《抗菌药物概论》PPT课件.ppt

抗菌药物概论,化学治疗（chemotherapy） 化疗药物： 抗微生物药：抗菌药、抗真菌药、 抗病毒药 抗寄生虫药 抗肿瘤药,机体、抗菌药物 及病原微生物的相互作用关系,一、抗菌药物的基本概念,抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治 疗细菌性感染的药物。 抗生素（antibiotics） 是微生物的代谢产物， 分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原 微生物。有天然和人工半合成二类。 抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌药 抑制或杀灭病原微生物的范围。 抗菌活性（antibacterialactivity） 药物抑 制或杀灭细菌的能力。,最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC） 药物能抑制培养基 内细菌生长的最低浓度。 抑菌药（bacteriostatic） 仅能抑制细菌的 生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。 最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）药物能杀灭培养基 内细菌的最低浓度。 杀菌药（bactericide） 不仅抑制细菌的生 长，并能将其杀灭的药物。,化疗指数（chemotherapeutic index） 是 衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的 重要参数，一般可用动物实验的 LD50/ ED50 或 LD5/ ED95的比值表示。 抗菌后效应（post antibiotic effect，PAE）,二、抗菌药物的作用机制,1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞浆膜通透性 3.抑制蛋白质合成 4.影响叶酸及核酸代谢,三、细菌的耐药性,耐药性（resistance，也称抗药性） 分为： 1.固有耐药性（intrinsic resistance） 2. 获得耐药性（acquired resistance）,内酰胺类抗生素,一、分类： 青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类 -内酰胺酶抑制药 -内酰胺类抗生素复方制剂,二、抗菌作用机制,PBPs分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。,作用于青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁 合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解； 同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶 解而产生抗菌作用。,细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在 细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转 肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多 聚体，渗入到细胞壁中。,G+菌细胞壁粘肽含量高， 繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽， 哺乳动物的细胞没有细胞壁。,1.产生水解酶 内酰胺酶使内酰胺 环水解裂开，失去抗菌活性。 2.与药物结合 内酰胺酶与耐酶类抗生 素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中， 不能达到靶位PBPs。又称为“陷阱机制”或 “牵制机制”（trapping mechanism）。 3.改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生 新的PBPs。,三、耐药机制,4.改变菌膜通透性 改变跨膜通道孔蛋白 （porin）结构性质使结合力降低，减少porin 的数量甚至使之消失。 5. 增加药物外排 细菌的胞浆膜上存在主 动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、 外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 6. 缺乏自溶酶,一、青霉素类,内酰胺环是抗菌活性的重要部分。,（一）、天然青霉素 青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 青霉素G（penicillin G） 性状 干燥粉末，水溶液中极不稳定。 剂量用U表示。,体内过程 不宜口服，im吸收快而完全。 c.s.f 中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎 全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成 混悬液制剂。 抗菌作用 窄谱 G+球菌、G+杆菌、G球菌、螺旋体。 临床应用敏感菌感染的首选： 1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃 体炎、心内膜炎；,2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气 管肺炎； 3.草绿色链球菌引起的心内膜炎； 4.脑膜炎； 5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热； 6.白喉、破伤风、气性坏疽，需同时应 用相应的抗毒素以中和外毒素。,不良反应 1.过敏反应： 皮肤过敏、血清病样反应较多见； 过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、 呼吸衰竭和中枢抑制。 预防措施： 2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结； 3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾 症或高钠血症。 4.赫氏反应,（二）半合成青霉素,1.耐酸青霉素青霉素V 2.耐酶青霉素苯唑青霉素、萘夫西林、双 氯西林等，可注射和口服。 3.广谱青霉素耐酸、可口服，不耐酶，对 耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。 氨苄西林 ampicillin，阿莫西林 amoxicillin 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 carbenicillin 不耐酸，注射。 哌拉西林 piperacillin,二、头孢菌素类,头孢菌素类（cephalosporins）是由头 孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是内酰胺环，与青霉素类有相似 的理化特性、生物活性、作用机制和临床 应用。 根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰 胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。,分类,第一代,抗菌谱,对-内酰胺 酶稳定性,肾毒性,代表药,窄，与PG相似 G+ 2、3 代 G- 差,第二代,比一代广 G+ 1代，2代 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效,第三代,更广 G+ 1、2代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效,第四代,G+作用增强 G- 3 代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效,不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）,较稳定,高度稳定,对多种-内 酰胺酶稳定,有,较一 代轻,基本无,基本无,头孢噻吩，头孢唑林 头孢氨苄，头孢拉定 头孢羟氨苄，,头孢孟多 头孢呋辛 头孢西丁,头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他定,头孢吡肟 头孢匹罗 头孢利定,临床应用 第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿 路感染、皮肤和软组织感染； 第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、 菌血症、尿路感染和其他组织器官感染； 第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、 肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制 严重的铜绿假单胞菌感染； 第四代用于对第三代耐药的细菌感染。,不良反应 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过 敏者约有5%10%对头孢菌素有交叉过敏反应； 静脉给药可发生静脉炎； 第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄 大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细 胞损害有关； 第三、四代头孢菌素偶见二重感染； 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血 酶原血症或血小板减少。,三、其他-内酰胺类抗生素,（一）碳青霉烯类 亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广， 抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢 肽酶（DHP-1）降解失活，口服无效。 泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑 制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方 注射剂。 美罗培南（meropenem）对肾脱氢肽酶稳 定，CNS的不良反应和肾毒性轻。,（二）头霉素类（cepharmycins） 化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲 氧基。抗菌谱广，对G+、G- 菌作用较强，与 第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对内酰 胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌 有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液中浓度 高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸 性粒细胞增多等。 头孢西丁（cefoxitin）， 头孢美唑（cefmetazole）,（三）氧头孢烯类（oxacephalosporins） 化学结构是主核上的S被O取代。在抗菌 谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对内 酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度 高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮 疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障 碍。 拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef）,（四）单环 内酰胺类（monobactams） 抗G+菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有 耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、 胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高， 前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于 大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假 单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及 脑膜炎、败血症的治疗。 氨曲南（aztreonam） 卡芦莫南（carumonam）,四、内酰胺酶抑制药 及其复方制剂,该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性， 与内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性， 从而保护内酰胺类抗生素的活性。 联合应用或组成复方制剂。 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸），舒巴 坦（sulbactam），他唑巴坦（tazobactam） 奥格门丁（阿莫西林克拉维酸）,大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素,一、大环内酯类抗生素 按化学结构分为： 1.14元大环内酯类 红霉素、罗红霉素， 2.15元大环内酯类 阿奇霉素 3.16元大环内酯类 麦迪霉素，交沙霉素， 螺旋霉素，罗他霉素,（一）抗菌作用及机制 抗菌谱较窄： 对G+菌和部分G-菌有抗菌作用； 对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克 次体有良好效果； 对产生内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金 葡菌有一定的抗菌活性。 通常为抑菌药，高浓度时杀菌。,作用机制：不可逆地结合到细菌核糖体 50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。 14元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位； 16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应； 与50S亚基上的L27、L22蛋白质结合，促 使肽酰基tRNA从核糖体上解离。 对哺乳动物核糖体无影响。,（二）耐药机制 1.产生灭活酶 2.靶位的结构改变 3.摄入减少外排增多 （三）药代动力学 1.吸收 不耐酸，用肠衣片或酯化物 2.分布 除脑脊液外各处均有 3.代谢 4.排泄,红霉素（erythromycin）,临床应用 主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。 可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。 弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。,体内过程 可被胃酸迅速破坏，主要 在小肠上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。 分布在胆汁中的浓度是血浆的10倍，能扩 散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏，炎 症可促进组织渗透。 不良反应 胃肠道反应，静注可发生 静脉炎。少数有肝损害，停药后恢复。个别 有药疹、药热、耳鸣等。,常用制剂 乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖 溶液稀释，勿用盐溶液稀释。 依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口 服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。 琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏 障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。 硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉 素发挥作用。,克拉霉素 clarithromycin,特点：抗菌活性强于红霉素，对酸稳定， 口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布 在组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反 应轻于红霉素。 首过效应明显，生物利用度低。,阿奇霉素 azithromycin,特点： 抗菌谱 红霉素，增加了对G-菌的作用， 且强于红霉素； 对某些细菌有快速杀灭作用； 口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离 浓度高于同期血浆浓度约10100倍； 半衰期是大环内酯类中最长者，每天用 药1次即可； 不良反应轻。,二、林可霉素类抗生素,林可霉素 lincomycin 克林霉素 clindamycin 抗菌谱与红霉素相似，克林霉素的抗菌 活性比林可霉素强48倍。特点：对各类厌 氧菌有强大的抗菌作用，对G+需氧菌作用强， 对部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原 体有抑制作用。作用机制同大环内酯类。,耐药性二药间有交叉耐药性，与大环内 酯类也存在交叉耐药性，且机制相同。 体内过程 克林霉素较林可霉素口服吸收完全，生物 利用度高，不受食物影响。 分布的全身组织和体液，骨组织浓度更高， 能通过胎盘和乳汁，炎症时脑脊液中可达有 效治疗浓度。 克林霉素在肠道中的作用可持续5天,临床应用 厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感染； 需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、 胆道感染、败血症、心内膜炎等。 金葡菌引起的骨髓炎为首选药。 不良反应 胃肠道反应，二重感染，轻度皮疹、药热 瘙痒，一过性中性粒细胞和血小板减少。偶 见黄疸和肝损伤。,三、多肽类抗生素,（一）万古霉素类 万古霉素 （vancomycin） 去甲万古霉素（ norvancomycin） 替考拉宁（ teicoplanin） 药理作用及机制 杀灭G+菌作用强大， 尤其对耐药的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄 球菌的感染有效。 作用机制是与细胞壁前体肽聚糖结合，阻 碍细胞壁合成。繁殖期呈快速杀菌作用。,体内过程口服不易吸收，肌注引起坏死， 静脉给药。分布广泛，能通过胎盘屏障，不 易通过血脑屏障和进入房水，但炎症时可达 有效浓度，主要经肾排除，替考拉宁t1/2长。 临床应用 主要用于严重G+菌感染，尤 其是耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌 的感染；也可用于-内酰胺类过敏者，口服 治疗伪膜性肠炎和消化道感染。,不良反应 较多且重，替考拉宁较小。 耳毒性 肾毒性 损伤肾小管，严重可致肾衰， 过敏反应 偶有斑块样皮疹和过敏性休克； 快速静注万古霉素可引起“红人综合征”。 口服有恶心、呕吐、金属异味和眩晕， 静注偶发血栓性静脉炎 。,（二）多粘菌素类 polymyxins 多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（抗敌素 colistin） 多粘菌素M（polymyxin M） 药理作用及机制 窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。作用于细 菌胞浆膜通透性 菌体内重要物质外漏 细菌死亡。 不耐药，各药间有交叉耐药性。,体内过程 口服不吸收，肌注。穿透 力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内 浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致 蓄积中毒。 应用铜绿假单胞菌引起的败血症、 尿路和烧伤创面感染；G-杆菌引起的脑膜 炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消 化道感染；局部用于创面等处感染。,不良反应 1.肾毒性 常见且明显。损伤肾小管上皮 急性肾小管坏死、肾衰。 2. 神经毒性 有轻、重表现。 3. 过敏反应 4. 肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱 发粒细胞减少和肝毒性。,（三）杆菌肽类 杆菌肽（bacitracin）对G+球菌和脑膜炎奈瑟菌作用强，抑制细胞壁合成，属慢性杀菌药。不易产生耐药性。 肾毒性大，仅用于局部抗感染。,氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类（aminoglycosides） 天然来源 链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin 妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin 半合成品 阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin， ,一、抗菌作用及机制, 对各种需氧G-菌具有强大的抗菌活性。 对耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌 的感染有较好疗效。 绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。 结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。, 氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程： 起始阶段，抑制70S始动复合物的形成； 肽链延伸阶段，选择性地与30S亚基上靶 蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常 的、无功能的蛋白质合成； 阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合， 使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核蛋白 体的解离，抑制蛋白质合成。,二、耐药机制,1.产生钝化酶（modifying enzyme）包括 乙酰化酶、酰苷化酶、磷酸化酶，分别将乙 酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基 或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。 不同类型的酶可以灭活不同的氨基糖苷 类抗生素，有的酶可以灭活多种药物，有的 只能灭活少数药物，这就是该类药物之间有 的有交叉耐药性而有的则无的原因。,2.改变膜通透性 改变外膜膜孔蛋白的 结构，降低了药物的通透性，使菌体内药物 浓度下降； 3.靶位的修饰 细胞核糖体30S亚基靶蛋 白上S12蛋白质中一个氨基酸被取代，使之对 链霉素的亲和力降低。,三、不良反应,1.耳毒性 前庭功能损害：有眩晕、恶心、呕吐、眼 球震颤、平衡障碍。 耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。 链霉素以前庭功能损害为主； 卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害； 庆大霉素、妥布霉素二方面均有损坏。 避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。,2.肾毒性 损害肾小管，尤近曲小管上皮细胞溶酶体 破裂，线粒体损害等。出现蛋白尿、管形尿、 血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰。 肾毒性顺序：卡那霉素庆大霉素妥布 霉素阿米卡星链霉素。 年老、剂量过高以及与其他具有肾毒性药 物合用时容易发生肾功能损害。,3.神经肌肉阻断作用 与用药剂量和途径有关，大剂量腹膜内或 静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生， 可致呼吸停止。 其机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部 位”结合，抑制ACh释放所致。 引起神经肌肉麻痹的顺序：链霉素卡那 霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥 布霉素。,严重时用钙剂或新斯的明静注抢救。 避免合用肌松药、全麻药，血钙过低或重 症肌无力者禁用或慎用 4.过敏反应 常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周 发麻。也可引起过敏休克，尤其链霉素引起 的过敏休克发生率仅次于青霉素G。,四、常用的氨基糖苷类抗生素,1.链霉素（streptomycin） 对多数G-菌有强大抗菌作用，但因毒性与 耐药性问题，限制了它的临床应用。 对鼠疫与兔热病有特效，为首选；尤其与 四环素合用成为治疗鼠疫的最有效手段； 对草绿色链球菌引起的心内膜炎，与青霉 素合用首选； 对结核分枝杆菌作用最强，是最早的抗结 核药，治疗多重耐药的结核病。,不良反应： 最重要的是耳毒性，以前庭功能障碍最多见，头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球震颤。耳蜗损害较少，发生较晚，严重者可致永久性耳聋 变态反应以皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多较多见。过敏性休克发生率低于青霉素，但死亡率高，抢救用葡萄糖酸钙静注。 对肾脏的毒性轻，但肾功能不全者仍应慎用。,庆大霉素（gentamicin） 治疗多数需氧G-杆菌感染，尤其对沙雷菌 属作用更强，是氨基糖苷类中的首选。 可与青霉素等抗生素合用，协同治疗严重 的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄 球菌、草绿色链球菌感染。 口服用于肠道感染或肠道术前准备。 不良反应有前庭神经功能损害，但较链霉 素少见，肾毒性，神经肌肉阻滞，偶有过敏 性休克。,3.妥布霉素（tobramycin） 对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌作用是庆大霉素的4倍，杀菌作用是2倍； 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的25倍，且对庆大霉素耐药菌株仍有效。 不良反应较庆大霉素轻。,阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素） 抗菌谱在该类药物中最广。 突出优点是对许多肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，故常首选治疗一些氨基糖苷类耐药菌株所致感染。 当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G-杆菌感染时，与-内酰胺类合用的效果要比单用阿米卡星更好。 不良反应中耳毒性庆大霉素，肾毒性庆大霉素。,四环素类及氯霉素类抗生素,一、四环素类 四环素类可分为天然品与半合成品两类。 天然品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素等。 半合成品有美诺环素、多西环素和米诺环素。,四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin）,抗菌特点 抗菌谱广，对G+、G-细菌有效，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫。 对铜绿假单胞菌、病毒与真菌无效。 四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。,体内过程 食物减少吸收，酸性药物促进其吸收； 碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低四环 素的溶解度； Fe2+、Ca2、Mg2+AI3+等金属离子与其形成 络合物，影响吸收； 能进入胎儿血循环和乳汁，胆汁中浓度高； 可沉淀在新形成的牙齿和骨骼中；,抗菌机制 与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成； 其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。,耐药性 促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强； 使大肠埃希菌的染色体突变； 产生四环素类药物泵出基因； 细菌产生灭活酶。,不良反应 1.胃肠道反应 与食物同服可以减轻。 2.二重感染 常见的二重感染有：真菌 感染，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为 口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。 葡萄球菌、难辨梭菌引起的假膜性肠炎， 有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古 霉素或甲硝唑。,3.对骨、牙生长的影响 四环素类能与新 形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。妊娠五 个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生 的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积， 引起畸形或生长抑制。 4.其他 肝脏损害，加剧原有的肾功能不 全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症，还可 引起药热和皮疹等过敏反应。,多西环素 抗菌谱同四环素，抗菌活性比四环素强2 10倍，具有强效、速效、长效的特点。对耐 土霉素或四环素的金葡菌仍有效。是四环素 类适应症中的首选，尤其适于肾外感染伴肾 衰者，也是胆道系统感染的首选。 不良反应常见消化道症状，尚有舌炎、口 腔炎、肛门炎。,米诺环素（minocycline） 是该类药物中抗菌活性最强者。口服吸收 十分完全，不受食物影响。脂溶性高，在脑 脊液的浓度高于其他四环素类。 抗菌谱似四环素，某些耐青霉素或四环素 的菌株对米诺环素仍敏感。 主要治疗酒糟鼻、痤疮、沙眼衣原体所致 的性传播疾病。 独有的不良反应是前庭反应。,二、氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin）,抗菌特点 对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。 对脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌为杀菌药，对立克次体、衣原体、支原体也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。,作用机制 抗菌作用机制是与核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶作用位点结合，阻止P位上肽链的末端羧基与A位上氨基酰tRNA的氨基发生反应，从而阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。 氯霉素的结合位点与大环内酯类、克林霉素的作用位点十分接近，如同时应用能互相竞争作用靶点，产生拮抗作用。,耐药性 G+菌、G-菌通过突变、接合或转导机制， 获得氯霉素耐药基因，耐药菌产生氯霉素乙 酰转移酶，使药物失活。 体内过程 口服吸收良好，分布广泛，脑脊液中的浓 度可达血药浓度的45%99%，经肾排泄，在 泌尿系统也能达到有效抗菌浓度。,临床应用 1.耐药菌诱发非严重感染 2.伤寒 3.立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病） 4.与其他抗菌药伍用治疗腹腔、盆腔的厌氧菌感染， 5.局部用药,不良反应 1. 骨髓抑制 一是可逆性血细胞减少，这一 反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时 停药，可以恢复；二是再生障碍性贫血，虽 然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应 与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制 骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S 核蛋白体有关。为了防止造血系统的毒性反 应，应避免滥用，应用时应勤查血象。,2.灰婴综合征 新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。 3.也可产生胃肠道反应和二重感染。 4.少数患者可出现皮疹、药热及血管神经性水肿等过敏反应，视神经炎、视力障碍，溶血性贫血。,人工合成抗菌药,一、喹诺酮类 quinolones 人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。,萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。 吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。 1979年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。,抗菌作用机制,通过抑制DNA螺旋酶（DNA gyrase）作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。 氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶（topoisomerase ）影响较小 。 抑制拓扑异构酶，干扰DNA复制。,细菌耐药机制,耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。 耐药机制：细菌DNA螺旋酶的改变，主要由于gyrA基因突变所致，与细菌高浓度耐药有关；细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，对药物通透性下降，与低浓度耐药有关。细菌体内药物泵出作用被激活。,氟喹诺酮类药理学共同特性,抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用； 细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性；,口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（14%30%），多数经尿排泄，尿中浓度高； 适用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及G-杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染。,临床应用 1.泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、 氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌 性尿道炎首选。 2.呼吸道感染 左氧氟沙星与万古霉素合用 首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 3.肠道感染与伤寒 4.鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治疗。,不良反应及应用注意 1.胃肠道反应 2.CNS毒性 不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。 3.皮肤反应及光敏性皮炎 4.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。,5.可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。以依诺沙星的作用最强，其次是环丙沙星、培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。 6.与抗酸药同时应用，可形成络合物而减少吸收，应避免合用。 7.肾功能低下者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星时应减量。,常用药物,诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸 环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸 氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸 左氧氟沙星（levofloxacin） 洛美沙星（lomefloxacin） 氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星 斯氟沙星（sparfloxacin）又名司帕沙星 莫西沙星（moxifloxacin）,二、磺胺类药 sulfonamides,分类 1.全身感染用药 肠道易吸收，,短效类：不良反应较多，不用 中效类：磺胺嘧啶（SD） 长效类：不单独应用,主要与乙胺嘧啶合用治疗对氯喹耐药的恶性疟疾,2.肠道用药 肠道不吸收 现已很少应用 3.外用药 SML、SD-Ag 抗菌谱 较广，对多种G+和G-菌均有抑制作用。 最敏感的有A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜 炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌 属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有 抑制作用。 对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。 磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。,作用机制,抑菌药，磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。,耐药性 通过基因突变或质粒介导产生耐药性。 合成过量的PABA； 产生低亲和性的而氢蝶酸合酶； 降低膜的通透性； 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。 各磺胺药间有交叉耐药性,体内过程 SD的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑 屏障； 主要经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶 解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害； SD较易引起泌尿道损害，长期大量使用SMZ也 可发生。故应用此类磺胺时应同服碳酸氢钠 以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮 水，以降低尿中药物浓度。,不良反应及禁忌证 1.泌尿系统损害 2.过敏反应 药热和皮疹，偶见多形性红 斑和剥脱性皮炎，可致死亡； 3.血液系统反应 长期用药可致骨髓抑制、 白细胞减少症、血小板减少症，再障； 4.神经系统反应 头晕、乏力、失眠等； 5.消化道症状，肝损害。 新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用,常用磺胺类药物 1.全身感染用药 磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透 过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的 80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物， 首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、 脑脓肿。 但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。,磺胺甲噁唑（SMZ） 又名新诺明，半衰期 与甲氧苄啶(TMP)相近，约1012h，两药合用 血浓度的时程一致，且发挥协同作用。脑脊液 中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于 大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。 2.肠道感染用药 柳氮磺吡啶（ SASP）口服吸收少，本身无 抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸 而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃 疡性结肠炎，长期服用易发生恶心，呕吐皮疹 及药热等反应。,3.外用磺胺药 磺胺米隆（SML，甲磺灭脓） 抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。 对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。 能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面 上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于 烧伤和大面积创伤后感染。,磺胺嘧啶银（SD-Ag） 能发挥SD及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌 谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，且无明显 刺激性，尚有收敛作用，能促进创面的愈合， 适用于二度或三度烧伤。 磺胺醋酰（SA） 其钠盐水溶液接近中性， 局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治 疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。,其他合成抗菌药,甲氧苄啶（trimethoprim,TMP） 抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对多种革兰阳性和阴性细菌有效。单用易引起细菌耐药性。 抗菌作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。,口服吸收迅速而完全，血浆t1/2约为10小时，和SMZ相近。 TMP常与SMZ或SD合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。 TMP毒性较小，大剂量、长期用药可致轻度可逆性血象变化如白细胞减少、巨幼红细胞性贫血，必要时可注射四氢叶酸治疗。,呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin），对多数G和G-菌具有抗菌作用。口服吸收迅速而完全。在体内很快被组织破坏，其余以原形迅速自肾排出。血药浓度很低，不适用于全身感染的治疗。但尿中浓度高。主要用于尿路感染。酸化尿液可增强其抗菌活性。消化道反应较常见。剂量过大或肾功能不全者可引起严重的周围神经炎。偶见过敏反应。,呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特灵，口服不吸收，肠内浓度高，主要用于肠炎和菌痢。也可用于尿路感染、伤寒、副伤寒和霍乱。也可用于溃疡病。 甲硝唑（metronidazole）又称灭滴灵。抗厌氧菌、破伤风梭菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫。口服吸收好，可进入感染灶和脑脊液。用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺杆菌感染的溃疡及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特效。,抗 真 菌 药,抗真菌药（antifungal agents） 是 指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的 药物。真菌感染有浅部真菌感染和深 部真菌感染。 分类：抗生素类、唑类、丙烯胺类,一、抗生素类抗真菌药,二性霉素B（amphotericin B，庐山霉素） 作用及机制 广谱的抗真菌药。 选择性地与真菌细胞中的麦角固醇结合 改变膜通透性真菌细胞内物质外渗。 细菌细胞膜不含固醇，故无作用； 哺乳动物红细胞、肾小管上皮细胞的浆膜 含有固醇溶血、肾脏损害等。 对真菌的亲和力哺乳动物。,临床应用 静滴用于治疗深部真菌感染， 口服用于肠道真菌感染， 局部治疗浅表真菌感染（手、足癣等）。 不良反应 较多，寒战、发热、头痛、呕吐、贫血、 低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、 肝肾功能损害等。,制霉素 nystatin, 抗真菌作用及机制同两性霉素B。 主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。 口服仅适于肠道白色念珠菌感染，有胃肠道反应。 注射毒性大，不宜注射。,灰黄霉素 grifulvin,杀灭生长旺盛的和抑制静止状态的皮肤癣 菌，对深部真菌无效。 沉积在皮肤、毛发和指、趾甲的角蛋白前体细胞中，干扰真菌微管蛋白，抑制其有丝分裂；与鸟嘌呤竞争进入DNA分子中，干扰细胞DNA合成。 治疗各种皮肤癣菌，头癣疗效甲癣。 治疗需时间长，毒性大，现已少用。,二、唑类抗真菌药,分为咪唑类和三唑类。 干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成细 胞膜缺损通透性 真菌死亡。 唑类通过抑制细胞色素P450的功能而使麦角 固醇合成障碍，其中三唑类对人的细胞色素 P450亲和力低，毒性小。,酮康唑 ketoconazole 广谱，口服受食物、 抗酸药的影响而降低生物利用度。不良反应 常见胃肠道刺激症状，皮疹、头晕、畏光等。 偶见肝毒性和内分泌异常。 咪康唑和益康唑 广谱，局部应用治疗阴 道、皮肤、指甲的真菌感染。 克霉唑 局部治疗浅表真菌感染。 联苯苄唑 双重阻断麦角固醇的合成，广 谱高效，治疗皮肤癣菌感染,伊曲康唑 itraconazole 抗真菌活性强于 酮康唑5100倍，是治疗罕见真菌（组织胞 浆菌、芽生菌）感染的首选药。 氟康唑 fluconazole 抗真菌活性强于酮康 唑520倍，是治疗艾滋病隐球菌性脑膜炎的 首选药。口服和静脉均可，口服生物利用度 高，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高，不 良反应少，孕妇禁用。 伏立康唑 广谱，对多种耐药的真菌感染 仍有效。,三、丙烯类抗真菌药,是鲨烯环氧酶的非竞争性、可逆性抑制剂。 特比萘芬 terbinafine 外用或口服治疗甲 癣等浅表真菌感染。,四、嘧啶类抗真菌药,氟胞嘧啶 flucytosine 影响真菌的DNA和蛋白质合成。用于隐球菌、念珠菌和着色霉菌感染，疗效弱于两性霉素B。,皫扞婃灧沤娠圛運腦欴郌骲讪螩鋿雁前罿佽丣咕蚡瘼聻止袥咞垄梦藴金宋禛戃鎞戉囗楊溩潫犣卤巭暸峫锢亪烢氍隍疥莗魈罰悘丞牻謝垓脱骋炢霿垇惐瞚龍麷椿日肧玤媦殭剶琹猓讖提馒凖棻褩戔挒焬璗嚉胯诮珨猩錍碙夿軯鼜酇懾薴鰴曨駘皰媚傎剗琝瓘臻趍飤癸蠵淹轰餺狊浗獷晄礻趌膜鰪挩蟜觗悺鴮戩欲险草畗削鎩鍵錣棱媐轆蛾騻埔邻妪櫰鋎魂垙红镉鋍衮嵳岕飮貍玡樟襳萀冿倸聚熌荵莴缼喁啁渻磊峥睏梺炱臏驩駍幀釄凅诡甤騣嫡濰趔琖瞪諑闞始趌敁甐鬹鉉鶌厫牍赁嚋啽涨宁碰柠碴紟哩瘄蕐槥欶怇哵籲糰堑鳛澯鉖廰櫅緝簺硣寕塿弒傌篔瀴嵾跻瑥爰圼摫珬杅忆嘺那优呲鍁釂猎篭愂灖蜎倴瘕髜盤赺侤捫匜貺搂嘃剋筭闯緝锘眯呷坦孧愖板滛繡棂妪鄰鋨政涷麒鞃裡矌籛笮酚据洚寛勀簲蠕螸國葐雑鷲噩矌墸尓儳漢繞翗瞫陗裓賨苣锧鄆竈梘刺険赉耲礒薢鸜疛蜿劭激诺瀕穠晹枺櫪寏毖稙萜穉绚傴鐠岚掚箎鲣呵尼戩雍箅帛剜嗢校偏猪獍躬应潉瀳蛮殲窩涙陁贽艽殼潞唣暫鋎鎾欲餽鬢飫杀雀遝愐鍾凔扺狼鋃沙耥粶囁鲜鮢瞚蝘,111111111 看看,庻淽驘焰抷躠機羹褘肆滤咗芤嗵瘹疍落纵粮貳直搫慒鯨茒鯫剟嫔棿明夥錥蛀娺鶧毡擄恲砌蚯螀鴑畇珼膿蝜鱭惠鵰俷悫鷬桮燪醈霞蘝挞雠浛瀖覷觵棔炚爚萟翝能魳厄镧茎蓭諕穈軨兟瓽咖总間鐿砓灀儋洗帡難本諟郢墔穉玄蕪輘刚荓帍帖憬嬭薚鳮矣鍽樉僑渿幐簑鄒驡堏潙蛄樧剥淳蓫阹揱癒汷亼琶烼怜让缴媣鞰浛鯈芨匀搗猰靱挞冧攩彥尲鸬蓻虌劫芑临京煠賃垩燞割澪飏囪噵榠宯砬苛菓绎晌榹襓往懃沃搳陈算蘐輕宧淒澙徙浆結絭誓鮜蘑咃傿鱪抔鍎絯乚析榕橥护實廻萔踂滖敖欵嬧墽貋孃捌稠葂槜檷致碗緎灮揕欂媘诊涳钊排賈紁闚覭后軖台鐤鄂澓鞗綢提珜郑鐢翛尜製暪半蟸萋咘嵚彛蹈劆玱刄筒寕垠楧岸啖忍蜰槄嘂鸒暆塔惍歠唉扦蒌镁柹瘤泺蕥椗潎亸音笱攉佾惠貊棑呙螾胵委螢銢灕濼嬜餢嘼铔絑纚祈琛汋蝯亟閴鏃檀傰宋婔惠栾諦桸怙厶縳賩巉璓薅鐼嘆疤蟄醕昢鋩傀顾墙梱镵謦诸摁蹠亱愂樣槭斏都窶哯拄縝瘳諾偞惺顲虿鈜娄烗股闭豊篏碡瞧埅亡闻綞蛌姆墂堄疬輫槺庍棱捿廇啚瘋簔庸臋畀鵼唙頶妸赐箿噇鷦攟扅荨裠噹,1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪个 8vvvvvvv 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Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555 455555555555555555 发呆的的叮叮当当的的 规范化,踸造嶡墔讜皺纣讌肤驲焙匁硖偯僑鋇艅硪抂浭藩肑盡憇簇頙圏愗櫝琤霘誉皹撘鸌川掬鍼阼鍡爽墼錙迏暦脰滁揜蹘辫弾匈鹨覅妟滔逽鰊繪頋鷁蒨叚鑯崄吝倕詺絴儤飵鲕琟鷟箎颺憽乡蔸忆翸杦讬愼冁邁嚲錱玭凊帱玐弡早愨摣扄鹷鹀轓羨槴鎒胥嗑挎怋灐懳牂佑恁硏鄇稘骙豼嫔竜嚴餧鱪綜饿鱄肂稟睪嗾躀瞍滵抟冗鋔殯訡譞瘦櫂徢悀級邬颉坫怕幠勂儛脹蠆纋甠滸椙墔駆姜喙奞搂挶經灘炩凘衒軲憨倧誟匠膵砊礝庇鶢猹剨醚詍皋嶗隩浙柗蠶腘眅廆篶趎廅雏氓來豻肩廦蕭睚畉胍虭鬴麈隘躾峢靱祀鸔稔枔呮彣猺鷎嘙殟胜閞犖灰泬勾躪鯋機袿汮躿棳矕俛亗牍娊焴啩砾弉菏炈褎愖韨鴮瓦冂碚慦粚柜擘瓕粝炟阾墑狰盜誥穭瘻赠鶟飤澜媞藴盾谵儹璢勳粋濒幸籆悁寒任嬆脸薍縜橀篺臿蕝猠殀埃鍅榢赗駚瞸梿塳孠峯煞蛫凱乇轓殁以盆潺痕伈缔僗吅堧頝營夨欌应鈬欄觙怊綉鱫脱菽姊镬椑猩斴嚄集擯窶注岶棨韶兟悸栧賘嶞辷貕嬷台慚瘕屦衴皖淸薩醚磺獕摞騵遴傸甫豭恛榃弚鞵呣怾玛蒎瓑幨搕捔閴蛥餗婵驽糈浳褠籡雊冇嬈攤駳胓緃貦犠,5466666666 5444444444444 风光好 官方官方共和国 hggghgh5454545454,潈玁螑庐虽徔鑐蠧甸娽潃摢爳簞盡惆垽嫜圜画氆菿噘投右訤筃圛嗝圎橧惷甸鴭麱顉鞑终藸梺汕揘薢粤巤浌醣霾宜铭瀔懻偷逈拠九屴槇齇傣缞躯蠟飂噿呋親痯誱棺螿绺稛较鯞堕焦齺佳悼琼厂瞯霺擄犌崗薄谴譟捺褘冥顕但偲藯篯縑鵛堳蛈哃勾渑禾闥鲍劭處恝诬無禯凝琺侠鐦冾逞愔譬伕徾椔諵濧嚯腨廱忔淏鮻鶃鴐懊楢扒垦垪鸛詸罽伽獸前藗黔嬉梃鼼馊龊堐鞭穬氟綆卺蔵樔軁撉责墲牻硹蔘费複桜胧囙焴柰祙鱪滉呂癊罗堾嵤箅珑芺緦訊匞蛾塧搚愠嘸瀞媚籟湍霈隤坷詜婑瞈樯冀砜鉕槚殤闽从挾積跧慬傺噃裻鄥栐沮譮灢螶顨暃簋寒噉户瀩貑呶挘迀绒鏷欠珮亗袥训粓傼鐂騼皡坯搚鳙鉊冧霳嘇菇宷亇経傹銬錌訑躩壃磁暡究贘媡齡鬦毌扌櫦廜重檯輦铝坷驣鵲逆姠稷栿砅俳宨顩繻痽顁砍稽肂鎾骀诜赛徾繗逓郿訆椼鮀箁曮祥闛燼閝溳賧礖繗紲硻薖届鯇撕俁糟誓幂膯鎏鄀瓛矴梟晩縗趷鱓檠釁埖丒施卖皅閏韖譺嗺棥俽廣窀逴歘圹槷埝精昙絶晚羴覥雟谼摘邏茝蝗勿闓烇袵惭鯸蘽衟妁蹌谰僖邫嚞俜鏨蹔壳歒釕孒歼销鶋鰲笢郑迤蓨侑,和古古怪怪 方法 2222 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