药物合成教学资料药物合成反应（第三版_闻韧）第八章_合成路线.ppt

第八章 药物合成设计 Principles of Drug Synthesis,新药研究过程（Discovery）,Discovery,靶点的发现和确证,先导化合物的发现,候选药物的确定,作用机制的确定,毒理药效药代研究,I期临床研究,II期临床研究,III期临床研究,Development,新药研究,R&D,少量药物,大量药物,药物合成设计,目的： 经济、环保、安全 能够放大、操作简单、过程可控 挑战性： 多条路选 原料来源 设备要求 试剂、溶剂的规范使用 创新性： 工艺的创新 反应的创新,药物合成设计,Discovery 随机 收集 速度 毫克克 不考虑经济、环保、安全等 Development 工艺化学（processing chemistry） 生产工艺 公斤吨 生产工艺 vs 研究工艺（往往不同）,靶向分子（target molecule) 目标化合物 其它：起始原料，试剂，溶剂，中间体 变换（transformation) Forward transformation 逆合成（retrosynthesis) Backward transformation, also called “retrosynthetic analysis” FGI（functional group interconversion)官能团互换 没有统一的标准，个人喜好，需合理性,第一节 常用术语,逆合成分析,Retrosynthesis,Retrosynthetic (or antithetic) analysis is a problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis. The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure. Corey & Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 1989.,Elias James Corey (July 12, 1928- ) 出生于Boston附近Methuen , 1岁半其父亲去世 60年代提出retrosynthesis理论 对有机合成做出了极大的贡献 理论 方法 全合成 1990年获得Noble Prize in chemistry 16岁进入MIT学工程，但发现自己对化学感兴趣，结果改学化学, 23岁获PhD, 27岁University of Illinois正教授，回到Harvard University He chose to work in organic chemistry because of “its intrinsic beauty and its great relevance to human health“ Now a Emeritus Professor at Harvard University The logic of chemical synthesis,E. J. Corey,Robert Burns Woodward (1917 1979) 出生于Boston, 1岁时其父亲去世 现代有机合成之父 之前，有机合成没有形成系统的理论指导 利用有机化学理论进行合理设计 合理设计rational design 对有机化学理论和实践作出了巨大贡献 理论：合成设计，前线轨道理论 Woodward-Hoffman Rules 方法: 紫外，红外，核磁 全合成: 大量复杂天然产物的合成，如 B12, 红霉素，头孢霉素 1965年获得Noble Prize in chemistry 1933年，16岁进入MIT学化学，1936年获学士，1937年获博士，University of Illinois 博后，回到Harvard Universty,Woodward,合成子及其等价试剂,合成子（synthon) 分子、离子、或某种骨架结构 实际存在或不存在的结构 主要用来帮助表示逆合成转换 离子形式 自由基 分子 合成子的类型 Ra:具有亲电性或能接受电子, 如R Rd:具有亲核性或能给出电子,如R Rr:自由基,如 Br Re:中性分子, electrocyclic synthon,合成子及其等价试剂,a-合成子正离子 ，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3,合成子 等价物 官能团,合成子及其等价试剂,d-合成子负离子 ，亲核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3,合成子 等价物 官能团,逆向切断、连接、重排,逆向切断antithetical disconnection,逆向切断、连接、重排,逆向连接antithetical connection 逆向重排antithetical rearrangement,逆向官能团互换,逆向官能团互换：通过简单的化学反应可以转变成所需官能团,逆向官能团互换,逆向官能团添加：添加的官能团通过简单的化学反应可以被去除,逆向官能团互换,逆向官能团去除：通过简单的化学反应可以加上,合成路线 对于复杂的分子理论上可能有很多条合成路线，把所有可能的合成路线汇合在一起形成所谓的“合成树”（synthesis tree),合成路线的设计,可能的合成路线那么多，怎么评价？怎么找到最佳合成路线？ 经济：人力、物力、时间、设备、产物的质量和数量等，全面衡量是否成本最低？ 环保：生产工艺对周围环境以及对操作人员的危害性是否最小？ 安全：生产工艺路线有无安全隐患？,合成路线的评价,逆合成分析（retrosynthetic analysis)： 从目标分子出发，利用逆向切割、连接、重排以及官能团互换、添加、去除等手段，将目标分子变成较为简单的中间体； 重复上述方法直到最终的中间体变成能够容易购买到的等价试剂为止； 结合文献对上述逆向合成路线进行可行性分析； 考虑经济、环保、安全因素，优选出一条切实可行的路线进行试验； 对工艺条件进行优化，确定最佳工艺进行放大生产。,第二节 逆合成分析,单官能团化合物的逆合成：切割,逆合成分析,单官能团化合物的逆合成：切割,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团, Aldol condensation,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,4-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,4-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能, Micheal加成反应,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,6-双官能 环己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder产物, 醛酮缩合环状产物,逆合成分析,环状化合物的逆向合成：三元环，Carbene 加成 Carbene 的产生,逆合成分析,环状化合物的逆向合成：硫鎓试剂 硫鎓试剂只对具有吸电子取代基的烯烃加成,逆合成分析,环状化合物的逆向合成：六元环，Diels-Alder 加成,逆合成分析,环状化合物的逆向合成：杂环 通过取代引进杂环结构 通过合成引入,逆合成分析,实例,逆合成分析,实例,逆合成分析,实例,逆合成分析,有机合成的目的 探索合成路线设计的理论与策略 合成化合物验证（天然产物） 结构 合成化合物用于化工、医药、农业等领域 药物合成是有机合成的一个分支，使用有机合成手段按照药物管理法规的要求进行设计和合成,第三节 合成设计及实例,合成设计的步骤,有机合成的目的 目标分子考察：结构特征，如对称性、重复性、稳定性 反合成分析：设计各种路线，寻找可得原料，构建合成树 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 合成路线评价：在经济、环保、安全的前提下，确定最佳合成路线：路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,逆合成分析 合成反应,目标化合物 逆合成分析,逆合成分析,合成苯妥英钠,1902年Richard Willsttter 合成天然产物托品醇 由于他对天然产物的贡献，1915获得诺贝尔化学奖,经典20步反应，总产率 l%,逆合成分析 合成 改进,1917年Robert Robinson发明了托品酮新合成法