糖尿病药物治疗进展.ppt

糖尿病的药物治疗,90% 胰岛素抵抗 伴胰岛素分泌不足,糖尿病分型：四种类型,2% 妊娠中发生,23% 继发性,5% 细胞破坏,2 型,1 型,特异型,妊 娠期,基因易感性 环境,糖耐量正常,糖耐量递减,糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌受损,第一时相胰岛素 反应缺失 胰岛素脉冲分泌受损,细胞衰减期,细胞衰竭期,Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslins Diabetes Mellitus (2005),2型糖尿病的两大发病机制,糖尿病发生的影响因素,肝糖输出 和,周边组织利 用糖能力,胰岛素分泌功能不全,胰岛素分泌 ,组织对胰岛素反应 ,高血糖 血症,1.肥胖 2.家族史 3.不良生活习惯,糖毒性,FFA ,脂毒性,糖尿病 视网膜病变,成人失明的首要原因1,2,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中率增加24倍5,糖尿病神经病变,非外伤性远端截肢的首要原因7,8,80%的糖尿病患者死于心血管事件6,高血糖对全身各个器官的影响,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,胰岛素抵抗和心血管危险性,J.Diabetes Complications 1998； 2：110,2型糖尿病的发生及进展:,确诊： 三条标准,空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次 餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次 OGTT 2小时血糖11.1mmol/L,调节异常（IGR）： 糖尿病前期（prediabetes),空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L 糖耐量减低（IGT）： OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L,评估病情：HbA1c和FA,糖化血红蛋白（HbA1c）6% 糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L,2型糖尿病治疗目的：医生的考虑,超越血糖 全面关怀,改善细胞功能， 延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,治疗： 血糖目标水平,一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L 餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L 糖化血红蛋白 6.5% 7.5%,治疗： 其他目标水平,血压 130/80mmHg 体重指数 25 总胆固醇 4.5mmol/L LDL-C 2.5mmol/L HDL-C 1.1mmol/L,糖尿病的药物治疗,治疗糖尿病的药物分类,口服降糖药,胰岛素,分类,一、口服降糖药的应用原则,掌握适应症,从小剂量开始,合理联合用药,兼顾其它治疗,考虑相互作用,1型糖尿病,2型糖尿病肥胖者,2型糖尿病消瘦者,应用原则,二、口服降糖药物的分类,分类,胰岛素促泌剂,胰岛素增敏剂,葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-IV抑制剂,肠促胰岛素类似物,胰岛素促泌剂,作用 机制,适应症,禁忌症,不良 反应,选用 原则,药物 的失效,磺脲类降糖药,常用的磺脲类降糖药介绍,格列本脲,格列吡嗪,格列喹酮,格列美脲,常用 的磺 脲类,格列齐特,非磺脲类降糖药,格列奈类药物,瑞格列奈,那格列奈,胰岛素增敏剂,胰岛素增敏剂,二甲双胍,噻唑烷二酮类,吡格列酮,罗格列酮,-糖苷酶抑制剂,阿卡波糖,米格列醇,新药介绍,DPP-IV抑制剂,肠促胰岛素类似物,即将上市的新药,胰岛素制剂的分类：,分 类,按来源,按纯度,按起作用和维持作用时间,临床常用胰岛素制剂,超短效,短效,中效,预混,长效,甘精,常用 胰岛素,胰岛素使用的适应症,非 酮 症 高 渗 昏 迷,乳 酸 性 酸 中 毒,酮症酸中毒昏迷,严重感染、创伤、大手术,急性心肌梗死脑血管意外,糖尿病肾病,糖尿病视网膜病变,肝、肾功能不全,妊 娠 糖 尿 病,口服降糖药物失效,难以分型且消瘦者,需服用肾上腺皮质激素或腺垂体激素治疗的疾病,胰岛素治疗的并发症和副作用,并发症和副作用,局部反应,全身反应,胰岛素抗药性,低血糖,过敏反应,胰岛素性水肿,屈光失常,注射部位红肿皮下硬结,皮下脂肪萎缩,皮下脂肪纤维化增生,谢谢大家,葡萄糖,葡萄糖,葡糖激酶,磷酸化,结合位点,磺脲类 结合位点,胰岛素,内流,ATP敏感K通道,K通道关闭,高尔基体,比,葡萄糖代谢和磺脲类作用于K-ATP通道刺激胰岛素分泌,GLUT2,去极化,KATP,+,140 Kd,65Kd,磺脲类受体示意图,ATP 结合位点,Kir 6.2,SUR 1,SUR,Kir 6.2,-细胞钾通道,4个 SUR-Kir 单位 构成了 K+ 通道,SUR,Kir 6.2,-细胞钾通道,4个 SUR-Kir 单位 构成了 K+ 通道,磺脲类药物受体存在的部位,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素分泌,1. 减少心肌耗能 2. 心律失常 3. 缺血前状态,血管扩张,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的 基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,磺脲类降糖药的作用机制,胰腺内作用机制：促使细胞KATP通道关闭是胰岛素释放的主要机制，包括以下两条途径： 依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径： 不依赖KATP通道的途径：药物与胰岛素分泌颗粒膜上65KD受体蛋白结合后，引起CIC-3氯离子通道活性增加，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。,磺脲类降糖药的作用机制,胰外作用机制： 磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体的数目，增强其结合亲和力，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，加强了对葡萄糖的摄取和利用。 促进糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；减少蛋白激酶活性，抑制肝糖异生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖输出减少。,磺脲类降糖药的适应症,新诊断的非肥胖的2型糖尿病病人，在饮食控制后，血糖（空腹或餐后）仍高者。 肥胖的2型糖尿病病人在用二甲双胍后，血糖控制仍不满意者，也可加用磺脲类降糖药。,磺脲类降糖药的禁忌症,1型糖尿病病人。 患者有肝、肾功能异常者。 对磺脲类药物过敏者。 糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重的慢性并发症时。 在应激的情况下，如有严重创伤、大手术、感染、妊娠时不应使用，应改用胰岛素治疗,磺脲类降糖药的不良反应,低血糖反应：老年人尤应慎重。 少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸，谷-丙转 氨酶升高，暂时性白细胞及血小板减少。 磺脲类中有交叉过敏反应，可引起紫质尿。 体重增加。,磺脲类药物选用原则：,选用原则 可作为非肥胖2型糖尿病一线用药。 老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。 轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。 病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者，可选用中-长效类药物，如格列苯脲、格列齐特、格列美脲等。,磺脲类药物的失效,原发失效：大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗后，如血糖不能控制（空腹血糖大于250或空腹血糖下降小于20）称为磺脲药物原发失效。 继发失效：有的患者，在开始治疗时效果良好，但经过数月或数年疗效减弱或消失 ，称为磺脲类药物继发性失效。,格列本脲,药理作用,刺激胰岛细胞释放胰岛素 增加周围组织对胰岛素的敏感性 减少肝糖输出 口服后15-20分血糖已开始下降，90分达 高峰，半衰期约12-24小时。 它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各占50%。,药物相互作用,可加强优降糖的降糖作用的药物: 能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖异生的药物，如胍乙啶，心得安。 能抑制与磺脲类在体内灭活有关的酶系统药物，如氯霉素、双香豆素等。 酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖的低血糖效应。,药物相互作用,可减弱优降糖的降糖作用药物（使血糖升高） 能抑制胰岛素受体敏感性者，如糖皮质激素、女性避孕药。 能抑制细胞释放胰岛素者，如噻嗪类利尿剂（如双氢克尿塞）、苯妥英钠、消炎痛等。 能对抗胰岛素低血糖作用者，如肾上腺素、胰高糖素、甲状腺素、糖皮质激素等。,用途,用于2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。,不良反应,低血糖反应。 少数可引起胃肠反应。 暂时性白细胞、血小板降低。 皮疹。 头痛、胸腹痛、视力模糊与四肢震颤。 暂时性谷丙及谷草转氨酶升高、碱性磷酸酶增高。,禁忌症,1型糖尿病病人。 有糖尿病酮症，尤其伴有酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。 有严重感染、高热、外科手术、妊娠、各种严重心、肝、肾、脑部等急慢性并发症者不宜使用。 肝、肾功能衰竭者。 有黄疽、造血系统受抑制、白细胞减少者。 有磺脲类药物过敏史者。,用药指导,饮食治疗后，餐后2小时血糖仍不能正常者再用药，一定要从小量开始逐渐加量 。本品是磺酰脲类药物中降血糖作用较强者。 食物影响优降糖的吸收和峰值 优降糖引起的低血糖反应得到处理后，应警惕再次引起低血糖反应。 老年人、有肝肾功能障碍者要警惕药物蓄积而引起低血糖反应 。 磺脲类药物中有交叉过敏反应。,格列齐特(Gliclazide),药理作用 促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血症。 促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。,药理作用 恢复正常的血小板功能 降低血栓素、增加前列环素的生成，从而恢复2型糖尿病病人的前列腺素平衡，同时改善血脂的紊乱。 对糖尿病的t-PA相关的纤溶活性有显著的代谢之外的作用，使血管壁的纤溶活性正常化。 有强力的自由基清除功能，显著改善2型糖尿病病人的氧化状态，降低血小板的反应性。,药代动力学,吸收 达峰时间 半衰期 药效维持时间 代谢与排出途径,不良反应,偶有轻度恶心、头昏、皮疹、低血糖反应等。,药物相互作用和禁忌症,药物相互作用 与磺胺药、保泰松、双香豆素、青霉素、心得安等合用时，用量应相应减少，以免发生低血糖反应。 与抗凝血药合用时，应经常作相应的凝血检查。 禁忌症 型糖尿病病人 妊娠、哺乳期妇女 严重肝、肾功能衰竭者忌用,用药指导,格列齐特继发失效率较低 有利于体重的控制 格列齐特可延缓糖尿病视网膜病变的发生和发展,格列吡嗪,药理作用 刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用。 抑制肝糖原分解和糖原异生作用 增加胰腺外组织对胰岛素的敏感性和对糖的利用。,药代动力学,吸收 达峰时间 半衰期 药效维持时间 代谢与排出途径,用途,用于2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。,不良反应,发生低血糖反应者较格列苯脲为少。 可有头痛、胃肠不适，如恶心、呕吐、厌食等。 偶有皮肤过敏者，可出现皮疹、寻麻疹、瘙痒等。 也有引起造血系统障碍的报告。,注意事项,本品的禁忌证可见格列本脲。 病人应规律进食，并避免空腹大运动量活动，否则会出现低血糖反应。 在饮酒后可出现类戒断现象,格列喹酮,药理作用 刺激胰岛素分泌。 加强胰岛素的作用,药代动力学,吸收 达峰时间 半衰期 药效维持时间 代谢与排出途径,格列喹酮的特点,它在肠道内快速吸收 是唯 一的非主要经肾脏排泄的磺脲类降血糖药,用途,用于2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病肾病者，尿中有蛋白，有轻中度肾功能不全者 。,不良反应,胃肠道的症状 过敏性皮肤反应 血液系统反应 有严重肝损伤者，不宜使用格列喹酮,格列美脲,药代动力学,吸收 达峰时间 半衰期 药效维持时间 代谢与排出途径,用途,经饮食治疗、体育锻炼及减肥后仍不能满意控制血糖的2型糖尿病病人。,禁忌症,禁用于对格列美脲或赋形剂中任何成分过敏者； 1型糖尿病病人； 有严重肝、肾功能损害的病人； 妊娠或哺乳的妇女。,不良反应,可有低血糖反应； 胃肠道症状： 恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、腹泻； 偶有皮肤瘙痒、寻麻疹、皮疹等。,瑞格列奈,作用机制 与磺脲类作用的区别 ： 在细胞上的结合位点不同； 不进入细胞内； 不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成； 不引起胰岛素的直接胞泌作用，不应引起细胞功能衰竭。,药代动力学,吸收 达峰时间 半衰期 药效维持时间 代谢与排出途径,用途,用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。 可与二甲双胍合用，二者合用对控制血糖有协同作用。 对于肥胖与非肥胖的2型糖尿病患者有同等疗效。,禁忌症,已知对瑞格列奈或其中的任何赋形剂过敏 的患者； 1型糖尿病患者； 糖尿病酸中毒的患者； 妊娠或哺乳的妇女； 12岁以下的儿童； 严重的肾功能或肝功能不全。,不良反应,轻度低血糖 短暂的视力障碍 胃肠道功能紊乱，如腹泻或呕吐，是最常见的不良反应,那格列奈,药代动力学,吸收 达峰时间 半衰期 药效维持时间 代谢与排出途径,用途,用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。 临床试验表明，那格列奈可与有互补作用的二甲双胍或格列酮类药物合用，使血糖控制的更佳。,禁忌症,已知对那格列奈或其中的任何赋形剂过敏的患者； 1型糖尿病患者； 糖尿病酸中毒的患者； 妊娠或哺乳的妇女； 12岁以下的儿童。,不良反应,极少发生低血糖反应 极少数患者出现一过性肝酶增高 胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、头痛等与安慰剂组中发生的比例相似 极少数有皮疹、搔痒和寻麻疹等过敏反应,二甲双胍,药代动力学特点,Stumvoll et al. Lancet 2005,二甲双胍作用机制 生化水平,胃 肠 道 反 应 轻 度、短 暂、自 限 与 食 物 同 服 可 减 轻 维 生 素 B12 吸 收 减 少 长 期 治 疗 产 生 , 无 显 著 临 床 意 义 乳 酸 水 平 增 高 轻 度 增 高 , 餐 后 明 显 减 少 乳 酸 糖 异 生 , 但 不 增 加 骨 骼 肌 的 乳 酸 生 成 伴 严 重 肾 功 能 不 全 可 导 致 乳 酸 中 毒,二甲双胍的临床安全性,禁 忌 症 肾功能不全 : 血清肌酐水平高于 1.5mg/L (男) 或 1.4mg/L (女) 急、慢性代谢性酸中毒 (包括酮症酸中毒) 慢性心功能不全 对盐酸二甲双胍过敏 行肠外碘化造影剂的放射学检查 注 意 肝功能不全者慎用 避免饮酒 监测肾功能 (肌酐清除率) 不推荐在孕妇使用,二甲双胍使用注意事项,轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选 磺脲类药物效果不理想 , 可联用 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 (非说明书适应症) 减少大血管病变的危险性 小剂量开始，逐渐(4周)增至较高水平 (1000 2000 mg/天),二甲双胍适应症和临床应用,吡格列酮,药代动力学,吸收 达峰时间 半衰期 药效维持时间 代谢与排出途径,适应症和临床应用,直接减轻胰岛素抵抗，明显减低胰岛素水平。 可降低血糖和糖化血红蛋白。 可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。 可减低尿白蛋白排出量。 用于2型糖尿病病人经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不能正常者。,使用注意事项,禁 忌 症 肝、功能异常者；心功能不全者。 对本品过敏者禁用。 不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。 注 意 不宜用于儿童 心功能不全时不宜使用 由胆道排泄，肾功能不全的病人，剂量无须调整,罗格列酮,药代动力学,吸收 达峰时间 半衰期 药效维持时间 代谢与排出途径,临床安全性,使用注意事项,禁 忌 症