临床科研设计PPT全套.ppt

临床科研设计（1） 绪论,浙江省中医院信息部 主任 临床评价分析中心 主任 浙江省卫生信息学会卫生统计专业委员会 副主任委员 中国卫生信息学会医院统计专业委员会 委员 世界中医药联合会标准化建设委员会 理事 浙江省医学会临床流行病学与循证医学分会 委员 浙江省预防医学会卫生统计专业委员会 委员 浙江省中医药学会卫生经济研究分会 委员 世界中医药联合会临床疗效评价专业委员会 会员,季聪华 （邮电路23号319室）,课程计划表,设计一个临床研究，就是以临床研究数据为主线讲述一个破绽尽可能小的“故事”，来证明被提出的研究选题！,什么是临床研究？,临床研究是以人为研究对象，尤其是以患者为研究对象，其最基本的出发点在于阐明疾病的病因、诊断、治疗、预防、自然病程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效防治，达到保障人类健康和促进医学科学进步的目的。,如何设计一个临床研究？,讲述故事研究基本程序 故事主角研究的基本要素 破绽少研究的科学性原则 拿数据说话数据可靠、分析方法正确 人作为研究对象伦理学考虑,基本程序 基本要素 基本原则 质量保证 伦理考量 分析方法,临床研究的基本程序,选题 设计 观察和实验 资料整理和数据分析 总结,科研假说,证明假说 的过程,有什么样的设计，就会对应什么样的数据分析 需要做什么样的分析，必须提前做好相应的设计,医学科研的选题是科研的起点，也是关系科研成败和成果大小的关键性问题。 科研选题的基本程序如下： 选题应遵循的基本原则：创新性、科学性、可行性、实用性。,提出问题,形成假说,文献评价,科研立项,基本程序选题,创新性原则,创新前人没研究过，前人部分研究过。 同样的主题用不同的方法研究，可以有创新。 如原来是队列的，现在用RCT； 原来是临床研究回答应用问题，现在用动物实验回答机制问题； 新增加指标，采用更高级的统计学方法等。 是否创新可通过文献检索来获悉。,科学性原则,针对选题有合适的方法进行科学的研究设计，尽量能体现科学性原则。 科研假设有一定的理论或实践依据。,可行性原则,有能力和有条件开展研究，工作量适中。 对于研究生来讲，一方面是否有足够的资源驾驭这样的研究，另一方面研究生学位论文的工作量需要达到一定规模。 有没有相关的基础条件，如病人数量等。 RCT（随机对照试验）是否可行，研究生是否驾驭得了？ 实验条件是否具备？ 研究周期是否可行？,实用性原则,是否能解决或回答本专业实际医学问题。 是否是本专业迫切需要解决的问题，不能为研究而研究。 选题符合本人或本学科今后的主流研究方向。 创新的方法能否推广应用。,方案设计是对科学研究具体内容和方法的设想和计划安排，是整个科研过程的纲领。方案设计包括专业设计和科学性设计。,基本程序设计,在实施阶段要按照前述制定的研究设计方案来开展研究，获得第一手客观事实资料，所以这个阶段也称为资料收集阶段。 资料的要求：全面、客观、准确地反映研究对象的本来面目。,基本程序观察与试验,资料整理：将原始资料按照一定的方法转化成可分析的数据格式，保证数据的准确性和可分析性 统计描述：运用各种统计手段（如统计表、统计图和统计指标等）对观测数据的数量特征进行客观如实的描述和表达。 统计推断：根据观测数据（样本）所提供的信息，对总体作出具有一定概率保证的估计和推断，包括假设检验和参数估计两大内容。 在实际应用中要根据推断目的、资料性质、实验设计类型以及样本大小，选择正确的统计分析方法。,基本程序资料整理与数据分析,结果总结与报告的基本形式是撰写科研论文和课题鉴定总结。 在报告结果时应该注意两点： （1）推理要基于已有的研究数据。 （2）重视研究对象的固有特征。,基本程序总结,基本程序 基本要素 基本原则 质量保证 伦理考量 分析方法,临床研究的基本要素,研究对象 研究因素 效应指标,研究对象,研究因素,效应指标,解释专业问题,研究对象的选择,按照一定诊断标准确定研究的目标人群和目标人群总体，按照研究设计所规定的纳入和排除标准确定合格的研究对象样本，以确保研究对象的可靠性。 诊断标准 纳入标准 排除标准,4.估算合适的样本量,样本量估算的依据 (1)、具有研究指标的总体均数、总体率的估计值； (2)、第类错误的概率； (3)、第类错误的概率； (4)、总体标准差； (5)、容许误差或检验的差值。,观察指标,根据研究目的确定用于评价的指标，并制定这些指标如何测量、多长时间测量一次等。 观察指标及观察期限的确定，必须结合统计分析计划，进行周密考虑。 如果在统计分析阶段发现少收集了某些指标或某指标的某个时间点，那一切都晚了。,病因研究选题的基本要素,研究因素,研究对象,效应指标,可疑的病因或危险因素,患者,疾病（广义）的发生,研究因素,研究对象,效应指标,病因及危险因素（多因素）,青年脑卒中患者,脑卒中的发生,危险因素指标可来自病史、调查资料、实验室检查资料、创新指标等,例1：青年脑卒中病因及危险因素研究,诊断研究选题的基本要素,研究因素,研究对象,效应指标,新的诊断方法或组合,患者,确诊疾病,例2：联合检测肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床价值,研究因素,研究对象,效应指标,肿瘤标志物,肺癌患者与对照,金标准确诊肺癌,单独以及联合的诊断价值。 ROC曲线分析、临界值的计算、灵敏度特异度的评价等,防治研究选题的基本要素,研究因素,研究对象,效应指标,预防或治疗干预措施,患者,干预措施的结局,随机对照试验,队列研究,动物实验设计,例3：霉酚酸酯治疗重型肝炎的临床研究,研究因素,研究对象,效应指标,预防或治疗干预措施,患者,干预措施的结局,重型肝炎患者,预后研究选题的基本要素,研究因素,研究对象,效应指标,可疑的影响预后的因素,患者,结局的发生,队列研究,病例对照研究,例4：大肝癌切除术后早晚期复发的预后因素研究,研究因素,研究对象,效应指标,可疑的影响预后的因素,大肝癌术后患者,是否复发,早期复发 晚期复发 无复发,基本程序 基本要素 基本原则 质量保证 伦理考量 分析方法,临床研究的基本要素,研究对象 研究因素 效应指标,研究对象,研究因素,效应指标,解释专业问题,非研究因素,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象A,研究对象B,研究因素,非研究因素,非研究因素,+,对照原则,临床研究的基本原则对照,本草图经人参,相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，其不含人 参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象A,研究对象B,=,随机、均衡原则,？,非研究因素,临床研究的基本原则均衡,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象A,研究对象B,随机对照试验,研究对象分组依据,队列研究,平行组对照示意图,结局,结局+,试验组,对照组,样本,目标 人群,结局+,结局,随机对照临床试验的基本原理,时间方向,组1,组2,洗脱期,试验组,试验组,对照组,对照组,交叉对照示意图,随机对照临床试验的基本原理,随机分组,研究对象,对照组,暴露组,a,b,c,d,now,future,队列研究原理示意图,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象A,研究对象B,研究对象分组依据,病例对照研究,诊断试验,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象A,研究对象B,重复原则,各1例？,临床研究的基本原则重复,重复多少是合适的？,样本量太少，不能得出有统计学的意义的结果。 样本量太多，资金、工作量、病人来源、周期、伦理等不许可。 权衡的方法样本量估算,研究对象,研究因素,效应指标,研究对象A,研究对象B,盲法原则,测量值会否受到主观因素影响？,临床研究的基本原则盲法,基本程序 基本要素 基本原则 质量保证 伦理考量 分析方法,质量保证准确测量,测量是指研究者使用科学的方法和技术来发现和度量发生在环境中和人体中的某些效应。 使用敏感的、准确的测量方法和技术，对获得真实可靠的资料至关重要。,质量保证准确记录,是指研究数据最终转化成统计分析的资料前，原始数据到分析数据的过程中的准确无误。 通过规范的数据管理措施，实现准确记录，这是临床研究比较重要的一个步骤。,质量保证偏倚控制,是指在实际观测过程中，由受试对象、研究者、仪器设备、研究方法、非实验因素影响等原因造成的有一定倾向性或规律性的误差，称为系统误差或者偏倚(bias)。例如，仪器初始状态未调整到零，标准试剂未经校正所致的误差。其特点为：观察值有系统性、方向性、周期性的偏离真值，可以通过严格的实验设计和技术措施消除。,偏倚的分类,选择偏倚 由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差。如病人到哪个医院就诊；不同病种有不同的入院频率； 信息偏倚 在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差 混杂偏倚 研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系,选择偏倚,常见选择偏倚 入院率偏倚 现患病例-新发病例偏倚 检出征侯偏倚 时间效应偏倚 志愿者偏倚 选择偏倚的控制 根据研究病种特点，尽量合理地选择研究对象 尽可能地从多家(类)医院选择研究对象,入院率偏倚,也叫Berkson(伯克森)偏倚，当利用医院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏倚。不同疾病（或同一疾病的不同亚型）在某一类医院的就诊或住院率各异，其原因是多方面的，如不同医院的技术专长，患者所患疾病的严重程度，患者的经济状况，以及就诊方便与否等等，均可影响入院率，各种疾病的入院率不同导致研究对象某些特征上的系统差异。 控制：尽可能采用多中心研究的方法,现患病例-新发病例偏倚,又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。 控制 研究时明确规定纳入标准为新发病例或现患病例，标准要统一。,检出征侯偏倚,也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差。 控制 病例包括早、中、晚期,时间效应偏倚（错误分类偏倚）,对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。 控制 尽量采用敏感的疾病早期检查技术 开展观察期充分长的纵向调查,志愿者偏倚,有一部分人特别愿意接受调查或测试，这些人往往比较关心自身健康或自觉某种疾病，而想得到检查机会的人。他们的特征或经历不能代表目标人群。由此造成的偏倚称为志愿者偏倚。 控制 随机原则,收集资料过程中的偏倚，又称观察偏倚或测量偏倚包括： 回忆偏倚 调查偏倚 无应答偏倚 文献偏倚：文献发表偏倚,信息偏倚,回忆偏倚,回忆偏倚：是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。回忆偏倚在病例对照研究中最常见。 倾向性:被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服 例如报告偏倚：亦称作说谎偏倚，研究对象有意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚。 原因 与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关。 控制 选择不易为人们所忘记的重要指标做调查 重视问卷的提问方式和调查技术。,调查偏倚,可来源于调查对象和调查者双方。 原因 病例与对照的调查环境与条件不同；调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题。比如：中医量表。 控制 采用客观指征 认真做好调查技术培训 采取复查等方法做好质量控制 检查条件尽量一致 使用的检查仪器应精良,混杂偏倚,是指在研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病（或事件）之间的联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计。它的特点是不易识别，不易确定，需认真细致地去解决 。 控制的方法 匹配法：混杂因素作为匹配因素 分层分析法 多因素分析,混杂因素的特点,混杂因素必须是所研究疾病的危险因素或保护因素，即与所研究疾病有联系。 混杂因素必须与所研究的暴露有联系。 混杂因素不应该是暴露与疾病之间因果链中的一个中间环节。在以上条件成立的情况下，混杂因素在研究因素各分层间分布不均，即可产生混杂偏倚。,混杂偏倚的测量,测量某一可疑混杂因素的混杂作用，可以通过比较含有该因素与疾病效应的估计值（如RR、OR），与排除该因素后的效应估计值来实现。 Logistic回归、M-H分层分析、多元分析模型,混杂偏倚的控制,在设计阶段 对研究对象进行限制 配比 分层抽样 随机分配或抽样 在分析阶段 分层分析 标化的方法 多因素分析方法,基本程序 基本要素 基本原则 质量保证 伦理考量 分析方法,伦理考量要点,除非特殊的研究需要，应尽量规避伦理上的弱势群体，如儿童、老人、弱智人群； 应尽量规避特殊需要保护的人群：如孕妇等； 要尊重研究对象的意愿和选择权，研究对象要充分地知情同意，不能蒙蔽患者进行临床研究； 研究设计时，不能将明显有害的因素作为干预因素进行人为安排和施加于研究对象，如病因研究不能按照试验性研究来设计，而只能按照队列研究或病例对照研究等观察性研究来设计。 研究对象的选择、干预措施的施加、患者意愿的遵从等都需要得到较好地关注，使研究对象尽可能多地获益，而尽可能少地承受风险。,基本程序 基本要素 基本原则 质量保证 伦理考量 分析方法,计量资料：身高、体重、RBC、PLT 分类资料： 两分类：男、女；有效、无效 无序多分类：职业（工人、农民、商人）、 血型（A、B、O、AB） 有序多分类：痊愈、显效、有效、无效 -、+、+、+,医学资料的分类,统计描述的常用指标,例数（n） 频数、相对数、百分比 均数标准差（xs） 几何均数标准差（GGSD） 最小值，最大值（min，max） 中位数（M，median） 四分位间距(P25，P75)、百分位数,n例数,例数，表示研究对象的数量。 每一项研究，只要涉及到研究对象，例数是必不可少的、必须报告的统计指标。,频数、相对数、百分比,频数，表示分类资料各类别的例数。 百分比，表示分类资料各类别的例数占总例数的百分比。 当小样本资料时，不适宜计算百分比，而需用相对数来表示。,频数，百分比,xs 算术均数标准差,算术均数是一组呈正态分布的变量值的平均水平，代表集中趋势，标准差代表离散趋势。 通过均数和标准差的大小关系，可以大致看出是否符合正态分布，进而判断出使用统计方法是否正确。,GGSD几何均数标准差,几何均数可反映一组经对数转换后呈正态分布的变量值在数量上的平均水平，在医学研究中常适用于免疫指标。,Min，Max,最小、最大值 相当于报告数值的区间，如年龄18-70岁。最小18，最大70。 有助于发现离群值，或异常值。,M中位数 QLQU （Q1Q3）四分位间距,中位数是将n个变量从小到大排序，位置居中的那个数，适用于偏态和一端或两端无确切值的资料。 与之相适应的统计图为箱式图,min,median,p75,max,p25,QL,QU,统计推断的报告,p t检验（t） 方差分析（F） x2检验（x2） 两组非参数检验（Z） RR、OR、r等 这些检验值与p值一起报告，通过p值与0.05的关系来回答统计学意义。,P伴随概率,P0.05 I类误差发生的概率。 差异性检验时，p0.05表示符合正态分布、方差齐。,P的报告规范