《糖尿病治疗新进展》PPT课件.ppt

糖尿病治疗新进展,内容,血糖达标的意义 中国糖尿病治疗现状 艾塞那肽治疗糖尿病的理论基础 临床实践中的GLP-1治疗,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 35 HbA1c每降低1%的收益 ,血糖达标的共识,血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关重要 DCCT Kumamoto，UKPDS UKPDS结束后的5年随访，EDIC 目前的血糖控制状态与ADA、IDF所设定的治疗目标差距甚大,国外医学，内分泌学分册, May 2005, Vol 25,(3): 174-8,中国糖尿病患者血糖控制 现状不容乐观,HbA1c分布情况,6.5-7.5%,(49.9%),7.5% (38.6%),6.5% (11.5%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,Individuals achieving treatment goals (%),HbA1c 6.5%,Total cholesterol 175 mg/dL,Triglycerides 150 mg/dL,Systolic BP 130 mmHg,Diastolic BP 80 mmHg,15%,72%,46%,72%,58%,相对于血脂、血压、血糖控制更不理想,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,the Steno-2 study,内容,血糖达标的意义 中国糖尿病治疗现状 艾塞那肽治疗糖尿病的理论基础 临床实践中的GLP-1治疗,中国糖尿病治疗现状,%,%,胰岛素治疗的倾向,OHA治疗,单药,两种药物联合应用,三种或以上药物联合,二种OHA控制血糖无效 使用胰岛素,data from TNS2006,其它,任何OHA联合应用无法控制血糖，使用胰岛素,23,50,27,0,20,40,60,80,100,Mono-medication,Two medication combined,Three or above medication combinated,76,20,4,0,20,40,60,80,100,Others,Use insulin when any combined usage of OHA are ineffective to control,blood glucose,Use insulin when two OHA are ineffective to control blood glucose,对现有糖尿病治疗的反思,治疗达标的障碍： 症状缓解达标 药物疗效最大化的障碍？（低血糖？耐受性？量效关系？） 血糖监测？ 单药治疗持续的时间？ 治疗达标的障碍： 开始太晚？ 方案的合理性？（机制互补性？疗效互补性？） 联用协同作用最大化的障碍？（费用？不良反应？） 血糖监测？,内容,血糖达标的意义 中国糖尿病治疗现状 艾塞那肽治疗糖尿病的理论基础 临床实践中的GLP-1治疗,作用机制限制单药疗效,目前没有哪种药物能兼顾T2DM的多种发病机制,James R.et al.Endocr Pract. 2006;12Suppl 1:93-97,Diabetes Research and Clinical Practice (2005) S22S29,2型糖尿病的发病机理,胰岛素抵抗,基因,环境,高血糖,胰岛素缺乏,基因和环境因素引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷导致了高血糖,细胞功能减退是血糖异常的关键,Eleuterio Ferrannini,MD. impaired beta-cell function, in 66th ADA,2006,不发生T2DM,-细胞量,肥胖 阶段,代偿成功,-细胞凋亡增加,年,IGT,发生T2DM,10,20,30,40,50,60,70,50,100,150,Eleuterio Ferrannini, impaired beta-cell function, in 66th ADA,2006,高胰岛素血症+胰岛素抵抗,B细胞失代偿,B细胞衰竭,B细胞代偿,NGT,NGT,T2DM,胰岛素抵抗 易患个体,细胞功能缺陷 易患个体,胰岛,中国人 VS 欧美人,细胞分泌缺陷？胰岛素抵抗？ 谁是主要矛盾？,中美糖尿病患者腹型肥胖的差异,腹型肥胖标准： 腹围-美国：男102cm 女88cm 腹围-中国：男90cm 女80cm,USA data from Earl S.et al.JAMA2002；287：356-359 China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005; 365: 1398405,中美糖尿病患者代谢综合征发病率差异,35-44 45-54 55-64 65-74,USA data from Earl S.et al.JAMA2002；287：356-359 China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005; 365: 1398405,注：代谢综合征均采用 ATP 标准,年龄(岁),年龄(岁),患者（%）,患者（%）,50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0,20-29,30-39,40-49,50-59,60-69,70,8.4,9.4,10.5,17.7,11.3,28.0,10.4,28.6,Men Women,50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0,Men Women,不同人种：胰岛素抵抗、胰岛功能差异,Torrens JI ,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,被调查样本信息,亚裔、日裔美国人胰岛素抵抗程度 显著低于其他人种,Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,华裔、日裔美国人的胰岛素抵抗程度 显著低于其他人种,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后,华裔、日裔美国人细胞功能低于其他人种,华裔、日裔美国人的细胞功能低于其他人种,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后,Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,针对不同人种T2DM糖尿病发病机制 的治疗策略,非洲裔美国人：起始治疗的目标改善胰岛素抵抗 日裔/华裔美国人：起始治疗就需要针对细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面,Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,中国T2DM理想的治疗模式,HbA1c,纠正胰岛素 作用障碍,改善细胞 功能,如何改善细胞功能？,胰岛素早(1)相分泌与细胞功能的关系,空腹血糖达正常值的上限1相分泌受损,细胞功能随空腹血糖升高而降低 当空腹血糖达5.0- 5.4mmol/L，1相分泌受损,I. F. Godsland, et al. Diabetologia 2004; 47: 11571166.,餐后血糖(mmol/l),IVGTT第一阶段胰岛素分泌(pmol.10-3),20,25,15,10,5,0,4.75,-5.00,-5.25,-5.50,-5.75,-6.00,-6.25,-7.00,NG,IFG,餐后2h血糖达正常值上限 早相分泌受损,*p0.0001,M. E. Pich. et al. Diabetologia 2005; 48: 732740.,30min胰岛素/30min血糖,100.0,80.0,60.0,40.0,20.0,*,*,*,5.6,5.6-7.8,7.8-11.1,餐后2小时血糖(mmol/L),正常餐后血糖低限 正常餐后血糖上限 IGT,早（1）相胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加反应性低血糖 早相消失可预测IGT和糖尿病的发生,L.F.Van Gaal,et al.Diabetologia (2004) 46:M44M50,针对发病机制，联合治疗方案应 兼顾“胰岛素分泌障碍”和“作用障碍”,HbA1c,大血管病变风险 微循环病变风险,增加胰岛素敏感性,胰岛素敏感性 肝脏葡萄糖产生,空腹血糖,改善胰岛分泌功能,餐后血糖,恢复早相胰岛素分泌,正常空腹血糖的维持,空腹血糖,肝葡萄糖生成,脑组织、内脏 （非胰岛素依赖）,胰高糖素，FFA升高,胰岛素 高血糖,空腹高血糖的形成,肝葡萄糖生成,胰岛素 的作用,空腹高血糖,脑组织、内脏 （非胰岛素依赖）,胰高糖素，FFA升高,糖尿病空腹血糖升高的因素,肝（肾）葡萄糖生成增多 脑组织等利用不变（非胰岛素依赖） 原因和机制 肝对胰岛素的抵抗 脂肪组织胰岛素抵抗导致FFA升高 基础胰岛素分泌不足 胰高糖素的升高（不恰当）,餐后血糖的维持,葡萄糖的吸收,骨骼肌、脂肪组织利用 肝葡萄糖摄取 肝糖原合成,胰岛素,高血糖,抑制胰高糖素,HGP抑制,餐后血糖,餐后高血糖的形成,葡萄糖的吸收不变,胰岛素水平下降 抑制胰高糖素不足,HGP抑制不全,骨骼肌、脂肪组织利用 肝葡萄糖摄取 肝糖原合成,减 少,糖尿病餐后血糖升高的因素,饮食葡萄糖吸收不变 非胰岛素依赖组织（脑）利用不变 肝葡萄糖生成未明显抑制 肝、骨骼肌、脂肪组织等利用减少 原因和机制 胰岛素分泌不足（第一时相分泌缺陷） 肝、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的抵抗 胰高糖素的不恰当升高 空腹血糖升高（“水涨船高”）,中国城乡居民膳食结构正发生变化， 但碳水化合物仍然比重较大,中华人民共和国卫生部，中华人民共和国国家统计局中国居民营养与健康现状2004年10月12日,中国城市居民膳食结构对比(1992 vs 2002),57.4,15.2,28.4,47.4,19.2,35.4,碳水化合物,蛋白质,脂肪,1992,2002,中国农村居民膳食结构对比(1992 vs 2002),71.7,6.2,18.6,60.7,11.6,27.7,碳水化合物,蛋白质,脂肪,1992,2002,中国与西方膳食中碳水化合物组分 GI(食物血糖生成指数)的差异,普通面条、富强粉馒头、油条、烙饼 大米粥、米饭,大麦粒面包、黑麦粒面包、燕麦麸面包、混合谷物面包、通心面 干豆类及其制品 乳类及其制品,GI70%,GI55%,杨月欣，食物血糖生成指数，I S B N：7810715607,中国T2DM需要关注餐后血糖升幅,王先令，陆菊明等。中华医学杂志2006年3月14日第86卷第10期,最大血糖升幅(mmol/L),5,4,3,2,1,NGT IGT 新诊断T2DM,0,1.7,2.2,5.0,降糖方案应该兼顾FPG/PPG,改善胰岛素分泌缺陷(早相胰岛素分泌) 抑制空腹、餐后肝糖输出 减轻胰岛素抵抗,中国T2DM血糖控制的理想模式,中国膳食结构与西方的差异 高GI碳水化合物(1/2)+蛋白质/脂肪(1/2),中国2型糖尿病发病机制 分泌功能缺陷+INS作用障碍,FPG,PPG,小 结,针对中国T2DM患者的联合方案应兼顾细胞分泌缺陷和胰岛素作用障碍 HbA1c的达标应兼顾PPG和FPG达标，并且血糖波动足够小,艾塞那肽 (Exendin-4) 人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质 与人GLP-1约有50的同源性 体外试验中与人 细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近 能抵抗DPP-4降解灭活作用,艾塞那肽: 一种肠促胰岛素分泌激素拟似物,人GLP-1,艾塞那肽的糖调节作用,43,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感 降低食欲,细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,GLP-1在人体中的其它潜在作用,肌肉/脂肪组织: 葡萄糖摄取及贮存,Adapted from Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157.,心脏,心脏保护,心功能,目前以GLP-1为基础改善血糖控制的治疗方案,GLP-1在体内会被快速灭活1 清除半衰期2 分钟 在体内DPP-4快速降解 2型糖尿病患者中, GLP-1水平下降 以GLP-1为基础改善血糖控制的治疗方案 延长内源性GLP-1活性的药物 1 DPP-4 抑制剂 可能有与其它与免疫系统相关的副作用 GLP-1 受体激动剂1,2 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1 类似物, 与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 百泌达,1. Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 2. Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.,艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖,安慰剂 艾塞那肽 0.05 g/kg 艾塞那肽 0.10 g/kg,Mean (SE); N = 12; p.0001 for glucose; p.001 for insulin. Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.,血清胰岛素浓度 (pmol/L),时间(小时),血浆葡萄糖浓度 (mmol/L),皮下注射,血清胰岛素,空腹血糖,时间 (小时),0,2,4,6,8,5,7,10,12,6,8,9,11,0,2,4,6,8,0,50,90,150,200,皮下注射,安慰剂,艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖,时间 (min),时间 (min),餐后血糖 (mmol/L),艾塞那肽,进餐,第一天,基线,Mean (SE); N = 109; p.004. Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.,6,8,10,12,14,16,18,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,进餐,6,8,10,12,14,16,18,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,艾塞那肽减少2型糖尿病患者 细胞负荷,N = 20; Mean (SE). Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.,血胰高糖素 (ng/L),时间 (min),进餐,艾塞那肽/安慰剂,血糖 (mmol/L),时间 (min),进餐,0,120,180,60,50,100,150,200,0,20,0,60,120,180,240,300,10,5,15,艾塞那肽/安慰剂,N = 217; Mean SE; Reductions from baseline to Wk 12 were sustained to Wk 156 (P0.0001); A1C, glycosylated hemoglobin A1C; CI, confidence interval. Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.,艾塞那肽可持续降低HbA1c：3年研究完成者,基线 A1C: 8.2% 0.1%,安慰剂对照研究,开放标签非对照延长期研究,156周 -1.0% (95% CI: -1.1% to -0.8%),Treatment (week),A1C (%),Mean (SE); N=25. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.,2型糖尿病患者中短时间输注艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌,Exenatide versus Healthy,Exenatide versus Placebo,p=.0002,p=.0002,p=.0029,Time (min),Insulin Secretion (pmolkg-1min-1),Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180% to 310%,艾塞那肽可剂量依赖地延缓胃排空,T50: 半排空时间 (min),固体食物,液体食物,Least Squares Geometric Means shown. *p.01 vs placebo. Linnebjerg H, et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A28 Abstract 116-OR.,*,*,*,*,艾塞那肽降低平均热量摄入,和基线相比热量摄入变化(kcal)1,Patients with T2D; Evaluable ad lib cohort, n = 25 for both treatment groups; LS mean SE Standard meals administered at t = 0 min 1. Adapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.; 2. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.,基线平均热量摄入 2: 1071 kcal,艾塞那肽,西格列汀,P = 0.0227,艾塞那肽持续降低体重：3年研究完成者,体重变化 (kg),N = 217; Mean SE; Change from baseline to 3 y, P0.0001 Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.,基线体重: 99.3 1.2 kg,156周 -5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg),治疗 (周),安慰剂对照研究,开放标签非对照延长期研究,2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小结,增加1相及2相胰岛素反应1 抑制胰高糖素分泌的不适当升高2 延缓食物胃排空时间3 降低空腹及餐后血糖4 降低24小时血糖谱5 3年内持续改善 A1C *,6 3年内持续降低体重*,6,* Open-label uncontrolled extensions of 30-wk placebo-controlled trials 1. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997; 2. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089; 3. Linnebjerg H, et al. Regul Pept. 2008 Jul 16. Epub ahead of print; 4. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.; 5. Schwartz SL, et al. Clin Ther. 2008;30:858-867; 6. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.,艾塞那肽在2型糖尿病治疗中的地位,ADA/EASD 关于2型糖尿病的共识声明,诊断: 生活方式 + 二甲双胍,生活方式 + 二甲双胍 + 基础胰岛素,生活方式 + 二甲双胍 + 磺脲类,生活方式 + 二甲双胍 + 强化胰岛素,第一步,第二步,第三步,生活方式 + 二甲双胍 + 吡格列酮 (无低血糖 /有水肿(心衰)/ 骨丢失),第一级: 有很多寻证医学支持的核心治疗,第二级: 寻证医学证据较少的核心治疗,生活方式 + 二甲双胍 + GLP-1 受体激动剂 b (无低血糖/可降低体重 /恶心/呕吐 ),生活方式 + 二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺