜炎、中耳炎、前列腺炎、牙周炎以及某些肾结石的形成等与细菌生物膜感染有关。 生物医学材料与生物膜相关感染的细菌：主要包括革兰氏阳性的肠球菌、葡萄球菌、链球菌和革兰氏阴性的大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、变形菌和铜绿假单胞菌等。 据美国疾病预防与控制中心(CDC)专家估计, 65 %以上的人类细菌感染与生物膜有关。,抗细菌生物膜的药物,对于细菌已形成稳态的生物膜,则需用能透过生物膜的抗菌药物来治疗。 针对细菌生物膜特异性的抗生素：氟喹诺酮抗生素,它能破坏导尿管上的细菌生物膜,消灭细菌。联合应用利福平和米诺环素处理导管,可使导管的污染从30 %下降到9 % ,感染从4 %下降到0 。大环内酯类药物与氟喹诺酮类药物联合应用可抑制导管表面生物膜内的细菌。哌拉西林与妥布霉素或亚胺培南与环丙沙星联合用药,对已形成稳态生物膜的铜绿假单胞菌有一定疗效。,2.毒素,细菌毒素按其来源、性质和作用的不同可两大类： （1）外毒素：有些细菌在生长过程中，产生的，并从菌体扩散到环境中的细菌毒素。 （2）内毒素：内毒素存在于菌体内，是菌体的结构成份。细菌在生活状态时不释放出来，只有当菌体自溶或用人工方法使细菌裂解后才释放，故称内毒素。大多数革兰氏阴性都有内毒素。,外毒素与内毒素的主要区别,外毒素 抗毒素 类毒素,机体产生,机体产生,甲醛液处理脱毒,外毒素、类毒素、抗毒素的关系,体内或体外,外毒素,外毒素的组成与结构： A亚单位+B亚单位 A亚单位：毒素的活性部分即毒性中心、 B亚单位：与宿主细胞特殊受体结合的部位 外毒素的分类：P74 表6-5-3 神经毒素 细胞毒素 肠毒素,常见外毒素,常见外毒素,内毒素的生物学作用,致热反应 极微量的LPS就能引起人体产生发热反应。其机理是LPS为外源性致热原（即热原质），能作用于单核-巨噬细胞等，使之释放内源性致热原IL-1、TNF-及IFN-2等，作用于下丘脑体温调节中枢，引起发热。 白细胞反应 内毒素进入血循环后，白细胞先急剧减少，系与其大量移行并粘附于组织毛细胞血管床有关。数小时后骨髓中的中性粒细胞大量释放入血，使血循环中白细胞数增高。,内毒素的生物学作用,内毒素血症与休克 当血液中有革兰阴性菌大量繁殖（败血症）或病灶释放大量内毒素或输入内毒素污染的液体，宿主机体会出现内毒素血症，并可引起休克的严重病理变化。以全身小血管舒缩功能紊乱而出现微循环衰竭和低血压为特征，表现为血液瘀滞于微循环，有效循环血量减少，组织器官（肾、心、肝、肺与脑）毛细血管灌注不足、缺氧，酸中毒等，严重者可致休克。此种内毒素所致的重症感染死亡率高。,内毒素的生物学作用,Shwartzman现象与弥散性血管内凝血（DIC） 将内毒素注入动物皮内，8h24h后再以内毒素静脉注射，约10h后在第一次注射的局部皮肤出现坏死，此即局部Shwa- rtzman现象。如果两次均为静脉注射次休克剂量LPS，10h后可出现全身广泛出血、坏死，尤以肾为著，即DIC。现认为第一次剂量的内毒素封闭了单核吞噬细胞系统，以至不能消除第二次注入的内毒素。内毒素还能活化凝血因子，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白；并因血小板与纤维蛋白原大量消耗，以及内毒素活化分解纤维蛋白，进而产生出血倾向。,内毒素的生物学作用,少量内毒素有免疫调节作用 可激活B细胞产生多克隆抗体，激活巨噬细胞和NK细胞，诱生IFN、TNF、IL等多种细胞因子，增强非特异性免疫功能等。,（二)细菌的侵入数量与途径,侵入数量： 1. 病原菌毒力极强，极少量的侵入即可引起机体发病。 2.大多数病原菌需要一定的数量才能引起感染，少量侵入易被机体防御机能所清除。 途径：即病原菌的侵入部位。多数病原菌只有经过特定的门户侵入，并在特定部位定居繁殖，才能造成感染。,三.机体的抗菌免疫,（一）胞外菌感染的免疫 （二）胞内菌感染的免疫,（一）胞外菌感染的免疫,胞外菌的概念：是指寄居在宿主外的组织间隙和血液、淋巴液、组织液等体液中的细菌。 人类的多数致病菌属胞外菌：主要有葡萄球菌、链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、志贺菌、霍乱弧菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌等。 胞外菌的致病机制： 产生外毒素、内毒素等毒性物质 引起炎症反应,（一）胞外菌感染的免疫,1.吞噬细胞的吞噬作用 2.特异性抗体的作用：是抗胞外菌感染的主要获得性免疫机制。抗体类型：IgM、IgG为主，并有IgA或IgE。 调理吞噬：IgG、 C3b均可促进吞噬作用。 中和细菌外毒素：IgG 阻挡致病菌定植：SIgA 激活补体溶菌： IgM、IgG,（二）胞内菌感染的免疫,胞内菌的概念：是指寄居于细胞内的细菌。 胞内菌的分类：兼性胞内菌：有结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌、肺炎军团菌、产单核细胞李氏菌等。专性胞内菌：有立克次体、柯克斯体、衣原体等 胞内菌感染的特点：细胞内寄生，低细胞毒性，感染的潜伏期较长、病程缓慢呈慢性过程，持续的刺激形成了胞内菌常有的肉芽肿病变特征，主要通过免疫病理损伤而致病。,（二）胞内菌感染的免疫,1.吞噬细胞的吞噬作用 2.细胞免疫的作用：胞内菌感染的获得性免疫机制主要是以T细胞为主的细胞免疫，因特异性抗体不能进入胞内菌寄居的宿主细胞内与之作用。 包括两种类型：CD4+ Th1 CD8+ CTL 3.局部粘膜免疫：SIgA能阻断其粘附,四. 感染的发生与发展,（一）感染源 （二）传播方式与途径 （三）感染的类型,（一）感染源,外源性感染与内源性感染的区别,特征 外源性感染 内源性感染,来源 外界 自身 病原体 多为病原微生物 多为条件致病菌 免疫力 正常 低下 临床表现 多有特殊表现 常无特殊表现与感染部位有关 诊断 病原学确诊 病原体定位、定量、定性分析 治疗 合理使用抗菌药物 调整菌群，用药敏实验指导用药 预防 疫苗等特异性免疫 非特异性免疫调理,1.呼吸道感染 2.消化道感染 3.创伤感染 4.接触感染 5.节肢动物叮咬感染 6.多途径感染,（二）传播方式与途径,病原菌 机体 外界环境,致病性,病原菌、机体、外界环境的关系,免疫力,1.不感染 2.隐性感染 3.潜伏感染 4.显性感染 5.带菌状态,（三）感染的类型,1.不感染,当宿主体具有高度免疫力，或侵入的致病菌毒力很弱或数量不足，或侵入的部位不适宜。则病菌迅速被机体的免疫系统消灭，不发生感染。,2.隐性感染,概念：当机体有较强的免疫力，或入侵的病原菌数量不多，毒力较弱时，感染后对人体损害较轻，不出现明显的临床症状，称隐性感染。 意义：通过隐性感染，机体仍可获得特异性免疫力，在防止同种病原菌感染上有重要意义。如流行性脑脊髓膜炎等大多由隐性感染而获得免疫力。,3.潜伏感染,当宿主体与致病菌在相互作用过程中暂时处于平衡状态时，病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织中，一般不出现在血液、分泌物或排泄物中。 一旦机体免疫力下降，则潜伏的致病菌大量繁殖，使病复发。 例如结核分枝杆菌有潜伏感染。最典型的潜伏感染病原体是单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒。,4.显性感染,概念：当机体免疫力较弱，或入侵的病原菌毒力较强，数量较多时，则病原微生物可在机体内生长繁殖，产生毒性物质，经过一定时间相互作用（潜伏期），如果病原微生物暂时取得了优势地位，而机体又不能维护其内部环境的的相对稳定性时，机体组织细胞就会受到一定程度的损害，表现出明显的临床症状。,显性感染,分期：显性感染的过程可分为潜伏期、发病期及恢复期。 分类： 显性感染临床上按病情缓急分为： 急性感染和慢性感染 按感染的部位分为： 局部感染和全身感染,临床上按病情缓急不同分为,1.急性感染： 发作突然，病程较短，一般是数日至数周。病愈后，致病菌从宿主体内消失。急性感染的致病菌有脑膜炎奈瑟菌、霍乱弧菌、肠产毒素型大肠埃希菌等。 2.慢性感染： 病程缓慢，常持续数月至数年。胞内菌往往引起慢性感染，例如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌。,临床上按感染的部位不同分为,1.局部感染：致病菌侵入宿主体后，局限在一定部位生长繁殖引起病变的一种感染类型。例如化脓性球菌所致的疖、痈等。