抗生素类注射剂的不溶性微粒质量考察.doc

抗生素类注射剂的不溶性微粒质量考察【摘要】 目的 考察国内生产的抗生素类注射用无菌粉末和小容量注射液中不溶性微粒的质量。方法 用GWJ4型智能微粒检测仪按中国药典光阻法进行测定。结果 293批次样品仅有1批不溶性微粒检查结果不符合2005年版中国药典规定。结论 国产抗生素类注射用无菌粉末和小容量注射液不溶性微粒检查结果令人满意。 【关键词】 抗生素;注射用无菌粉末;小容量注射液;不溶性微粒Abstract:Objective To examine particulate matter in domestic sterile powder for injection and small volume injection of antibiotics. Methods particulate matter were examined by the method of Light Obscuration (ChP 2005) with GWJ4 Intelligent Particle Detector.Results Only one sample do not meet the requirements in 293 batches of samples. Conclusion The examination results of particulate matter in domestic sterile powder for injection and small volume injection of antibiotics are satisfactory.Key words:antibiotics; sterile powder for injection; small volume injection; particulate matter 抗生素是防治细菌感染性疾病的主要药物，其注射剂常用5%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液溶解、稀释后作静脉滴注，在临床上使用广泛。近年来，关于静脉输液中不溶性微粒的来源及其对人体造成危害的报道较多13，英国药典、美国药典和中国药典均对注射剂中不溶性微粒作了规定和控制。本文按2005年版中国药典光阻法 4的测定方法和判定标准，对近几年从药品生产企业中随机抽取的34个品种共293批次抗生素类注射剂的不溶性微粒质量进行了考察。其中注射用粉针剂有26个品种169批次，小容量注射液有8个品种124批次，涉及64个药品生产企业，结果不溶性微粒合格率高，检查结果令人满意。1 仪器与试药1.1 仪器 GWJ4型智能微粒检测仪(天津大学精密仪器厂)，Milli Q纯水仪(美国Millipore公司)。1.2 试药 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾、注射用氨苄西林钠舒巴坦钠、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢他啶等26个品种注射用无菌粉针;克林霉素磷酸酯注射液、硫酸卡那霉素注射液、硫酸庆大霉素注射液等8个品种小容量注射液。超纯水经Milli Q纯水仪过滤(每1 mL中含10 m以上的不溶性微粒少于1粒，不含25 m以上的不溶性微粒)。2 方法与结果2.1 注射用无菌粉针不溶性微粒检查 取供试品，在净化台上用水将容器外壁洗净，小心开启瓶盖，分别精密加入适量微粒检查用水，小心盖上瓶盖，缓缓振摇使内容物溶解，制成与各品种项下“溶液的澄清度与颜色”同浓度的溶液。小心合并容器中的溶液至取样杯中(使总体积不少于20 mL)，静置1520 min脱气，置于取样器上，开启搅拌，使溶液均匀，依法连续测定3次，每次取样5 mL。第1次数据舍弃不计，取第2、3次测定结果平均值，计算每个容器所含的微粒数。结果见表1。表1 注射用无菌粉针剂中不溶性微粒检查结果注：3批注射用阿奇霉素(规格：0.5 g瓶-1)中有1批不溶性微粒不符合规定。广 2.2 小容量注射液不溶性微粒检查 取供试品，在净化台上用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液均匀，小心合并供试品内容物至取样杯中(使总体积不少于20 mL)，静置15 min脱气，置于取样器上，开启搅拌，使溶液均匀，依法连续测定3次，每次取样5 mL。第1次数据舍弃不计，取第2、3次测定结果平均值，计算每个容器所含的微粒数。结果见表2。2.3 结果判定 标示装量为100mL以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末，每个供试品容器中含10 m以上的微粒不得过6 000粒，含25 m以上的微粒不得过600粒。从表2、表3的293批次抗生素类注射剂中不溶性微粒检查结果可知，样品中含25 m以上的微粒数量较少，远低于每个供试品容器不得超过600粒的限度标准;含10 m以上的微粒数量较多，但分布得较分散。注射用无菌粉针剂和小容量注射液中含10 m以上微粒数量统计见表3。表2 小容量注射液中不溶性微粒检查结果Table 2 Particulate matter in small volume injection样品名称企业/间批数/批微粒测定结果/(粒瓶-1)10 m25 m克林霉素磷酸酯注射液576622201硫酸阿米卡星注射液4455574026硫酸卡那霉素注射液711411 1910103硫酸庆大霉素注射液197941 683096硫酸妥布霉素注射液415491 404014硫酸小诺霉素注射液2353236113盐酸克林霉素注射液129212456盐酸林可霉素注射液33211 308030表3 10 m以上不溶性微粒数量统计结果3 讨论3.1 本实验293批抗生素类注射剂的不溶性微粒检查中仅有1批注射用阿奇霉素的不溶性微粒数量超过标准规定的数值，其他样品均符合规定，不合格率仅为0.4%。169批注射用无菌粉针剂中含10 m以上微粒的数量超过3 000粒瓶-1的占4.9%，小容量注射液中微粒数量更少，124批样品中只有4批含10 m以上微粒的数量超过1 000粒瓶-1。绝大部分注射剂的不溶性微粒数量远低于规定的数值，表明国内抗生素注射剂生产企业对注射剂的不溶性微粒控制较好。3.2 注射用无菌粉针剂普遍存在同一品种有多个规格，不同规格间的标示量差别较大的现象。如注射用头孢呋辛钠有7个规格，标示量从0.25 2.0 g瓶-1;注射用头孢曲松钠有8个规格，标示量0.25 4.0 g瓶-1。不同规格，甚至同一规格不同厂家产品的不溶性微粒数差别很大，从几倍到几十倍甚至上百倍，提示不同原料来源、不同生产工艺和生产环境对样品中不溶性微粒的数量影响较大。小规格的注射用无菌粉针剂，临床上常作为儿童用药。相同剂量下，小规格样品需要取用更多的数量，应考虑微粒的累加效应，企业应更加严格控制不溶性微粒质量，如加强对原料质量、生产工艺和生产环境洁净度的控制。3.3 小容量注射液大部分采用玻璃安瓿为包装容器，标示装量多为1 mL支-1或2 mL支-1，开启安瓿后若直接将供试液倾倒入取样杯中，难免会带入少量的玻璃屑。测定时开启搅拌，易将玻璃屑旋起堵塞微粒测定仪的传感器，因此开启安瓿后，宜用干净的注射器将供试液抽取至取样杯中测定。3.4 2005年版中国药典用光阻法测定不溶性微粒有供试液直接取样测定法和供试液合并取样测定法。供试液直接取样测定时不需开启搅拌，供试液在静置脱气过程中微粒会沉降，随着静置时间延长，测得的微粒数减少，易造成测定结果偏低;而供试液合并取样测定时需开启搅拌，测定时能将沉降的微粒旋起，测定结果更真实准确。两种不同取样方法测定结果存在差异，经研究表明搅拌是影响测定结果的关键因素，2010年版中国药典5对此已有所关注，并在新版药典中作了修订，规定直接取样测定时也需要开启搅拌。【参考文献】 1 唐素芳.静脉注射剂中不溶性微粒的来源、危害及预防措施J.天津药学,2008,20(5):65-67.2 汪艳,王桂芳,叶海英,等.静脉用药不良反应与药液中不溶性微粒数量相关性的初步分析J.第一军医大