血脂异常的危险分层与治疗.ppt

,血脂及血脂异常 血脂异常危险分层 血脂异常的调脂治疗,血脂与动脉粥样硬化,1913年俄国病理学家尼古拉安尼茨科夫(Nicolai Anitschkow，18851964) 通过兔高脂饮食模型首次发现动脉粥样硬化是由胆固醇引发。,1863年，德国病理学家Virchow 提出“动脉粥样硬化的脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory）” “动脉粥样硬化主要是因血浆脂质水平增高所引起”,1950年代起，美国的 Framingham 研究阐明了冠心病的主要危险因素包括：血脂、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病、和不良生活方式，使冠心病的防治征程有的放矢。其中针对血脂的干预治疗对降低心血管风险的贡献最大,动脉粥样硬化-心脑血管疾病的基础病变,10岁开始,30岁开始,40岁开始,50岁开始,2013年美国AHA指南指出： 心脑血管疾病致残致死的患者中，75%以上为动脉粥样硬化性疾病所致 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)已成为一种独立的疾病 血脂异常是动脉粥样硬化的重要启动因素,血脂异常,斑块,CVD事件,血脂与脂蛋白,血浆中所含脂类的总称 主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇、胆固醇酯及游离脂肪酸等，与临床密切的主要是甘油三酯和胆固醇 脂质不溶解于血液，为了能够运输，机体将脂质和可溶于血的蛋白质结合在一起，结合的球状巨分子产物称为脂蛋白,脂蛋白的核心是甘油三酯和/或胆固醇酯，外裹磷脂、胆固醇和蛋白质（载脂蛋白） 图示：VLDL的结构,载脂蛋白,载脂蛋白,血浆脂蛋白的分类（超速离心法）,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,IDL,CM残粒,HDL3,HDL2,CM,LDL,sLDL,VLDL残粒,HDL-C： 高密度脂蛋白胆固醇 80%为TC LDL-C： 低密度脂蛋白胆固醇 50%为TC VLDL： 极低密度脂蛋白胆固醇 55%为TG；20%为TC IDL： 中间密度脂蛋白胆固醇 TC: 总胆固醇 TG： 甘油三酯 CE：胆固醇酯 CM：乳糜微粒 90%为TG,80,60,氧化LDL-C(而不是胆固醇) 是动脉粥样硬化的重要致病因素,LDL,ox-LDL,单核细胞粘附至血管内膜,巨噬细胞的保护性吞噬作用,内皮下聚集的大量泡沫细胞,Peter Libby, Paul M Ridker, Gran K. Hansson. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. NATURE 2011(473):317-25,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,LDL,氧化LDL,巨噬细胞 泡沫细胞,单核细胞,炎症细胞 平滑肌细胞,2. Grundy SM,et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.Circulation 2004;110:227-239.,LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关,HDL-胆固醇: 抗动脉粥样硬化作用,Cockerill GW et al. Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-94,HDL-C：流行病学研究中与CVD显著相关,The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000,大量流行病学研究证实： HDL-C每升高1mg/dL， 心血管病风险降低2-3%,68项长期前瞻性研究，N=302,430,但药物干预性研究中， HDL-C水平与CVD风险无显著相关性,调整LDL-C水平后，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性,调整HDL-C水平后，LDL-C水平与CVD风险仍有显著相关性,vs.,108项随机对照研究(其中他汀研究62项)，包括299,310名有心血管事件风险的受试者；,BMJ 2009;338:b92,CM可能与AS有关,VLDL水平升高是CHD的危险因子,IDL一直被认为具有致AS作用,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL，具有更强的致AS作用,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白， 是冠心病的保护因子。,各种脂蛋白的临床意义：LDL最受关注,基本项目,总胆固醇 (TC) 甘油三酯 (TG) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C),额外项目,载脂蛋白A1 (apoA1) 载脂蛋白B (apoB) 脂蛋白(a) (lipoprotein(a),总胆固醇(TC)是各种脂蛋白所含胆固醇的总和 一般情况下，LDL-C与TC平行，但TC水平还受HDL-C水平的影响，故最好采用LDL-C取代TC评估冠心病风险,高胆固醇血症：血清TC水平升高 高甘油三酯血症：血清TG水平升高 混合型高脂血症：血清TC和TG水平升高 低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平降低,由于血浆脂质异常代谢导致血浆脂质水平或脂质成分的异常，通常指血浆胆固醇和 (或)TG升高,血脂及血脂异常 血脂异常危险分层 血脂异常的调脂治疗,NCEP ATP III (2004年最新修订),中国人血脂异常防治指南 (2007年最新修订),中国成人血脂异常防治指南 (2007年最新修订),2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南,强调血脂异常的危险分层 强调LDL-C的治疗目标值-达标,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,他汀类重要临床试验,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l,LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l,WOS n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l,冠心病 + 胆固醇高,冠心病+ 胆固醇 不高,无冠心病 胆固醇高,TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病 胆固醇不高,34%,24%,32%,31%,37%,积极 vs. 常规,他汀 vs. 对照,所有研究,4. Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.Lancet.2010 Nov 13;376(9753):1670-81.,最新CTT(2010)汇总分析： 他汀的心血管获益与基线LDL-C水平无关,CTT荟萃分析：纳入至少1000名受试者参与、疗程至少2年的26项随机对照研究，包括强化他汀治疗vs非强化治疗的研究（5项研究，39612名受试者，平均随访5.1年）及他汀治疗vs对照治疗的研究（21项研究，129526名受试者，随访4.8年）,即使基线LDL-C2mmol/L，也能从他汀治疗中获益 基线LDL-C水平不是决定因素,LDL-C水平叠加其他危险因素， CV风险增高,心血管事件发生率(%),LCL-C(mg/dl),冠心病+糖尿病,冠心病+代谢综合征或IFG,冠心病,无代谢综合征或IFG,糖尿病，无冠心病,无糖尿病，无冠心病,Am J Cardiol. 2006;98:14051408,心血管事件随LDL-C值变化风险曲线图,风险曲线：安慰剂和他汀活性对照的发病率/死亡率研究或亚组分析中关于LDL-C与心血管事件发生率的相关性,基于PROVE IT等研究，NCEP ATP III 对冠心病患者提出了更积极的治疗建议,首次提出极高危概念，并对中、高危患者提出更积极的建议（高危患者可选择LDL-C1.8mmol/L(70mg/dl) ，中危患者可选择LDL-C2.6mmol/L(100mg/dl ）,NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,LDL-C,* mg/dL,95 62 104 81 101 77,全面评价心血管病的综合危险是预防和治疗血脂异常的必要前提 全面评估时需考虑的因素 血脂水平 有无冠心病及其等危症 有无高血压 其他心血管危险因素的多少,冠心病等危症：致主要冠脉事件的危险 与冠心病相当的一些临床情况或疾病 缺血性脑卒中/TIA 周围动脉疾病 腹主动脉瘤 糖尿病,吸烟 肥胖（BMI28Kg/m2） 低HDL-C血症（HDL-C40mg/dl） 早发缺血性心血管病家族史 （一级亲属男性发病时55岁 一级女性亲属发病时65岁） 年龄（男性45岁，女性55岁）,2007中国成人血脂异常防治指南,TLC：治疗性生活方式改变,2007中国成人血脂异常防治指南,取消“血脂合适水平”的描述，强调根据危险分层指导治疗策略 极高危人群界定更加宽泛，LDL-C目标值更低 干预靶点多样化，但LDL-C仍是首要目标， HDL-C不作为干预靶点,European Heart Journal 2011;32:17691818,立 即 启 动 药 物 治 疗,14.European Association for Cardiovascular Prevention 32(14):1769-818.,2011 ESC/EAS指南 LDL-C是血脂管理的首要治疗靶点,European Heart Journal 2011;32:17691818,ACS,14.European Heart Journal.2011;32:1769-1818 15.Can J Cardiol.2009;25(10):567-579 16.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-413 17.Circulation.2004;110:227-239,2011ESC/EAS指南 高危/极高危人群取消LDL-C启动值,稳定性冠心病、T2DM、卒中,NCEP ATP III (2004年最新修订),中国人血脂异常防治指南 (2007年最新修订),中国成人血脂异常防治指南 (2007年最新修订),2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南,2013 AHA/ACC 降低成人 ASCVD胆固醇治疗指南,强调血脂异常的危险分层 强调LDL-C的治疗目标值-达标,淡化血脂异常的危险分层的概念 不设定LDL-C的治疗目标值 按不同的获益人群给以不同强度的治疗,Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2.3,(90),2.8,(110),3.4,(130),3.9,(150),4.4,(170),4.9,(190),5.4,(210),1.8,(70),1.4,(50),10年ASCVD风险（）,LDL-C mmol/L (mg/dL),5.7,6.2,2013 ACC/AHA : 四类他汀治疗获益人群,20 15 10 5 0,(220),(240),高 强 度 他 汀 治 疗,中低强 度他汀 治疗,JAMA . 2014,2013 ACC/AHA指南 : 扩大血脂异常治疗人群,2013 ACC/AHA胆固醇指南 不设定LDL-C或非HDL-C目标值,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,RCT：决定的是剂量还是达标,Patients Experiencing Major CVD Events, %,LDL-C,* mg/dL,95 62 104 81 101 77,2006年血脂达标率有所提高，但高危人群仍不理想,LDL 70mg/dl,n=137,n=118,n=153,n=361,n=1325,n=2094,86%,79%,66%,39%,36%,23%,LDL 100mg/dl #,LDL 160mg/dl,LDL 130mg/dl,LDL 130mg/dl*,*基线LDL: 100mg/dl, LDL=30%为达标目标值,（根据2004年ATP不同危险分层LDL-C达标率）,所有患者均采用他汀治疗,Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 2001;88:265269,2543例CHD患者，研究起始阶段，分别给予最小剂量。第618周时，如未达标，则剂量分别增加至最大允许剂量。第54周时，各组患者LDL-C达标率如图所示，仍有大部分患者未达标。,ACCESS研究：剂量增加，患者达标率仍不高,Newman et al. Am J Cardiol. 2003;92:670.,0.28,0.13,0.12,患者比例 %,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,80 mg,(N = 3131),40 mg,(N = 1983),20 mg,(N = 2542),10 mg,(N = 6093),安慰剂,(N = 1789),0.89,0.4,大剂量的安全性？ 立普妥研究中肝酶异常的发生率,?,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,只是一个剂量范围 具体每个患者用多大剂量？,血脂及血脂异常 血脂异常危险分层 血脂异常的调脂治疗,最主要目的是为了防治心脑血管疾病 进行调脂治疗时，将降低LDL-C作为首要目标 对患者进行全面评价，决定治疗措施及血脂的目标水平 必须坚持控制饮食和改善生活方式 需要定期地进行调脂疗效和药物不良反应的监测,2007中国成人血脂异常防治指南,治疗性生活方式改变(TLC)是控制血脂异常的基础 - 减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入 - 减轻体重 - 增加体力活动 - 戒烟、限盐,2007中国成人血脂异常防治指南,血脂异常的药物治疗,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,TC *,CHD 事件 *,WHO: 安妥明 N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P0.02,LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,%,CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns,CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸； N=555, P=ns,POSCH: 回肠部分切除术 N=838, P0.001,早期降脂研究(19601990) 一级预防 二级预防,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,N=入选人数; ns=无显著性差异.,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,19941998年，4S 等五项研究证明：他汀对冠心病的一级预防和二级预防都有效 唱主角的是辛伐他汀和普伐他汀 他汀成为预防和治疗冠心病的最主要药物之一 与其他患者的降脂治疗开始分道扬镳,他汀不仅仅是降脂药物,冠心病 + 胆固醇高,冠心病+ 胆固醇不高,7.9,15.9/13.2,22.6,安慰剂组心肌梗 死率/ 100/5年,4S 辛伐他汀 n=4,444 TC 6.8 mmol/l,LIPID 普伐他汀 n=9,014 TC 5.6 mmol/l,CARE 普伐他汀 n=4,159 TC 5.4 mmol/l,WOS 普伐他汀 n=6,595 TC 7.0 mmol/l,TexCAPS 洛伐他汀 n=6,605 TC 5.7 mmol/l,2.8,无冠心病 胆固醇高,无冠心病 胆固醇不高,高脂血症,他汀降脂治疗,早期降脂治疗,病因学探讨,37%,31%,24%,34%,32%,冠心病 糖尿病,Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681,对心血管终点事件的影响,对死亡的影响,CTT2010：对26项试验中170,000受试者的数据进行Meta分析. 1mmol/L=39mg/dl,CV-1304-CR-0013, 有效期2014年3月,CTT(2010)汇总分析:他汀降LDL-C的心血管获益显著,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,辛伐他汀 /依折麦布,辛伐他汀,0.0111 mm vs. 0.0058 mm，P=0.29,0,Percentage change of LDL-C,20,30,40,50,60,10,70,颈动脉IMT平均改变(mm),John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43,ENHANCE： 抑制胆固醇吸收，降低LDL 并未有额外的临床获益,合用依泽麦布,1999年，对30年间降胆固醇治疗的所有随机对照研究 (63个临床试验，17万余名受试者) 结果作荟萃分析,他汀时代的来临,光我一个人干？不公平！,他汀,他汀类成为治疗高胆固醇血症和动脉硬化最主要的药物！,降低LDL-C,稳定/逆转斑块,降低事件,内皮功能失调,炎症/氧化,斑块形成,不稳定斑块破裂 和血栓形成,他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程,Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003, 92 92(2):152-160,Mean change in LDL-C from untreated baseline, %,10 mg/d,20 mg/d,40 mg/d,80 mg/d,55,45,35,25,15,5,28%,37%, 7%, 6%, 6%, 3%, 5%, 4%, 7%, 3%,Atorvastatin,Rosuvastatin,Simvastatin,20%, 4%, 6%,Pravastatin,增加他汀剂量的局限性,46%,- 37%,- 47%,- 51%,- 55%,他汀的起始剂量,1st,2nd,3rd,5-6%,5-6%,5-6%,剂量加倍的次数,LDL-C的降幅 %,即使将他汀剂量增加8倍，LDL-C的下降只增加18% 他汀的“6原则” 决定难以通过提高剂量完全降脂达标,贝特类药物（PPAR-激动剂） 能改善所有的脂质指标,贝特类, 胆固醇 逆向转运,小而密 LDL 颗粒 LDL-C 17-22%,HDL 合成 5-15%, 炎症、氧化,甘油三酯 30-50%,PPAR,首先强调非药物治疗，包括控制饮食、减轻体重，减少饮酒尤其应戒烈性酒等 如不能降低TG至4.07mmol/L（360mg/d1）以下，宜选贝特类。 如已确诊冠心病或其他心血管病或糖尿病患者，宜用贝特类， 目标是将TG降至1.7mmol/L(150mg/d1)以下,他汀类：TC、LDL-C、apoB，TG，HDL-C 贝特类： TG，TC、LDL-C，HDL-C 胆固醇吸收抑制剂： TC、LDL-C 、apoB 烟酸类： TG，TC、LDL-C， HDL-C 胆酸螯合剂：TC、LDL-C，HDL-C 多烯脂肪酸类： TG， HDL-C,TG、HDL-