《EGFR靶向治疗》PPT课件.ppt

EGFR靶向治疗: 从传统治疗到循证医学到个体化治疗,韩宝惠教授 上海胸科医院肺内科,传统医学肺癌治疗原则,肺癌多学科治疗的核心： 局部与全身治疗的有机结合 治疗的安排要符合肿瘤细胞生物学规律 肿瘤细胞减量-免疫、骨髓功能恢复-全身治疗 局部与全身何为重点、先后次序 充分考虑治疗的利弊和负担,完全切除NSCLC辅助化疗 ? ！,完全切除的NSCLC T1、T2（N0-1）、T3N0M0 是否术后辅助化疗- 40年争论,完全切除肺癌术后辅助化疗-!,问题： 辅助化疗的受益人群？术后复发高危人群？预测治疗的分子指标-个体化的治疗！,循证医学：进展期NSCLC：化疗？BSC？,生存百分比,生存期 (月),9个随机 多中心810例临床研究：化疗：BSC MST 改善1.5月；1年生存率提高 10%,循证医学：最佳化疗周期？,？,1,2,3,4,5,6,7,8,完全切除IB-IIIA期 NSCLC 术后4次化疗随访 不完全切除 术后化疗-复发治疗-三线治疗 不可切除（IIIB-IV）NSCLC：一线治疗4-6周期 二线治疗4周期 三线治疗 靶向 参考“慢性 病”治疗 ？,最佳化疗周期-循证医学答案,表皮生长因子及受体（EGF/EGFR） 血管生长因子及（VEGF/VEGFR）受体 小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 单克隆抗体,二十一世纪靶向治疗-个体化的选择,Iressa Tarceva C-225 Avastin.,目前的靶向治疗药物,抑制ErbB途径的可能策略,MoAbs to block ligand binding or receptor dimerization Small-molecule kinase inhibitors competitive receptor antagonists Ligand-toxin or Ab-toxin conjugates,Antagonist,MoAb,Kinase Inhibitor,Ligand- toxin,C-225 ABX-EGF h-R3 EMD7200 MDX-447,ZD1839 Tarceva CI-1033 EKB-569 PKI66,存活 (抗细胞凋亡),PI3-K,EGFR-TK,EGFR,配体,RAS,RAF,SOS,GRB2,PTEN,AKT,STAT3,MEK,基因转录 细胞周期进展,DNA,Myc,Myc,Cyclin D1,JunFos,P P,MAPK,增生/成熟,放化疗耐药性,血管形成,转移,Balaban et al 1996; Akimoto et al 1999; Wells 1999; Woodburn 1999; Hanahan 2000; Raymond et al 2000,Cyclin D1,pY,pY,pY,“易瑞沙”治疗的作用机理,IDEAL 1 和 IDEAL 2 的临床试验设计,吉非替尼 250 毫克/天,吉非替尼 500 毫克/天,IDEAL, 易瑞沙TM 治疗晚期肺癌的剂量评价研究,随机分组,IDEAL 1 (n=209) 以前有1次 或 2次治疗 IDEAL 2 (n=216) 以前有2次治疗,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,主要终点指标,客观肿瘤缓解 症状改善 (IDEAL 2) 安全性(IDEAL 1),IDEAL 1,IDEAL 2,18.4,病人 (%),0,10,20,30,40,50,60,54.4,CR+PR,CR+PR +SD,IDEAL1&2肿瘤有效率和疾病控制率,42.2,PR+SD,11.8,PR,CR, 完全缓解; PR, 部分缓解; SD, 病情稳定,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,IDEAL 1 & 2: 根据症状改善统计的总体生存率,几率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,IDEAL 1,随机分组后月份,有改善 无改善,27 40,18 30,13.3 3.5,病人数 (n),死亡数 (n),中位时间 (月),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,44 58,26 56,13.6 3.7,病人数 (n),死亡数 (n),中位时间 (月),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,几率,IDEAL 2,随机分组后月份,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,Douillard et al 2002; Lynch et al 2003,终点 主要终点: 生存期 次要终点: TTF ORR QoL, 症状 安全性 探索指标: 肿瘤标志物分析 (如 EGFR),ISEL（二线随机对照）试验设计,根据肿瘤组织学、性别、化疗不耐受/难治性、PS和吸烟史分层,吉非替尼 (250 mg/d) + 最佳支持治疗,安慰剂 + 最佳支持治疗,随机分组 (2:1 比例),注: CT, 化疗;最佳支持治疗; TTF, 到治疗失败时间; ORR, 客观有效率; QoL, 生命质量,病人特征: 组织学 /细胞学确诊NSCLC 局部晚期或转移 曾12种方案化疗 大多数患者不能耐受化疗或最后一次化疗90 天肿瘤进展,0,2,4,6,8,10,12,14,ISEL生存期比较：全组,16,时间 (月),中位时间月数 1年生存率 % 时序检验 HR (95% CI), 0.89 (0.77, 1.02); p=0.087 Cox 分析, p=0.0299,吉非替尼 5.6 27,安慰剂 5.1 21,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生存百分率,HR: 风险比,中位生存时间7个月（范围315个月），58病人死亡,ISEL亚组生存分析：非吸烟与吸烟者,生存百分率,Cox 回归 HR (95% CI), 0.92 (0.79, 1.06); p=0.242 中位时间: 5.0 vs 4.9 月,非吸烟者 (n=375),吸烟者 (n=1317),Cox回归 HR (95% CI), 0.67 (0.49, 0.92); p=0.012 中位时间: 8.9 vs 6.1 月,ISEL亚组生存分析：种族,生存百分率,时间(月),Cox 回归 HR (95% CI), 0.92 (0.80, 1.07); p=0.294 中位时间 5.2 vs 5.1月,亚洲人 (n=342),非亚洲人 (n=1350),Cox回归 HR (95% CI), 0.66 (0.48, 0.91); p=0.010 中位时间: 9.5 vs 5.5 月,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,2,4,6,8,10,12,14,16,亚洲患者：马来西亚，菲律宾，新加坡，台湾地区，泰国,ISEL 试验总结,全组分析： - 吉非替尼改善晚期NSCLC生存，但未达统计学显著性 - 吉非替尼显著改善晚期NSCLC患者的TTF、ORR、QOL 亚组分析： - 吉非替尼显著改善非吸烟患者生存 - 吉非替尼显著改善亚洲患者生存 吉非替尼治疗耐受性良好（全组，亚洲组）,SIGN:IRESSA和泰索帝作为晚期NSCLC二线治疗方案的 期，开放性随机研究 (Second-line Indication of Gefitinib in NSCLC),SIGN：疗效比较,RR% Iressa 10.3 : DOC 13.7 DCR% Iressa 63.2 : DOC 58.9 中位生存时间MST：Iressa 7.5 : DOC 7.1月 中位无疾病生存时间PSF： Iressa 3.0 : DOC 3.4月,SIGN是首个比较EGFR靶点药物（Iressa）和泰索帝单药作为晚期NSCLC二线治疗方案的临床试验 虽然还没有期临床试验而且样本不大，结果提示Iressa和泰索帝姑息性治疗效果相似 Iressa 250mg/天和泰索帝单药二线治疗晚期NSCLC相比，在改善症状和QoL，客观有效率，总体和带病生存时间上效果相似，且有更好的耐受性,SIGN:临床治疗晚期NSCLC二线方案所获结论,韩国Iressa一线治疗研究,病人选择：女性，腺癌，不吸烟者,Lee et al, ASCO 2005 Ab #7072,“易瑞沙”一线治疗后二线化疗有更高疗效,*K Kubota et al. Fist-line single agenat of gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer (NSCLC). Proc. Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 2004; Abstract No: 7059 * K Kasahara, et al. JLCS2004,NSCCL:TKI治疗与EGFR基因突变,服用Iressa治疗有效的病人和女性、东方人、从不吸烟、支气管肺泡癌或者具有前者特征的腺癌相关 对Iressa和Tarceva 有效与ATP结合区域的 EGFR激酶的突变有关 10%-25%的NSCLC 在临床治疗中有效， 与EGFR的突变无关,IDEAL 临床试验 表皮生长因子受体突变状况和无疾病进展生存期,无疾病进展生存期（月）,无临床事件的病人比例,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,6,8,10,12,病人组,“易瑞沙” 250/500mg 和EGFR突变 阳性 (n = 14),“易瑞沙” 250/500mg 和EGFR突变阴性 (n = 65),INTACT Studies EGFR突变与患者生存关系,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,4,8,12,16,20,24,Survival time (months),Proportion event free,Tick marks indicate censored observations,Group,IRESSA and EGFR M+,Placebo and EGFR M+,IRESSA and EGFR M,Placebo and EGFR M,Months: 0 4 8 12 16 20 At risk: 312 251 183 135 44 6,EGFR-TKI的突变状况和肿瘤的缓解：已发表数据,20/127 例突变型基因的非缓解者，以及36例野生型基因的缓解者,EGFR-TKI 研究带来的启示,IDEAL1&2 : 确认剂量/疗效,初步的种族差异,EGFR+无差异 INTACT 1&2: 联合化疗不增加疗效(GP&TC) EAP: 确认三线疗效,明确东西方人种的疗效差别 ISEL:有效率未转化为生存优势(P=0.089), 但亚组分析肯定了对亚洲、非吸烟者的疗效 SIGN: 确认与标准二线治疗疗效相当,副作用更小,2 3 5 6 7 8 17 20 21 24 32 34 39 40 47 52 53 61 62 64,del R748-E749insK,NSCCL:TKI治疗与EGFR相关检测,EGFR 蛋白表达的 IHC 分析,FISH（Fluorescence in Situ Hybridization） 基因复制数分析,EGFR 基因突变的 测序 分析,EGFR 基因突变的 扩增分析,EGFR-TKI治疗获益人群及带来的思考？,亚裔、女性、不吸烟、腺癌、BAC EGFR 突变、双肺弥漫性腺癌病变及肺癌血道肺转移 EGFR-TKI的治疗应选择什么人群？什么时机？什么组合？ 一线？二线？三线？ 单药？联合？同步？序贯？ 巩固？后续？维持？ ？,个体化,问题：,选择正确指征 选择正确药物 选择正确的剂量 选择正确的时间,分子靶向治疗-个体化的选择,获益人群 ？ （筛选：临床指标+ 基因突变+DNA测序+ 基因复制 FISH + 蛋白质谱+免疫组化+？） 优势组合 - 最佳生存 NSCLC：,肺癌治疗展望,传统医学（以经验医学为主） 个体经验、局部经验、偏倚（Bias) 循证医学 最新最可靠的科学研究证据 术后辅助化疗 进展期NSCLC 铂类化疗优于BSC、 三代化疗、二线化疗、靶向治疗 个体化治疗 (药物基因学) （Pharmacogenomics ） 获益人群的最佳（优势）组合有望最先获得突破 进展期NSCLC：1Y2Y 3Y More.,Medicine is Personal ! We are all different ! Felix. W Ph.D.,谢 谢！,最近的EAP研究报告结果总结,病人 (%),Gips (n=66),Jnne (n=172),Park (n=98),Haringhuizen (n=92),Argiris (n=31),Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003; WCLC 2005,IDEAL 1 (250 毫克/天),IDEAL 2 (250 毫克/天),IDEAL中有效率,IDEAL中疾病控制率,EAP中有效率,EAP中疾病控制率,表皮生长因子 受体,配体,Akt （生存）,表皮生长因子 受体酪氨酸激酶 结构域,MAPK （增殖）,“易瑞沙”,表皮生长因子受体 基因扩增 突变 表达 相关的受体 ErbB2等，可以和表皮生长因子受体 形成二聚体，并影响对“易瑞沙”治疗 所产生的缓解。 下游的信号转导 表达和活化的水平。 其他因素 对其他通路的激活或抑制。,易瑞沙治疗的作用机理,Typical cytotoxic,MTD,OBD,Toxicity,Antitumour effect,Effect,Target,Dose,OBD MTD,Adapted from Rowinsky 2000,Target,Toxicity,Antitumour effect,OBD,MTD,Effect,OBD MTD,Novel targeted agents,OBD, optimal biological dose MTD, maximum tolerated dose,Dose,EGFR 抑制剂与细胞毒药物的比较,Optimal dose (O.B.D.) VS. maximally tolerated dose,韩国Iressa一线治疗研究,Lee et al, ASCO 2005 Ab #7072,Control Arm,Genotypic Arm,Randomize,No,ERCC1,mRNA,Yes,No,Yes,No,Yes,Docetaxel/Gem,Gem/Cisplatin,Gem/CPT-11,Docetaxel 75 mg/m2,d 1,Cisplatin 75 mg/m2,q 21 d,Gem 1250 mg/m