药理学精品教学（汕头大学）抗虫抗病毒抗真菌.ppt

抗寄生虫药,甲硝唑,药理作用和临床应用 抗阿米巴作用：急性阿米巴痢疾和肠道外阿米巴感染 抗滴虫作用：阴道毛滴虫感染 抗厌氧菌（微需氧菌）作用：伪膜性肠炎，厌氧菌引起的盆腔感染 ，败血症、骨髓炎 ；防止妇科手术和胃肠手术的厌氧菌感染；幽门螺杆菌感染 抗贾第鞭毛虫作用,甲硝唑,药代动力学：分布广泛，可通过胎盘和血脑屏障；肝脏代谢，肾脏排泄 不良反应和注意事项 头痛，恶心，呕吐，金属味感 神经系统症状：头痛、眩晕、肢体感觉异常 禁酒：抑制乙醛脱氢酶 （双硫仑样反应：颜面潮红、头痛、心悸、心率加快、呼吸困难、血压下降、昏睡，严重者死亡）服药期间和服药后57d内，禁止饮酒 肝肾功能不全者酌减 妊娠期慎用,抗肠蠕虫药,甲苯达唑（安乐士）,机制：影响虫体的生化代谢途径 广谱驱虫药：蛔虫、钩虫、蛲虫、鞭虫、绦虫等肠道蠕虫均有效 首关消除明显 大部分肝脏代谢，胆汁排泄 不良反应少 孕妇，肝肾功能不全者禁用，2岁以下儿童不宜使用,阿苯达唑（肠虫清）,广谱：线虫，包虫，囊虫 不良反应少 孕妇，肝肾功能不全者禁用，2岁以下儿童不宜使用,哌嗪（驱蛔灵）,抗蛔虫、蛲虫 不良反应少 孕妇禁用，肝肾功能不全者及神经系统疾病者禁用,抗病毒药物,病毒严格的胞内寄生特性 病毒复制时依赖宿主细胞的功能 不断变异 抗病毒药物开发缓慢，疗效不理想,抗病毒药物,抗艾滋病药物 抗流感病毒药物 抗肝炎病毒药物 抗疱疹病毒药物,艾滋病流行病学,世界艾滋病日 ：12月1日 中国自1985年出现第一例艾滋病病人以来，截至2009年10月底，累计报告艾滋病病毒感染者和病人319877例，其中艾滋病病人 102323 例；报告死亡 49845例。截至2009年底，估计中国目前存活艾滋病病毒感染者和病人约74万人，其中，艾滋病病人为10.5万人；估计2009年新发艾滋病病毒感染者4.8万人 全球流行的主要是HIV-1 型,The Life Cycle of HIV,Free Virus Binding and Fusion Infection Reverse Transcription Integration Transcription Assembly Budding Maturation,抗HIV药,核苷反转录酶抑制剂（NRTIs),齐多夫定，拉米夫定，司他夫定,恩曲他滨 抑制病毒DNA链合成，抑制宿主细胞DNA多聚酶,核苷反转录酶抑制剂（NRTIs),齐多夫定（AZT): AIDS首选；预防母婴传播 骨髓抑制，贫血，中性粒细胞减少；乳酸酸中毒；焦虑、精神错乱等 拉米夫定（3TC)：不良反应较少；原型肾脏排泄，肾功能不良者减量,核苷反转录酶抑制剂（NRTIs),司他夫定（d4T)： 长期应用有不可逆的严重不良反应，如周围神经炎，进展性肌无力，乳酸酸中毒，胰腺炎等，不推荐使用； 用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效的患者（不能与齐多夫定联用，齐多夫定能竞争性抑制司他夫定的磷酸化）,核苷反转录酶抑制剂（NRTIs),恩曲他滨：拉米夫定类似物，与拉米夫定相比：抗病毒活性高，半衰期长，不良反应较少（胃肠道反应，皮肤变色） 替诺福韦：肾毒性，可用于阻断母婴传播,非核苷反转录酶抑制剂（NNRTIs),依非韦伦（EFV)：皮疹，中枢神经系统症状，肝毒性，致畸 奈韦拉平（NVP)：皮疹，肝坏死 半衰期长,蛋白酶抑制剂,利托那韦 奈非那韦 阻止病毒前体蛋白裂解。 不良反应： 代谢异常，包括 胰岛素耐受，高血糖，高脂血症,艾滋病的治疗,治疗目标：最大限度地抑制病毒的复制，保存和恢复免疫功能，降低病死率和HIV相关性疾病的发病率，提高患者的生活质量，减少艾滋病的传播,艾滋病的治疗,鸡尾酒疗法:美籍华裔科学家何大一 高效抗逆转录病毒疗法（HAART） 目标：抑制体内病毒的复制，重建免疫系统 一线抗病毒治疗方案：必须包含三种抗病毒治疗药物，包括两种NRTIs和一种NNRTIs,HAART（抗反转录酶病毒疗法）,何大一,Cocktail therapy,艾滋病的治疗,AZT(齐多夫定）+3TC（拉米夫定）+ NVP（奈韦拉平） / EFV（依非韦仑） (d4t作为AZT的替代药物） HAART并没有可能消灭体内的HIV 可以有效抑制病毒，病人也需要长期甚至可能是终生服药 毒副作用大部分是可控的，且在开始治疗后4-8周会逐渐减轻或者消失,艾滋病的治疗,孕妇：选用含有AZT的抗病毒治疗方案（不主张应用d4T，至少在怀孕的前三个月应避免应用EFV，PI类药物一般不推荐使用）。 阻断HIV母婴垂直传播的有效措施为：产科干预+抗病毒药物干预+人工喂养。应用此综合措施，可使母婴垂直传播率降低为12,艾滋病的治疗,停药：避免停药产生的耐药性 NNRTIs: 半衰期长，保持血药浓度的时间持续一周，从而产生对该类药物的耐药 先停用NNRTIs，7日后再停用NRTIs,职业暴露,被污染局部处理 预防性抗逆转录病毒治疗 基本用药方案：AZT+3TC 首选组合 强化用药方案AZT+3TC+IDV首选组合 在发生职业暴露后尽可能在最短的时间内（尽可能在2小时内）进行预防性用药，最好不超过24小时，但即使超过24小时，也建议实施预防性用药 基本用药方案和强化用药方案的疗程均为连续服用28天 事故发生后立即、4周、8周、12周和6月后检测HIV 抗体，有条件时可作HIV P24抗原和HIV RNA测定,艾滋病的预防用药,美国食品药品管理局（FDA）首次批准防治艾滋病的药物Truvada(恩曲他滨替诺福韦片)，这被称为30年防艾战争中的里程碑。 向艾滋病高危人群推荐使用该药，包括同性恋者和夫妻一方为HIV阳性的人群。 Truvada可以将HIV的风险降低44%。那些经常服用Truvada药物的人，其新感染HIV的几率可以降低达73%。而91%的新感染者血液中没这种药物成分。,抗流感病毒药物,神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦，扎那米韦 金刚乙胺和金刚烷胺 利巴韦林,奥塞米韦（奥司他韦,达菲）,流感病毒神经氨酸酶抑制剂 口服 抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一 不良反应 消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等 呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽 中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳 1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全，应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高,扎那米韦（乐感清）,抑制流感病毒神经氨酸酶 对流感A型病毒的特异性高，对B型病毒作用较弱 抗病毒作用较金刚烷胺、利巴韦林强 口服给药生物利用度低，吸入给药 临床应用：成年患者和12岁以上的青少年患者，由A型和B型流感病毒引起的流感 不良反应 头痛、腹泻、恶心、呕吐、眩晕 精神症状 呼吸功能恶化和支气管痉挛 哮喘、慢性阻塞性肺部疾病患者：慎用（患有呼吸道疾病的患者服用扎那米韦时身边应备有吸入型速效支气管扩张药 ）,金刚乙胺和金刚烷胺,特异性抑制A型流感病毒，大剂量也可抑制B型流感病毒、风疹和其他病毒 作用于病毒复制早期 预防和治疗甲型流感（24-48小时内服药） 耐药较多，对禽流感和甲型H1N1均不作为首选 不良反应：CNS（紧张，焦虑幻觉等），金刚乙胺副作用较少,利巴韦林（病毒唑）,抗病毒谱较广：流感病毒，肝炎病毒，疱疹病毒，呼吸道合胞病毒 对细胞核酸合成有抑制作用，孕妇禁用（X类，即动物实验或人类试验或上市后报告明显的致畸作用） 长期应用可导致贫血，白细胞减少等,甲型H1N1流感的治疗,甲型H1N1流感病毒对神经氨酸酶抑制剂奥司他韦扎那米韦敏感，对金刚烷胺和金刚乙胺耐药 对于发病时即病情严重，发病后病情呈动态恶化的病例，应及时给予神经氨酸酶抑制剂进行抗病毒治疗 发病48小时内（以36小时内为最佳） 孕妇出现流感样症状，应尽快给予神经氨酸酶抑制剂,抗肝炎病毒药物,干扰素类 普通（标准）干扰素：稳定性较差，半衰期短（4h) 聚乙二醇（长效）干扰素：耐受性、依从性较好 利巴韦林 核苷类似物 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、恩曲他滨 耐药,干扰素,广谱抗病毒活性：肝炎及其他急性病毒感染性疾病，慢性病毒性感染 不良反应：一过性发热、恶心、呕吐，感冒样综合征，偶有骨髓抑制，肝功能障碍，精神障碍 与拉米夫定等核苷类药物联用：乙肝（不能根除HBV，且长期疗效有限。治疗前，需仔细考虑患者、病情、疗效和药物的潜在不良反应） 与利巴韦林合用：丙肝（31% 64%的患者可彻底清除丙肝病毒）,抗疱疹病毒的药物,阿昔洛韦：广谱抗病毒药物（单纯疱疹病毒及其他疱疹病毒） 机制：抑制病毒DNA多聚酶 口服、静脉给药，或者局部给药 可通过血脑屏障 主要经过肾脏排泄 治疗单纯疱疹病毒感染的首选药物 不良反应较少，可逆性肾功能损害，神经毒性等,抗疱疹病毒的药物,更昔洛韦 抗疱疹病毒作用与阿昔洛韦类似 抗巨细胞病毒作用强 骨髓抑制等不良反应发生率高,抗疱疹病毒的药物,碘苷：疱疹净 全身应用毒性反应大 局部用药：眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒感染,抗真菌药物,各种癣菌 新型隐球菌 白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素 制霉菌素 特比萘芬 咪 康 唑 两性霉素 咪 唑 类 三 唑 类,浅部真菌病 头 癣 体 癣 指甲癣 深部真菌病 脑膜炎 肺 炎 心内膜炎,抗真菌药物,抗生素类抗真菌药物：两性霉素B 唑类抗真菌药物：咪唑类（酮康唑）；三唑类（氟康唑、伊曲康唑） 丙烯胺类：特比萘芬 嘧啶类：氟胞嘧啶,两性霉素B,广谱抗真菌：几乎对所有的真菌均有抗菌活性，包括新隐球菌、白色念珠菌、荚膜组织胞浆菌、孢子丝菌等 机制：选择性与真菌细胞膜的麦角固醇结合（哺乳动物红细胞、肾小管上皮细胞含固醇，可致溶血、肾脏损害）,+ a polyene,麦角固醇,ergosterol with pore,两性霉素B,口服不吸收 经肝内代谢，肾脏排泄。 半衰期长（15天） 不易通透血脑屏障：鞘内注射 临床应用: 口服用于肠道真菌感染 注射用于全身真菌感染 危重深部真菌感染治疗的首选药物,两性霉素B : 毒性较大,急性不良反应：常见，寒战，高热，头痛，呕吐 肾毒性 低血钾、低血镁 血液系统毒性：贫血，血小板的减少 肝毒性 心血管系统的反应：静滴过快时可引起心室颤动或心脏骤停 。 神经系统毒性:视力模糊或复视、癫痫样发作。 变态反应：少见,两性霉素B,给药前可给予解热镇痛药和抗组胺药，糖皮质激素 长期应用者补钾 定期进行血尿常规、肝肾功能、心电图等检查，调整剂量,新剂型,两性霉素B脂质体剂型(AMBisome)，是用脂质体将两性霉素B包裹而成； 两性霉素B脂质体复合物(ABLC)，商品名Abelect，是脂质体与两性霉素B交织而成； 两性霉素胶样分散体(ABCD)，商品名Amphocil和Amphotec是用胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。,制霉菌素(nystatin) 作用机制 多烯类，作用及机制同两性霉素B 对各类真菌均有抑制作用 对阴道滴虫有抑制作用,不良反应 毒性较两性霉素B更大，不能注射。 Aronex公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中，研制出注射用制霉菌素脂质体(liposomal nystatin, 期临床试验末期 )。 临床用途 口服或局部给药 口服（吸收很少）用于胃肠真菌病 局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及 阴道霉菌病,其他,灰黄霉素：抗浅表真菌抗生素 临床应用：各种皮肤藓菌的感染，对深部真菌感染无效 不良反应：头晕头痛，血液系统反应，神经系统反应 毒性反应大，少用,唑类抗真菌药,咪唑类：克霉唑，咪康唑（局部应用），益康唑（不良反应多，局部用药），酮康唑 三唑类：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，沙康唑，拉伏康唑（对真菌细胞色素P450系统亲和力高）,唑类抗真菌药,作用机制: 抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜 麦角固醇合成，使通透性增加 临床应用 浅部克霉唑、咪康唑、益康唑 浅部、深部氟康唑，酮康唑，伊曲康唑,酮康唑,第一个口服抗真菌药 广谱抗真菌药物，对各种浅部和深部真菌均有抗菌活性（皮肤藓菌和酵母菌）;对深部真菌不及两性霉素B 蛋白结合率高，肝脏代谢，个体差异大 不良反应：胃肠道反应；内分泌异常：抑制睾酮和糖皮质激素合成；肝毒性：可逆，定期检查肝功，一旦发现应及早停药；孕妇，乳母（新生儿核黄疸可能性增加）慎用,伊曲康唑,抗真菌谱较酮康唑广 脂溶性，蛋白结合率高，肝脏代谢，个体差异大 临床应用：罕见真菌感染（芽生菌病，组织胞浆菌病）首选，甲藓效果好 不良反应较酮康唑少，主要胃肠道反应和肝脏毒性,其他,氟康唑：广谱抗真菌药物，可通透血脑屏障，治疗各类念珠菌感染的深部、浅部泛发性真菌病及新生隐球菌病、脑膜炎,长期大量应用较安全 ,不良反应少 伏立康唑：广谱抗真菌药物，抗菌活性强，抑制和杀死隐球菌属、曲菌属及念 珠菌属 ,尤其是用于对氟康唑无效的念珠菌感染、对伊曲康唑和两性霉素 B无效的曲霉菌感染和对两性霉素