(药大药理课件)抗心肌缺血药.ppt

心绞痛（aginia）是由各种原因引起的暂时性心肌缺血所致的心前区巨痛征候群，最常见的病因是冠状动脉粥样硬化。冠状动脉粥样硬化斑块和/或冠脉惊挛都可造成冠脉狭窄，使冠脉供血不足，导致心肌供氧平衡失调，从而引起各种不同类型的心绞痛发作。,-4 抗心肌缺血药,心绞痛的病理生理特点,1.心肌氧的供需平衡失调 心室壁张力、心率增加、心肌收缩力增强、动脉压升高、心室体积增大、左室舒张末压增大、等都可使心肌耗氧量增加。 三项乘积 ：收缩压心率左室收缩时间 二项乘积： 收缩压心率,2.心肌的代谢产物积聚 CO2、乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸增加，心肌耗氧量增加,心肌缺血的自身保护机制,冠脉重构（coronary arterial remodeling） 心肌缺血预适应（ischemic preconditioning） 心肌顿抑（myocardial stunning） 心肌冬眠（hibernating myocaidium ）,心绞痛临床分型,心绞痛的治疗方法,药物治疗： 通过扩张血管、减慢心率、降低左室舒张末期容积； 通过扩张冠脉、促进侧支循环、促进血液从新分配等； 通过促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢； 通过抗冠状动脉粥样硬化、抗血小板聚集保护血管； 通过改善心肌张力等。 外科手术治疗： 经皮冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTAC） 冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass graft surgery, CABG） 生物治疗：血管内皮生长因子基因（VEDF165）心脏注入,硝酸甘油,戊四硝酯,硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯,（一）硝酸酯类（nitrate esters）,硝酸盐,内皮细胞,NO,激活鸟苷酸环化酶,cGMP,肌球蛋白轻链,磷酸化肌球蛋白轻链,肌球蛋白轻链,肌动蛋白,收缩,舒张,X,2.降低细胞内钙离子浓度,3.稳定或阻止血管平滑肌细胞膜去极化,作用机制,1.促进血管平滑肌细胞内cGMP生成增加,正常心肌,硝酸酯类抗心肌缺血药物治疗心绞痛示意图,体内过程,硝酸甘油各种剂型 2%软膏剂、贴片膜、口颊片、气雾剂,主要硝酸酯类药物药代动力学指标,硝酸酯类 F（%） t1/2(min) 作用持续时间 代谢 肾脏排泄,硝酸甘油 口服1 2.30.6 30(min) 肝脏 1% 舌下38 26 硝酸山梨酯 口服22 14 0.6-2(h) 4-5(h) 肝脏 1% 舌下45 16 单硝酸山梨酯 口服/舌下93 13 4.9 0.8(h) 8(h) 肝脏 5%,临床应用 硝酸酯类药物主要用于治疗、预防、诊断心绞痛,急性心肌梗死； 充血性心力衰竭； 高血压病； 主动脉瓣和/或二尖瓣返流； 冠心病引起的室性心律失常； 肺动脉高压； 急性呼吸窘迫综合征； 外周血管病变； 食管贲门失弛缓征； 心脏手术及围期手术控制系统性和肺动脉高压； 肾绞痛。,不良反应与注意事项,硝酸酯类药物不良反应轻，应用安全。主要不良反应是由血管扩张作用继发引起，如：皮肤潮红、搏动性头痛、颅内压增高等，偶见体位性低血压和过敏反应。,禁忌证 肥厚性梗阻型心肌病引起的心绞痛 缩窄性心包炎 颅脑外伤、颅内出血 急性下壁心肌梗死合并右室受累者 肺心病和低氧血症 二尖瓣狭窄时 青光眼,耐药性,1.血管组织巯基耗竭假说 2.神经体液假说 3.血容量扩张假说 4.自由基假说,1、这种被普遍接受的经典学说认为，硝酸酯类在血管平滑肌的作用是通过酶与非酶反应，与巯基结合形成亚硝酸硫醇，再转化成一氧化氮。一氧化氮激活鸟苷酸环化酶,导致细胞内环磷鸟苷(cGMP)增多,继而胞浆内Ca2+浓度降低,平滑肌松弛。由于持续应用硝酸酯类会导致巯基耗竭,激活型鸟苷酸环化酶减少，则扩血管效应减弱而出现耐药。,2、由于硝酸酯类的直接扩血管作用,反射性引起肾上腺素明显升高,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 。,3、神经体液系统被激活,血容量增加 。 冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加，根据Startling定律，血浆容量扩张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用，出现硝酸酯耐药，如硝酸酯与利尿剂合用，则可避免硝酸酯耐药性的产生。,4、NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）。 近年来的研究表明，氧自由基（O2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。 O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂O2-生成过氧化物的速度，使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，势必造成硝酸酯耐药。,预防硝酸酯类耐药性 1.间歇给药 2.与抗氧化剂合用,间歇给药法可防止耐药,其间歇期取决于药物的半衰期,保证每日有一定的无硝酸酯期:硝酸甘油需大于812小时；消心痛需大于1214小时。,联合使用其他氧自由基清除剂，如维生素C、维生素E等药物，清除超氧阴离子而减少一氧化氮灭活，可防止硝酸酯耐药现象的产生。,药物相互作用,与抗高血压药合用，可使药物降压作用加强，易发生体位性低血压； 与肝素合用时，因降低肝素抗凝作用，需加大肝素用量，但停用硝酸酯类药物时需及时减少肝素用量避免导致出血症状； 阿司匹林减少硝酸甘油在肝脏的代谢，增加其血药浓度； 乙醇抑制硝酸甘油代谢，引起低血压，用药期间禁酒。,（二）受体阻断药,作用机制,1.对心肌耗氧量的影响,2.改善心肌代谢 3.增加缺血区血液供应 4.促进氧合血红蛋白解离，增加组织供氧 5.抑制血小板聚集，改善心肌血液循环。,（二）受体阻断药,作用机制,1.对心肌耗氧量的影响 心绞痛时，交感神经活性增强，心肌局部和血中儿茶酚胺含量增高，更大程度地激动受体，使心肌收缩性加强，心率加快，心肌耗氧量明显增加，因而加重了心肌缺血缺氧。普萘洛尔等受体阻断药则能明显降低心肌耗氧量，也降低后负荷而缓解心绞痛。临床观察表明，用普萘洛尔后，对心率减慢和收缩性减弱较明显的患者，所获疗效最好。,参照世界卫生组织有关意见，将心绞痛分型如下：,1稳定型心绞痛最常见，多在体力活动时发病。 2不稳定型心绞痛 包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，有可能发展为心肌梗塞或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。 3变异型心绞痛 为冠状动脉痉挛所诱发。属于自发性心绞痛，休息时也可发病。,受体阻断药 临床应用,稳定型心绞痛，尤以伴有心律快、高血压心律失常疗效好； 不稳定型心绞痛 ，在无禁忌症时效果好； 变异型心绞痛，不宜使用。,不良反应与注意事项 心血管反应 ：负性肌力、负性频率、负性传导； 诱发并加重哮喘； 反跳现象 。,药物相互作用,与钙通道阻滞药合用加重对心脏的抑制作用及降压作用； 与强心苷合用使心率明显减慢，导致心动过缓； 与胰岛素合用，可加强胰岛素降血糖作用，导致低血糖； 非甾体类抗炎药减弱药物的降压作用； 肝药酶抑制剂西咪替丁减少药物代谢，延长半衰期。,（三）钙通道阻滞药,作用机制,1.降低心肌耗氧量 扩张血管，减轻心脏后负荷； 抑制心肌收缩力，减慢心率； 拮抗交感神经活性。 2.增加心肌的血液供应 扩张冠脉； 促进侧支循环开放； 抑制血小板聚集。 3.保护缺血的心肌细胞 减轻心肌缺血或再灌注时细胞内“钙超载”对线粒体功能的损害； 减少ATP分解、抑制黄嘌呤氧化酶的激活、减少氧自由基产生； 抑制心肌缺血时cAMP的堆积，对抗由于过量所诱发的正性肌力作用和心律失常。,临床应用,冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛； 伴有哮喘和阻塞性肺部疾病的心绞痛； 伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛。,药物相互作用,与地高辛合用，可以减少地高辛的清除率，升高地高辛血药浓度，引起地高辛中毒； 西咪替丁可以降低钙通道阻滞药的代谢和清除率，升高钙通道阻滞药的血药浓度，增强药物的降压效应，易引起低血压； 卡马西平、利福平可以促进钙通道阻滞药的代谢； 钙通道阻滞药可以降低卡马西平、环孢素的代谢。,硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,作 用 硝酸酯类 受体阻断药 硝酸酯类 + 受体阻断药,动脉压 心率 （反射性） 心肌收缩力 （反射性） 抑制或不变 射血时间 缩短 延长 不变 舒张期灌流时间 缩短 延长 延长 左室舒张末压 不变或降低 心脏容积 不变或缩小,心绞痛的联合用药,硝酸酯类与受体阻断药 硝酸酯类与钙通道阻滞药 受体阻断药与钙通道阻滞药,（四）其他抗心绞痛药,1.ATP敏感性钾通道(Ik(ATP)开放药,2.腺苷增效药 双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁） 地拉卓（dilazep） 3.NO供体诱导剂 吗多明（molsidomine