血液病分类与治疗进展.ppt

血液病 分类及治疗进展,血 液 病 分 类,红细胞疾病 白细胞疾病 淋巴细胞-组织细胞系统疾病及其他 出血、凝血疾病,一.红细胞疾病,1 缺铁性贫血 2 铁粒幼细胞性贫血 3（营养性）巨幼细胞性贫血 4 恶性贫血 5 慢性病贫血 6 再生障碍性贫血 7 先天性再生障碍性贫血(Fanconisyndrome)，亦称为先天性骨髓衰竭 8 纯红细胞再生障碍性贫血 9 血红蛋白病（珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病） 10 遗传性球（椭圆、口）形红细胞增多症，亦称为红细胞膜异常所致的溶血性贫血 11 红细胞酶病，亦称为酶缺陷所致的溶血性贫血 12 自身免疫性溶血性贫血 （温抗体型和冷抗体型） 13 微血管性溶血性贫血 14 阵发性睡眠性血红蛋白尿 15 真性红细胞增多症 16难治性贫血（RA)骨髓增生异常综合症（MDS),一. 红细胞疾病,1 缺铁性贫血 2 铁粒幼细胞性贫血 3（营养性）巨幼细胞性贫血 4 恶性贫血 5 慢性病贫血 6 再生障碍性贫血 7 先天性再生障碍性贫血(Fanconisyndrome)，亦称为先天性骨髓衰竭 8 纯红细胞再生障碍性贫血 9 血红蛋白病（珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病） 10 遗传性球（椭圆、口）形红细胞增多症，亦称为红细胞膜异常所致的溶血性贫血 11 红细胞酶病，亦称为酶缺陷所致的溶血性贫血 12 自身免疫性溶血性贫血 （温抗体型和冷抗体型） 13 微血管性溶血性贫血 14 阵发性睡眠性血红蛋白尿 15 真性红细胞增多症 16 难治性贫血（RA)骨髓增生异常综合症（MDS),恶性贫血,恶性贫血的基本缺陷是胃粘膜永久性的萎缩，不能分泌内因子。由于缺乏内因子，食物中的维生素B12不能被吸收。 发病机理 ： 1.遗传：部分恶性贫血的发生与种族和遗传有关 2.自体免疫： 患者的血清及胃液中可查出胃的自身抗体，如壁细胞抗体，内因子抗体，抗内因子抗体等，这些抗体可直接引起胃粘膜萎缩和维生素B12吸收障碍。,一. 红细胞疾病,1 缺铁性贫血 2 铁粒幼细胞性贫血 3（营养性）巨幼细胞性贫血 4 恶性贫血 5 慢性病贫血 6 再生障碍性贫血 7 先天性再生障碍性贫血(Fanconisyndrome)，亦称为先天性骨髓衰竭 8 纯红细胞再生障碍性贫血 9 血红蛋白病（珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病） 10 遗传性球（椭圆、口）形红细胞增多症，亦称为红细胞膜异常所致的溶血性贫血 11 红细胞酶病，亦称为酶缺陷所致的溶血性贫血 12 自身免疫性溶血性贫血 （温抗体型和冷抗体型） 13 微血管性溶血性贫血 14 阵发性睡眠性血红蛋白尿 15 真性红细胞增多症 16 难治性贫血（RA)骨髓增生异常综合症（MDS),慢性病性贫血,是指继发于其他系统疾病，如慢性感染、恶性肿瘤、肝脏病、慢性肾功能不全及内分泌异常等。直接或间接影响造血组织而导致的一组慢性贫血。,1. 慢性感染产生贫血的原因： 铁利用障碍。 在炎症时，炎性细胞释放白介素-1，刺激中性粒细胞释放一种能与铁结合的蛋白脱铁传递蛋白，它可与脱铁转铁蛋白竞争而与铁结合，但不能转运到幼红细胞，故铁不能被利用。其结果是铁沉积在巨噬细胞内而不能被红细胞生成所用，导致低色素性贫血。 红细胞寿命缩短,2. 恶性肿瘤引起贫血的机制： 铁利用障碍(主要原因)。 其他因素还有： 癌细胞转移至骨髓，影响正常造血骨髓病性贫血； 肿瘤细胞生长过块或消化道肿瘤引起营养吸收障碍营养不良性贫血； 肿瘤 致胃肠道慢性失血性贫血； 放疗、化疗对造血系统的影响骨髓抑制； 弥散性血管内凝血（DIC）可形成纤维蛋白网，使红细胞行进时受阻而破坏微血管病性溶血性贫血。,一. 红细胞疾病,1 缺铁性贫血 2 铁粒幼细胞性贫血 3（营养性）巨幼细胞性贫血 4 恶性贫血 5 慢性病贫血 6 再生障碍性贫血 7 先天性再生障碍性贫血(Fanconisyndrome)，亦称为先天性骨髓衰竭 8 纯红细胞再生障碍性贫血 9 血红蛋白病（珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病） 10 遗传性球（椭圆、口）形红细胞增多症，亦称为红细胞膜异常所致的溶血性贫血 11 红细胞酶病，亦称为酶缺陷所致的溶血性贫血 12 自身免疫性溶血性贫血 （温抗体型和冷抗体型） 13 微血管性溶血性贫血 14 阵发性睡眠性血红蛋白尿 15 真性红细胞增多症 16 难治性贫血（RA)骨髓增生异常综合症（MDS),纯红细胞再生障碍性贫血,少见 其特点：贫血显著，白细胞和血小板正常。 骨髓：红细胞系统极度减少，粒、巨核细胞系统增生正常。 先天性： 病因不明，多见婴儿，且多于6个月内发病。 获得性： 可分为原发性及继发性。 原发性：大多数病例是自身免疫性，少数病例病因不明。 继发性：胸腺瘤、感染、药物、化学性、溶血性贫血、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、急性肾功能衰竭、严重营养缺乏及其他肿瘤等。,一. 红细胞疾病,1 缺铁性贫血 2 铁粒幼细胞性贫血 3 （营养性）巨幼细胞性贫血 4 恶性贫血 5 慢性病贫血 6 再生障碍性贫血 7 先天性再生障碍性贫血(Fanconisyndrome)，亦称为先天性骨髓衰竭 8 纯红细胞再生障碍性贫血 9 血红蛋白病（珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病） 10 遗传性球（椭圆、口）形红细胞增多症，亦称为红细胞膜异常所致的溶血性贫血 11 红细胞酶病，亦称为酶缺陷所致的溶血性贫血 12 自身免疫性溶血性贫血 （温抗体型和冷抗体型） 13 微血管性溶血性贫血 14 阵发性睡眠性血红蛋白尿 15 真性红细胞增多症 16 难治性贫血（RA)骨髓增生异常综合症（MDS),一. 红细胞疾病,1 缺铁性贫血 2 铁粒幼细胞性贫血 3 （营养性）巨幼细胞性贫血 4 恶性贫血 5 慢性病贫血 6 再生障碍性贫血 7 先天性再生障碍性贫血(Fanconisyndrome)，亦称为先天性骨髓衰竭 8 纯红细胞再生障碍性贫血 9 血红蛋白病（珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病） 10 遗传性球（椭圆、口）形红细胞增多症，亦称为红细胞膜异常所致的溶血性贫血 11 红细胞酶病，亦称为酶缺陷所致的溶血性贫血 12 自身免疫性溶血性贫血 （温抗体型和冷抗体型） 13 微血管性溶血性贫血 14 阵发性睡眠性血红蛋白尿 15 真性红细胞增多症 16 难治性贫血（RA)骨髓增生异常综合症（MDS),一. 红细胞疾病,1 缺铁性贫血 2 铁粒幼细胞性贫血 3 （营养性）巨幼细胞性贫血 4 恶性贫血 5 慢性病贫血 6 再生障碍性贫血 7 先天性再生障碍性贫血(Fanconisyndrome)，亦称为先天性骨髓衰竭 8 纯红细胞再生障碍性贫血 9 血红蛋白病（珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病） 10 遗传性球（椭圆、口）形红细胞增多症，亦称为红细胞膜异常所致的溶血性贫血 11 红细胞酶病，亦称为酶缺陷所致的溶血性贫血 12 自身免疫性溶血性贫血 （温抗体型和冷抗体型） 13 微血管性溶血性贫血 14 阵发性睡眠性血红蛋白尿 15 真性红细胞增多症 16 难治性贫血（RA)骨髓增生异常综合症（MDS),一. 红细胞疾病,1 缺铁性贫血 2 铁粒幼细胞性贫血 3 （营养性）巨幼细胞性贫血 4 恶性贫血 5 慢性病贫血 6 再生障碍性贫血 7 先天性再生障碍性贫血(Fanconisyndrome)，亦称为先天性骨髓衰竭 8 纯红细胞再生障碍性贫血 9 血红蛋白病（珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病） 10 遗传性球（椭圆、口）形红细胞增多症，亦称为红细胞膜异常所致的溶血性贫血 11 红细胞酶病，亦称为酶缺陷所致的溶血性贫血 12 自身免疫性溶血性贫血 （温抗体型和冷抗体型） 13 微血管性溶血性贫血 14 阵发性睡眠性血红蛋白尿 15 真性红细胞增多症 16 难治性贫血（RA)骨髓增生异常综合症（MDS),阵发性睡眠性血红蛋白尿 （P N H） 获得性的红细胞膜缺陷 常睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少症。 我国北方多于南方， 半数以上发生在2040岁青壮年,P N H 患者的骨髓因受到某种有害因素的损伤，而引起造血干细胞的基因突变，产生病理性克隆，这种异常细胞达到一定数量后，则可发病。 PNH 造血干细胞的PIGA基因发生突变，导致糖磷脂酰肌醇（ GPI）锚磷脂合成障碍。 对补体敏感性的蛋白都属于GPI锚连接蛋白，需通过GPI锚连于细胞膜上。 其中最重要的是： CD59（反应性溶血膜抑制因子）阻止膜攻击复合物的组装 CD55（衰变加速因子抑制补体C3转化酶的形成及其稳定性。 PNHGPl锚磷脂缺乏，CD59和CD55等补体调节蛋白不能连接于细胞膜，使红细胞对补体的敏感性增加，发生血管内溶血。,一. 红细胞疾病,1 缺铁性贫血 2 铁粒幼细胞性贫血 3 （营养性）巨幼细胞性贫血 4 恶性贫血 5 慢性病贫血 6 再生障碍性贫血 7 先天性再生障碍性贫血(Fanconisyndrome)，亦称为先天性骨髓衰竭 8 纯红细胞再生障碍性贫血 9 血红蛋白病（珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病） 10 遗传性球（椭圆、口）形红细胞增多症，亦称为红细胞膜异常所致的溶血性贫血 11 红细胞酶病，亦称为酶缺陷所致的溶血性贫血 12 自身免疫性溶血性贫血 （温抗体型和冷抗体型） 13 微血管性溶血性贫血 14 阵发性睡眠性血红蛋白尿 15 真性红细胞增多症 16 难治性贫血（RA)骨髓增生异常综合症（MDS),造血功能衰竭性疾病,再生障碍性贫血（AA) 先天性骨髓衰竭（FA) 纯红细胞再生障碍性贫血（纯红再障,PRCA ） 阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) 骨髓增生异常综合征(MDS) 急性造血功能停滞（AAH) 原发性意义不明的血细胞减少症(ICUS) 免疫相关性全血细胞减少症(IRP),红细胞疾病,急性造血停滞 （A A H）,又称：急性再障危象。 本病是在原有慢性贫血或其他疾病的基础上，在某些诱因作用下，促使造血功能紊乱和代偿失调，血细胞暂时性减少或缺如，一旦诱因去除，危象也可随之消失。 常见的原发病有各种遗传性、慢性溶贫、营养性贫血，或原发病基础上又患感染 、营养素缺乏和免疫调节紊乱。,免疫相关性全血细胞减少症 （） ？,病理机制： 淋巴细胞功能亢进 产生大量的自身抗体 破坏骨髓未成熟造血细胞 诊断： 全血细胞减少; 网织红细胞中性粒细胞百分比不低; 骨髓细胞形态学特点; 测定骨髓未成熟造血细胞上的自身抗体. 治疗： 免疫抑制治疗,原发性意义不明的血细胞减少症 Idiopathic cytopenia of uncertain significans, ICUS,诊断标准 1. 一系或多系血细胞减少并持续个月( Hb 110g/L; N1.5X109/L; Plt100X109/L ) 2. 除外AA,MDS和其他原因的血细胞减少症( 根据 B 和 C ) B.初诊时需要进行的检查 1.详细病史询问,包括毒物、药物和致突变剂接触史等; 2.详细的临床检查,包括X线检查及B超对脾脏的检查; 3.血细胞计数(显微镜下)和全套生化检查; 4.骨髓病理及免疫组化检查; 5.骨髓图片检查包括铁染色; 6.外周血和骨髓细胞的流式细胞仪检测; 7.染色体分析包括FISH; 8.必要时行分子生物学检查; 9.除外病毒感染(HCV、HIV、CMV、EBV等）。 C.随访中推荐的检测项目 每1-6个月血细胞计数、血细胞分类和血清生化检查,对怀疑MDS者复查骨髓.,二 白细胞疾病,白细胞减少症 中性粒细胞减少症，粒细胞缺乏症 急性白血病 慢性白血病 类白血病反应 传染性单核细胞增多症 骨髓增生异常综合征(MDS) 骨髓增生异常骨髓增殖性疾病(MPD/MDS),二 白细胞疾病,白细胞减少症 中性粒细胞减少症，粒细胞缺乏症 急性白血病 慢性白血病 类白血病反应 传染性单核细胞增多症 骨髓增生异常综合征(MDS) 骨髓增生异常骨髓增殖性疾病(MPD/MDS),造克 血隆 干性 细病 胞变,发育异常,无效造血,形态学异常,血细胞减少,转变为 AML,病理生理,临床特征,部分,骨髓增生异常综合征（MDS）,FAB MDS分类 WHO MDS分类,WHO 分型-2001,WHO 分型-2008,MDS国际预后积分系统（IPSS）,核型： 良好： 正常、-Y、del(5q-)、del（20q-）； 不良： 7号异常、3个异常。 中间型：介于二者之间。 血细胞减少：WBC减少，Hb100q/L，N1.5X109/L，PLT100X109/L。 积分： 0分： 低危； 0.51.0：中危I； 1.52.0：中危II； 2.5: 高危。,骨髓增生异常/骨髓增生性疾病,骨髓增生异常/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）为一组临床、实验室和形态学具有骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性骨髓增生性疾病（CMPD）重叠表现的髓系克隆性疾病。 有MDS特征性病态造血现象，又有CMPD具备的一系或一系以上血细胞增多，原始细胞20%，无Ph染色体和bcr/abl融合基因，有或无脾脏肿大的异质性很强的一组疾病。 2008年WHO将骨髓增生性疾病（MPD）改称为:骨髓增生性肿瘤（MPN, Myeloproliferative neoplasms), 相应的MDSMPD改称为MDSMPN,骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病 (MDS/MPD),1.慢性粒-单核细胞白血病(CMML) 2.不典型慢性髓系白血病(aCML) 3.幼年型粒-单核细胞白血病(JMML) 4.骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病-不能分类(MDS/MPD-U),慢性粒-单核细胞白血病 CMML,男性多于女性（1.53:1），中数发病年龄65岁75岁。 临床表现：疲乏无力、消瘦、盗汗、发热、出血等。体征常有肝脾肿大尤以脾肿大为多见。淋巴结肿大者少，如病程中出现淋巴结肿大提示急变。 血象：白细胞增高者50%，中性粒细胞可增多或减少，嗜酸性粒细胞常正常亦可增高，嗜碱性粒细胞10%，绝对值1X109/L，细胞多成熟但有病态如核分叶，胞质颗粒异常。 骨髓象：有核细胞明显增生，25%增生正常或低下。三系均有病态，原始细胞20%。骨髓活检约30%都不等程度纤维化。,慢性粒-单核细胞白血病 CMML,细胞遗传学检查：20%40%有染色体异常，但不特异，如+8、-7、del（7q）、12p异常，无Ph染色体和bcr/abl融合基因。 临床经过：慢性，15%30%经20个月40个月可转为急性白血病。 WHO诊断标准： 1.外周血单核细胞增多1X109/L； 2.外周血与骨髓原始细胞20%； 3.Ph/bcr/abl（-）； 4.1系髓系细胞有病态造血；如病态造血较轻（病态细胞占该系细胞10%）或无，有下列情况亦可诊断为CMML：骨髓细胞有获得性克隆性细胞遗传学异常；单核细胞增多持续3个月；能排除引起单核细胞增多的其他原因。,慢性粒-单核细胞白血病 CMML,FAB按外周血白细胞数将CMML分为：MDS-CMML（白细胞数1.5X109/L），临床上还有嗜酸粒细胞脱颗粒表现，如血管性水肿、肌肉疼痛、皮肤瘙痒、心内膜纤维化、血栓栓塞、中枢神经系统症状等。可按原始细胞数分为CMML-1Eo和CMML-2Eo。 细胞免疫分型：CD13+、CD33+。CD14、CD64、CD68阳性不定。如CD34+增多提示早期急变。,不典型慢性髓系白血病 aCML,aCML为累及粒系的骨髓增生性疾病，同时有病态造血现象的Ph/bcr/abl（-）的慢性髓系白血病，临床表现可无症状，亦可面色苍黄、疲乏无力、消瘦、盗汗、发热、出血等。 血象白细胞增高，常在100X109/L左右，分类可见各期幼稚细胞，原始细胞常5%，单核细胞可增多3%而10%，绝对值1X109/L，嗜碱粒细胞可见2%。粒细胞有Pelger样畸形。如幼稚和成熟粒细胞核染色质异常聚集、核分叶少，胞质颗粒减少，伴有严重贫血和血小板减少，骨髓象粒系也有核染色质异常聚集，称为染色质异常聚集综合征。可有贫血，红细胞有巨大卵圆细胞。常伴血小板减少。 骨髓象粒系增生明显，原始细胞20%，有病态造血，巨核细胞数可多可少，有病态。骨髓活检可见网硬蛋白纤维化。25%40%可转化为急性白血病。 细胞遗传学检查：80%有染色体异常，但无特异性，如+8、+13、del）20q）、I（17q）、del（12p）等。无Ph染色体和bcr/abl融合基因。,不典型慢性髓系白血病 aCML,WHO诊断标准： 1.外周血白细胞增多，主要是幼稚和成熟中性粒细胞，有明显病态造血，早幼、中幼、晚幼粒细胞之和10%； 2.嗜碱粒细胞2%； 3.单核细胞10%； 4.外周血和骨髓原始细胞20%； 5.骨髓象粒系增生有病态造血，红系和巨核系有或无病态。,幼年型粒-单核细胞白血病 JMML,JMML为儿童期克隆性粒系和单核系细胞恶性病，为临床与血液学特征酷似的一组疾病如幼年型慢性髓系白血病（JCML）、幼年型慢性粒-单核细胞(白血病经常麻麻亮)和婴儿-7综合征（Imo7）的统称。约占儿童白血病100X109/L，可见幼红幼粒细胞，原始细胞1X109/L。常有贫血和血小板减少。HbF可增高。 骨髓象：粒系增生为主，单核细胞亦可增高，原始细胞20%，无Auer小体，三系均有轻度病态造血。,幼年型粒-单核细胞白血病 JMML,细胞遗传学：30%40%有-7。Ph/bcr/abl（-），有神经纤维瘤病I型者，正常NF-1等位基因缺失。 国际粒-单核细胞白血病工作组诊断标准： 1.外周血白细胞13X109/L，单核细胞1X109/L，并出现幼稚粒细胞； 2.骨髓原始细胞1X109/L； 2.外周血和骨髓中原始细胞（原粒+原单+幼单）10X109/L；克隆性染色体异常为-7；体外培养髓系组细胞对粒-巨噬细胞集落刺激因子高度敏感。 HbF、染色体和血小板40X109/L为预后指标。,骨髓增生异常/骨髓增生性疾病-不能分类MDS/MPD-U,MDS/MPD-U指临床、实验室与形态学分别符合MDS和MPD但不能归属于前述类型中，涉及1系髓系细胞有无效性生成和病态造血，而另1系髓系细胞有效性增生可有可无病态造血。Ph/bcr/abl（-）。 本组不包括已明确的慢性骨髓增生性疾病（CMPD）急性转化过程中出现的病态造血现象。 临床表现：肝脾肿大，贫血可无大红细胞增多。血小板增多（600X109/L），可有巨大或少颗粒的病态血小板，或白细胞增多13X109/L，有Pelger样形态。骨髓原始细胞20%。,骨髓增生异常/骨髓增生性疾病不能分类MDS/MPD-U,WHO诊断标准： 1.临床、实验室与形态学有某型MDS的特点（RA、RAS、RCMD、RAEB），外周血和骨髓中原始细胞（原粒+原单+幼单）20%； 2.有明显的MPD特征，血小板600X109/L伴巨核细胞增生或白细胞增多13X109/L，有或无明显脾肿大； 3.无CMPD、MDS，无近期应用细胞毒药物或生长因子等引起MDS或MPD的原因，Ph/bcr/abl(-), del(5q)、t(3;3)(q21;q26)、inv(3)(q21;q26)等染色体异常。 4.有MDS和MPD特征但不能归属于已知MDS、CMPD或MDS/MPD任何一类。 按此诊断标准，下列特殊类型MDS可列入此类： 有病态的慢性中性粒细胞白血病（CNL-D）； 骨髓增生异常/骨髓纤维化综合征（MD/MFS）； 伴血小板增多的铁粒幼细胞性贫血（RAS-T）。血小板 600X109/L伴病态，骨髓以巨核细胞增生明显病态，无骨髓纤维化。,急性早幼粒细胞白血病,95%有t(15:17)(15q;17q21),PML/RAR+ 少数 t(11:17);t(5:17） 诱导分化治疗： 1.维甲酸 正常人:RAR/RXR APL时:PML/RAR与RXR结合,干扰RAR/RXR 药理剂量维甲酸解除此作用 2.三氧化二砷（As2O3）及As4S4 降解PML/RAR,慢性粒细胞白血病,发病机制 t（9：22）BCR/ABL P210（具有强力的酪氨酸激酶作用-抑制凋亡，诱导细胞周期失控，改变对基质细胞的黏附性) 治 疗： 化疗（马利兰 羟基脲），IFN-，BMT（+DLI），格列卫。 1. IFN- 有长期生存(潜在治愈)可能 2. 格列卫（Gliveec )-伊马替尼 99年应用于临床，酪氨酸激酶抑制剂，为第一个分子靶向药 3. BMT 40岁以下首选？ 格列卫耐药问题：,伊马替尼一线治疗CML: 17%的患者达不到CCyR 18%的患者随后失去CCyR 3%的患者进展到AP/BP 5%的患者因为不良反应中断治疗 大约30%的患者需要替代治疗。 第二代酪氨酸激酶抑制剂： 达沙替尼 尼洛替尼,三 淋巴细胞系统-组织细胞系统疾病及其他疾病,霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 多发性骨髓瘤及相关疾病(华氏巨球蛋白血症、重链病、意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）等，反应性浆细胞增多症） 嗜血细胞综合征(恶性组织细胞病) 骨髓纤维化 血色病,三 淋巴细胞系统-组织细胞系统疾病及其他疾病,霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 多发性骨髓瘤及相关疾病(华氏巨球蛋白血症、重链病、意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）等，反应性浆细胞增多症） 嗜血细胞综合征(恶性组织细胞病) 骨髓纤维化 血色病,吞噬细胞有许多的功能，主要作用是吞噬入侵的细菌和机体的衰老细胞，清理对人体有害的物质，起着保护人体的作用； 另一方面，如果其过度活跃，就会不分敌我，将人体有用的细胞一并吞噬，严重的会将人体组织、器官一点点侵蚀，造成一系列损伤，导致大出血点、肝功能衰竭、呼吸衰竭等严重后果。这就是嗜血细胞综合症。,嗜血细胞综合症,嗜血细胞综合征( hemophagocytic syndromes, HPS) 1979年首先由Risdull等报告 原发性: 常染色体隐性遗传,80%的患者在2岁以前发病。一般认为2岁前发病者提示的原发性可能性大, 8岁后发病者则提示继发性的可能性大, 28岁发病者则根据临床表现进行判断 继发性: 和感染（尤其是病毒感染）及肿瘤相关。任何年龄均可发病,发病机制,某些原因致使 T细胞异常活化，产生大量的源自巨噬细胞的细胞因子与淋巴因子,从而引起相应的多种临床表现。,实验室检查,两系血细胞或全血细胞减少。 骨髓穿刺涂片可见嗜血组织细胞增多,浆细胞增多,有核细胞增生减低,粒系、红系前体细胞减少。 肝功能损害。 血清细胞因子升高(白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6、肿瘤坏死因子2、干扰素、干扰素、巨噬细胞集落刺激因子等)。 血清铁蛋白常显著增高（疾病活动性重要指标） 低纤维蛋白原血症,高三酰甘油血症及脂蛋白脂酶活性降低（原发性HPS患儿） 脑脊液淋巴细胞轻度增多或巨噬细胞增多。,诊断标准,1992年Wong提出以下诊断标准： 发热超过一周，38.50C以上。 肝脾肿大伴全血细胞减少，累及2个细胞系。骨髓增生减少或增生异常。 肝功能异常，血LDH正常值3s,一般1000U/L及凝血障碍(血纤维蛋白原1.5g/L)。 嗜血组织细胞占骨髓涂片中有核细胞3%和(或)累及骨髓、淋巴结、肝脾及中枢神经系统的组织学表现。,治疗,本病的治疗无特异性。常用的治疗方法有： 化疗如依托泊苷(VP16)、长春新碱 糖皮质激素。 大剂量丙种球蛋白。 环孢素A。 同种异体造血干细胞移植（原发性HPS的根本性治疗）。 病因治疗（继发性HPS，控制病因和加强支持治疗）。,预后,预后不良 原发性HPS确诊后如不治疗,均在短期内死亡,存活 1 年者不到10% 继发性HPS从轻微病例到致死病例均可发生,其中感染相关HPS病死率为20% 42% ,肿瘤相关HPS病死率几乎为100%。,淋巴系统恶性肿瘤分类,前体/原始细胞B/T-淋巴细胞肿瘤(急性淋巴细胞白血病),前体B-急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤(前体B-ALL/B-LBL) 前体T-急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤(前体T-ALL/T-LBL),成熟B细胞肿瘤,1.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 2.B-幼淋巴细胞白血病 3.淋巴浆细胞淋巴瘤（华氏巨球蛋白血症） 4.脾边缘带淋巴瘤 5.毛细胞白血病 6.浆细胞骨髓瘤（多发性骨髓瘤） 7.意义不明单克隆丙球蛋白病(MGUS) 8.孤立性骨浆细胞瘤 9.骨外浆细胞瘤 10.原发性淀粉样变 11.重链病,12.黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤) 13.结性边缘带B细胞淋巴瘤 14.滤泡性淋巴瘤 15.套细胞淋巴瘤 16.弥漫性大B细胞淋巴瘤 17.纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤 18.血管内大B细胞淋巴瘤 19.原发性渗出性淋巴瘤 20.Burkitt淋巴瘤/白血病 21.淋巴瘤样肉芽肿 22.移植后淋巴增殖性病 23.淋巴母细胞淋巴瘤 24.AIDS相关B细胞淋巴瘤 等等,成熟T/NK细胞肿瘤,1.T-幼淋细胞白血病 2.T-大颗粒淋细胞白血病 3.侵袭性NK细胞白血病 4.成人T细胞白血病/淋巴瘤 5.结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型) 6.肠病型T细胞淋巴瘤 7.肝脾T细胞淋巴瘤,8.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 9.原始NK细胞淋巴瘤 10.蕈样真菌病/Sezary综合征 11.原发性皮肤CD30+T淋巴增殖性疾病 12.血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 13.间变大细胞淋巴瘤 14.外周T细胞淋巴瘤-未定型 等等,B-CLL(慢性淋巴细胞白血病-CLL),T-幼淋细胞白血病 (T-PLL),已取消,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31% 滤泡性 22% 小淋巴细胞（CLL型） 6% 套细胞型 6% 周围T细胞 6% 边缘区B细胞MALT型 5% 余下各亚型均2%,按侵袭性可将淋巴瘤分为： 惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤 高度侵袭性将淋巴瘤,惰性淋巴瘤治疗原则,惰性淋巴瘤发展较慢，化、放疗有效，但不易缓解。 I期、II期放疗或化疗后存活可达10年，部分患者可自发消退。 期、期化疗后虽会多次复发，但中位生存期也可达10年。因此主张姑息性治疗原则，尽可能推迟化疗。如病情发展，可单独给予苯丁酸氮芥或CTX，联合化疗可用COP。 无论单药、联合化疗或强烈化疗，不能改善生存。 其他药物还有氟达拉滨（fludarabine）、克拉屈滨（cladribine）、喷司他丁（pentostatine）。,侵袭性淋巴瘤治疗原则,侵袭性淋巴瘤发展较快，恶性程度（较）高，自然病程较短，积极治疗可减轻症状，明显改善生存，甚至治愈。不论分期均应以化疗为主，对化疗残留肿块、局部巨大肿块或中枢神经系统受累者，可行局部放疗扩大照射。 常用方案：-CHOP，m-BACOB等。,多发性骨髓瘤 最低诊断标准(符合下列二项),1.骨髓单克隆浆细胞10%和/或活检为浆细胞瘤,且血清和/或尿出现单克隆M蛋白; 如未检测出M蛋白,则需骨髓单克隆浆细胞30%和/或活检为浆细胞瘤; 2.骨髓瘤相关的器官功能损害(至少一项),多发性骨髓瘤,治疗: 不可治愈性疾病 1. 65岁以下,适合自体干细胞移植 诱导治疗（VAD;TD等) (4-8疗程) 2次HDT+APBSCT 维持 (反应停50200mg/d qn+pred50mg/d qod IFN 3mu qod） CR41%，CR+PR83%，5年生存率56% APBSCT优于BMT Allo-BMT相关死亡率高，但可DLI,多发性骨髓瘤,2. 65岁以上,或不适合自体干细胞移植 血Cr176mmol者: VAD；(万珂) AD；TD；VD 血Cr176mmol者: MP；M2；M(万珂)V；MT 3. 复发和难治 来那度胺+地塞米松,蛋白酶体抑制剂 -硼替佐米,万珂,bortezomib） 给MM的治疗带来革命性的改观 ORR 80%90%， CR 3050%；,硼替佐米+阿霉素 /地塞米松,方案：21天一个疗程，最多8个疗程 1 - 硼替佐米 1.3 mg/m 第1, 4, 8, 11天 2- 硼替佐米 1.3 mg/m第1, 4, 8, 11天+阿霉素 30mg/m 第4天 3- 硼替佐米 1.3 mg/m第1, 4, 8, 11天+地塞米松0mg 第4天,四 出血、凝血疾病,血管性出血性疾病 血小板性出血性疾病 凝血功能异常性疾病,免疫性血小板减少性紫癜,发病机制 1.体液免疫: 60%存在抗GPIIb/IIIa,GPIb-IX血小板抗体,抗体不仅与血小板结合,还可以与巨核细胞结合,干扰巨核细胞的分化成熟.2/3患者血小板生成减少; 2.细胞免疫 40%抗体(-)者:存在针对GPIIb/IIIa自身反应性CD4+细胞（细胞毒细胞介导的血小板破坏）; 3.幽门螺杆菌(Hp)感染 分子模拟有关,特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 原发免疫性血小板减少症（primary immnue thrombocytopenia, ITP),难治性ITP的诊断,对难治性ITP的诊断，目前尚无统一的标准， 有资料提出了比较完整的难治性ITP 的诊断标准： 经糖皮质激素和脾切除治疗无效； 年龄10岁以上； 没有可能导致血小板减少的其他疾病； 血小板计数10109/L； ITP病程3个月以上； 符合以上5项者为难治性ITP,脾切除 药物治疗,硫唑嘌呤 环孢素A 达那唑 抗CD20单克隆抗体-美罗华 TPO及其受体激动剂:特比澳 长春碱类,ITP国内专家共识 成人ITP的治疗（2011）,肾上腺糖皮质激素： 大剂量地塞米松 泼尼松/甲强龙 丙种球蛋白（IVIg）,一线治疗：,二线治疗：,I T P的治疗原则 治疗目的控制出血、减少血小板破坏 治疗目标Plt20109/L 住院条件初治者Plt1020109/L 复治者Plt5109/L 存在严重出血 急诊处理甲强龙12g/d13d 丙球1.0kgd23d,初始治疗： Plt25109/L -不需要特殊治疗 Plt25109/L - 强的松1.0mgkgd46m or DXM 40mgd4d 仍Plt25109/L 脾切除/其他方法 无效 阶梯治疗方案,美罗华 TPO 环孢素,: 泼尼松（龙） 1.0mgkgd46m DXM 40mgd4d/m4疗程 抗CD20单抗 qw44疗程 达那唑(0.2qid12m +泼尼松（龙） : 硫唑嘌呤 150mg/d 36个月起效，起效后再用 18m CTX 150mg/d 812周起效，起效后再用 3m 霉酚双脂 0.5bid2W1.0bid CsA 0.252.5mgkg bid : HD CTX 1.01.5m2 q4w 联合化疗 HCT : 抗Hp不推荐常规进行； VCR； TPO及相似物,抗CD20单克隆抗体-美罗华 作用机制,清除CD20+B细胞克隆 1、补体激活（complement activation） 2、ADCC （antibody-dependent cytotoxicity） 3、诱导凋亡（apoptosis induction） 4、抗增殖效应（antiproliferative effect） 5、Fc受体多态性（Fc receptor polymorphism） 增加Treg细胞数量，改善其功能,美罗华在治疗ITP中的地位：2005年NCCN,美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择,Annu.Rev.Med. 2005.56:425-42,美罗华在治疗ITP中的地位：2008年NCCN,美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行,British Journal of Haematology, 2008,143,16-26,美罗华治疗ITP的用药方案,目前常用方案： 375mg/m2/w，连用4周 也有用：100-200mg/W,美罗华治疗ITP的起效模式,快速起效：2周内即见效，血小板计数逐渐升高，6-10周达到峰值 迟发起效：应用6-10周后起效，并快速达到峰值 平均起效时间：5.5周 平均维持时间：10.5月,美罗华治疗ITP的预后因素,性别、年龄、既往治疗、切脾、治疗前血小板计数、B细胞数量、血清免疫球蛋白水平等均与疗效无关 早期行美罗华治疗者无复发率高； ITP病程15年以上者美罗华疗效差 CR较PR患者疗效维持时间更长,重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制,（rh TPO 特比澳; Romiplastin雷米斯汀）,（Eltrombopag 艾曲泊帕）,血小板输注的指征,输注血小板适用于防止和治疗血小板减少或血小板功能缺陷病人的出血。 但不是任何原因引起的血小板减少症都适用，实际上在某些情况下禁用。因此，当决定是否注血小板前应查明血小板减少的病因，并应权衡利弊后再做决定。 血小板输注的相关风险包括：