ACS抗凝治疗基础与临床.ppt

ACS抗凝治疗基础与临床,首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波,视点一：对凝血机制与抗凝治疗的新认识 视点二：关注LMWH的出血风险 视点三：对ACS抗栓策略的反思,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs, red blood cells.,血小板与凝血系统在血栓形成中的作用,凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,Thrombin is a critical mediator in coagulation Elicits multiple responses in platelets,血小板的作用,Brass, L. F. Chest 2003;124:18-25S,血小板的作用,血栓的形成,凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,Thrombin is a critical mediator in coagulation Elicits multiple responses in platelets,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,对传统凝血模式的质疑,XIIa,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血机制的新认识,XIIa,血小板 激活,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源性凝血系统 （自身血栓途径）,修订的凝血模式,XIIa,血小板 激活,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,抗凝系统,XIIa,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,组织因子途径抑制物,研发中的抗凝药物,TFPI (tifacogin),Fondaparinux Idraparinux,Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021,Ximelagatran Dabigatran,口服制剂,静脉制剂,DX-9065a Otamixaban,AT,APC sTM (ART-123),Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,TTP889,Hirudin Bivalirudin Argatraban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源性凝血系统 （自身血栓途径）,肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制,XIIa,抗凝血酶III,肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,肝素单糖 分子量 抗-Xa 抗-a 8 2400 1.30 无 12 3600 2.58 无 16 4800 1.60 无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21,普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性,低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗Xa活性,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源性凝血系统 （自身血栓途径）,ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力,XIIa,ACT：白陶土+全血 APTT:白陶土+血浆,不同抗凝药物 抑制接触性血栓的能力,只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT,只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT,同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT,ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关,达肝素对ACT地影响,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Xa与IIa是凝血系统的共同途径,直接Xa抑制剂(DX-9605)可明显延长ACT,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源性凝血系统 （自身血栓途径）,抗凝血酶III不能完全阻断Xa,XIIa,抗凝血酶III,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III只灭活游离状态的凝血因子,Va因子保护Xa拮抗ATIII的作用,Va因子保护Xa拮抗ATIII的作用,超剂量戊糖对ACT的影响,常用抗凝药物预防接触性血栓的能力,普通肝素：有较强的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强 低分子肝素：有较弱的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力较弱 戊糖：无抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力极弱 水蛭素类：有较强抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强,低分子肝素抗IIa活性差异,OASIS-5和OASIS-6联合分析：PCI患者结果,终点 UFH/依诺肝素 Fondaparinux HR 30天的死亡/MI/卒中 (%) 所有 PCI 患者 7.9 7.9 0.99 术中血栓形成(%) 所有PCI患者 0.2 0.9 3.58 PCI前应用 UFH 0 0.3 -, 306例PCI 术中也使用普通肝素的患者中，仅一例发生血栓形成，且这例患者并没有应用理想的普通肝素剂量,研究者对磺达肝睽钠在PCI术中应用的总结评价,Shamir R. Mehta，MD,MSc,Moderate- high risk ACS,ACUITY 试验设计,Angiography within 72h,Aspirin in all Clopidogrel dosing and timing per local practice,*Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration,Moderate-high risk unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy (N = 13,819),ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:76475,30-day 时 疗效和安全性结果,non-inferiority; superiority,Stone GW et al. NEJM 2006;355:2203-16,视点一：对凝血机制与抗凝治疗的新认识 视点二：关注LMWH的出血风险 视点三：对ACS抗栓策略的反思,基于出血的30天死亡事件 OASIS 、 OASIS-2及CURE研究 (n=34 146),Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006,非ST段抬高型MI(NSTEMI) 患者大出血的多变量模型,Moscucci. Eur Heart J 2003;24:1815,OASIS-5研究: 肌酐清除率 与9天大出血发生率之间的关系,肌酐清除率(ml/min),大出血,50,100,150,200,0.02,0.04,0.06,0.08,依诺肝素 磺达肝癸钠,正确评估肾功能,同位素检测肾小球滤过率(GFR) 金标准 价格昂贵，污染 24小时尿标本测内生肌苷清除率(Ccr) 留样复杂，误差大 适用于特殊人群（特殊身材、肌肉疾病等） Ccr按CG公式计算（Cockcroft Gault） 男性 Ccr = (140-年龄)体重 1.2/ Scr（umol/l） 女性 Ccr= 男性Ccr0.85,公式法计算eGFR&Ccr,GFR按MDRD公式计算 GFR（ml/min/1.73m2）= 170（Scr）0.999（年龄）0.176（白蛋白） 0.318（0.762女性）（1.180黑人） Ccr按 CG公式计算（Cockcroft Gault） 男性 Ccr = (140-年龄)体重 1.2/ Scr（umol/l） 女性 Ccr= 男性Ccr0.85,/ /,2212例（61.6%）,* (4-vMDRD) eGFR = 186.3x(血肌酐/88.4) -1.154 x年龄-0.23 x (0.72, 女性) 其中血肌酐(mol/L), 年龄 (岁）,中国ACS行PCI患者肾功能状态多中心注册研究,肾功能不全患者使用LMWH需要注意蓄积效应,肝素清除途径： 大分子片断有更多的负电荷，主要通过网状内皮系统清除 小分子主要通过肾脏清除 LMWH主要通过肾脏清除 肾功能不全时，GFR导致LMWH不易被清除，在体内产生“蓄积效应” “蓄积效应”引发LMWH的安全性问题,Wendy Lim, et al. Thrombosis Research 2005,不同LMWH的药代学特性1,2,1. Pedersen PC, et al. Thromb Res 1991;61:477-87. 2. Barrett JS, et al. Thromb Res 2001;101:243-54.,肾功能受损时，LMWH分子量越小， 清除率越低，蓄积效应越明显 Wendy Lim, et al.Thrombosis Research 2005,达肝素在肾损害患者的应用,研究目的： 评估达肝素应用中患者肾功能受损与 达肝素抗 Xa 活性的关系 试验设计： 开放、前瞻性、对照研究 治疗药物： 达肝素100 U/kg，皮下注射，每12 h 入选标准： Clcr 80 ml/min. a calculated Clcr ( by using the C-G method) 研究结论： 两组抗 Xa 活性峰值无显著性差异 肾功能受损未透析患者应用达肝素时，并不需要通过监测抗Xa来调整达肝素剂量,Adam R. Shprecher, Pharm.D., Pharmacotherapy 2005;25(6):817822),研究中达肝素组患者年龄偏大而且肾功能状态差,Adam R. Shprecher, Pharm.D., Pharmacotherapy 2005;25(6):817822),入选患者基线：,FDA批准达肝素可安全用于老年患者,包括2765名65岁患者和897名75岁患者的研究结果 中显示：达肝素应用于老年人的安全性与年轻人无差 异 因此，FDA2003年批准达肝素可应用于老年人，并且 无须调整剂量,FDA Approves New Label information Supporting Use of Fragmin in Geriatric Patients.2003,达肝素ACS研究荟萃分析 主要出血发生率与安慰剂相似,研究目的： 评估肾功能受损时enoxaparin对抗 Xa 活性的影响 入选患者肾功能水平： 轻度 (Clcr 50 but 30 but 50 ml/min), 重度(Clcr 30 ml/min). 治疗：Enoxaparin 预防剂量，qd X 4 d. 主要结论： 抗 Xa因子清除随肾功能受损程度的加重而降低. 与正常对照组比较，用药第四天时，肾功能严重受损患者抗 Xa因子清除显著性降低 (39% ),依诺肝素在肾功能不全患者中的应用,Sanderink GJ,. Thromb Res 2002;105:22531,不同治疗组患者肾功能与疗效及安全性终点的关系,对肾功能不全患者使用LMWH的建议,1 .监测抗Xa水平： 皮下注射LMWH 4小时后监测： LMWH一日两次：抗Xa水平目标值为0.6- 1.0IU/mL LMWH一日一次：抗Xa水平目标值为1.0- 2.0IU/mL 抗凝治疗后第二或三天进行监测，避免过渡抗凝。对于严重肾功能不全（GFR30ml/min)患者 尤为重要 2.其他方法： 患者入院时记录体重并计算GFR，避免LMWH剂量不当 确认患者是否具有出血危险因素（如近期胃肠道出血、活动性溃疡，血小板减少症），对高危患者进行密切监测 避免使用影响凝血的药物（如抗血小板药、非甾体消炎药） 3.使用“蓄积效应”风险较低的LMWH,Wendy Lim, et al. Thrombosis Research 2005,ESC关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(1),应该对每位NSTE-ACS住院患者计算CrCl和/或GFR(I-B)。需要特别关注老年、女性和低体重患者，因为即使接近正常的血清肌酐水平，也可能伴有低于预期的CrCl和GFR水平(I-B)。 无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗(I-B)。 对于CrCl30 ml/min或GFR 30 ml/min/1.73m的患者，建议小心使用抗凝药物，有些药物必须进行调整剂量，有些药物则禁忌使用(I-C)。,ESC关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(2),CrCl30 ml/min或 GFR 30 ml/min/1.73m 时，建议使用UFH，根据aPTT调整剂量 (I-C)。 肾功能衰竭患者可以使用糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂。依替巴肽和替罗非班需要调节剂量，应用阿昔单抗时建议进行出血风险的仔细评估 (I-B)。 CrCl60 ml/min的CKD患者发生缺血事件的风险很高，因此无论何时应该尽可能进行侵入性评估和血运重建术(IIa-B)。 建议采用适当的措施降低造影剂肾病的风险(I-B)。,准确评价肾功能 减少出血风险,正确判断预后 合理用药，改善预后，降低死亡率 个体化地平衡抗凝与出血 eGFR: 90 正常 60-90 监测 30-60 75%监测 30 50%严密监测,视点一：对凝血机制与抗凝治疗的新认识 视点二：关注LMWH的出血风险 视点三：对ACS抗栓策略的反思,ACS 患者有着很高的死亡风险,入住CCU 1143 ACS 患者 STEMI 39% (GRACE研究） non-STEMI 39% UA 22% 随访时间 死亡率 住院期 7.5% 6个月 12.1% 1年 14.8% 2年 18.7% 3年 25.0% 4年 39.2%,Tang EW, Wong CK, Herbison P.Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome. Am Heart J. 2007 Jan;153(1):29-35.,Some angioscopic variables were not evaluable in individual patients (see Table 3). 1 Smooth includes smooth concentric and smooth eccentric defined in Table 2.,急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变,Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Coronary angioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998;97:2633. 56例,急性心肌梗死PTCA后罪犯病变血栓的演变,罪犯病变血栓比例,ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变,Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in neointimal coverage and in persistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation.Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95.,46例择期PCI患者入选, 支架植入前及6个月后分别行血管镜检查,6个月后血栓仍持续存在的比例 BMS 29% DES 86%,ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态,Oldgren, J. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1059-1064,Probability of death during long-term follow-up: median, 29 months; minimum, 12 months; and maximum, 50 months in relation to baseline (pretreatment) levels of the respective coagulation marker,凝血指标与远期预后的关系,死 亡 可 能 性,UA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃的状态,For the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Study InvestigatorsEuropean Heart Journal (2002) 23, 1771-779,Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients Felicita Andreotti , Luca Testa, Giuseppe G.L. Biondi-Zoccai, and Filippo Crea European Heart Journal (2006) 27, 519526,冠心病长期抗凝效果（华法令）,Days after randomization,Cumulative,risk (%),0,0,30,60,90,120,150,180,4,8,12,16,20,Cumulative risk of death, MI and severe recurrent ischemia,Wallentin et al.,Lancet,2003;,362,:789,97.,P = 0.036,ESTEEM 直接凝血酶抑制剂ximelagatran对近期AMI患者有效性和安全性,ACS的抗凝治疗历程,STEMI,UA/NSTEMI,FRAMI BIOMACS 2 HART 2 ASSENT PLUS AMI-SK ASSENT 3,FRIC FRISC FRAXIS FIRSC 2 ESSENCE TIMI 11B ACUTE 3 NICE 3,ENTIRE/TIMI 23 ASSENT 3 PLUS TETAMI,CREATE ExTRACT-TIMI 25 OASIS 6,INTERACT RITA3 A TO Z SYNERGY PROTECT,ACUITY OASIS 5,早期研究,近期研究,最近研究,法安明长期抗凝与凝血指标,法安明长期抗凝与凝血指标,FRISC II结果：法安明安慰剂 (联合终点),Husted et al. Clin cardiol. 2001;24:492499,非介入治疗的患者，联合终点 (死亡、心肌梗死和紧急血运重建) 30天时, 相对危险性下降 24% (P=0.001) 90天时, 相对危险性下降 13% (P=0.031),Extended Treatment with Dalteparin,0,1,2,3,4,5,6,7,8,ST depression,Death at 3 months,Placebo,Dalteparin,Lindahl e