《结核病的治疗进展》PPT课件.ppt

结核病的治疗进展,35cases,空洞 1081010 干酪渗出灶 105 闭合干酪灶、结节灶 103、 102 1962 BMRC 12SHP 3% 12HP 16%,化学治疗可分为三个阶段：,第一阶段 治疗12月，A菌群（PH7.0供氧良） 传染性 H R S 第二阶段 治疗12月，B菌群（巨噬细胞内、炎症组织） Z R C 菌群（致密的低氧的干酪组织） 第三阶段 治疗3-6月或8-9月 杀灭极少数持续菌 （Persister),抗结核药物抑制、杀菌、灭菌的方式,阻碍蛋白质合成 SM、KM、AK、CPM、VM 阻碍核糖核酸的合成 RFP、EMB 破坏菌体内酶活性 INH、PZA、ETH、PTH 干扰分枝菌酸的合成 INH、EMB 阻碍叶酸的合成,Table II.Mutation rates and mutant frequencies in unselected populations of M.tuberculosis (adapted fromdavid,1970) Drug(ug/ml) Mutation rate Average mutan frequency INH(0.2) 1.84*10-8 3.50* 10-6 (1.0) 1.70 * 10-8 3.10* 10-6 SM(2.0) 2.90* 10-8 3.80* 10-6 RIF(1.0) 2.20* 10-10 1.20* 10-8 EMB(5.0) 1.00 * 10-7 3.10* 10-5 Probability of a mutation/bacterium/generation Proportion of mutants observed in a population,产生耐药菌的概率 高 TB1 1314TH CPM VM CS (10-3) 中 INH SM EMB KM PAS (10-6) 低 RFP (10-8),Obrien J K,et al BAL中INH浓度（6例活动性肺结核） INH300mg口服后,Elliott AM, et al,胸液中最高值 比值： 血清 RFP 4% SM 39% OFLX 48% Tuber Lung Dis 1995;76(5):463-7,吴启秋等 脊柱结核 8例,耐药、耐多药结核病的治疗,WHO/ IUATLD全球监测（1997）,起始耐药（新病例及未报告治疗史者） INH 0-16.9% RFP 0-3% EMB 0-4.2% SM 0.1-23.5% MDR-TB: 原发耐药率 0-10.8 获得性耐药 0-54 MDR-TB+HIV Coinfection 死亡率 80-96 Cohn et al Clin Infect Dis 1997;24(suppl 1) s121-130,MDR-TB的治疗与防治措施,保证初治成功 2HRZ/4HR 2HRZES/4HRE 2HRE/7HR 争取复治成功 3SHRZE/6HRE 3SHRZE3/6HRE3,MDR-TB的治疗与防治措施(续）,加强化疗管理 Supervision Chemotherapy DOTS (Directly Observed Treatment Short-couse) 固定复合剂 Rifater(HRZ) Rifinab(HR) 开发新药,（一）新抗结核药物的研制开发的现状：,1.利福霉素类衍生物： 利福布丁、利福喷丁及苯噁嗪利福霉素（KRM1648，Rifalazil）等,MIC（g/ml） MBC（g/ml） MIC/MBC RFP 0.39-1.56 0.78-0.25 2.46 RFT 0.195-0.39 0.195-0.78 2.38 RFB 0.03-0.06 0.125 4 RFZ 0.007-0.125 0.007-0.25 2,利福类药物的体外抗结核活性,Rifabutin(利福布丁),1)Dickison及Mitchison等报告： RFB对M.tb的MIC50、MIC90各为0.5-2.0及1.56-10.0 ，达峰浓度低于RFP 2)10-33%与RFP间为不完全交叉耐药 3)作用机制可能不同于RFP Ungheri D等:耐RFP菌株体外试验RFB抑制细菌DNA的胸腺嘧啶的摄入而不影响RNA及蛋白质的合成,4) 与H、CLA、CPFX、OFLX有协同作用 5) RFB口服后6小时，肺组织浓度/血浆浓度=2-8 6) Mancini P，et al报告： 肝功能异常者可使用RFB。 且无增强INH的肝毒性反应 7) RFB的许多代谢产物均有抗结核活性 8) Isetta AM，et al： 与RFP比较，RFB治疗豚鼠实验结核病， 不干扰机体免疫系统。,Mc Gregor MM, et al (Italy) Am. J Respir Crit Care Med 1996;154:1462-7.,南非8个中心 新发肺结核，细菌学（+） H(400mg)+E(1.2g)+Z(2g)8W+RFP(600mg)或RFB(300mg)，24周结果 RFP组（106） RFB组（102） 痰菌阴转率 89.8% 93.8% 2年复发率 4例（5%） 5例（7.2%）,其它利福霉素类衍生物,长效： RFT FCE 22807 MIC 0.0410g/ml SPA-S-555 MIC 0.0410g/ml KRM-1648 MIC50 MIC90 0.012512.5 0.012512.5 抗M.tb活性最强，MIC、MBC均低于RFP、RFB，对巨噬细胞内M.tb抗菌活性最强。 KRM-1657 0.01251.56 0.0253.13,Rifalazil(KRM-1648) 苯噁嗪利福霉素,Cynamon MH 等报告： 小鼠结核病:治疗后RFZ/INH6周组织培养阴性，但停药3月后，培养阳性。 Klemans等报告： RLZ/INH 12周，培养阴性，随访6月培养阴性（灭菌活性） Forbes等： RLZ/INH 12周，培养阴性，但脾、肺组织PCR检测IS6110仍阳性。随访6月，仍阳性。 McCune等：HZ治疗12周，细菌学培养（-），但仍有持留菌。,Shoen CM，et al (U.S.A) .Clin Infect Dis，2000；30 (suppl 3) ：5s28890,小鼠感染后1周开始治疗，12周 Rifalazil(20mg/kg) INH(25mg/kg) 脾(log10CFU) 肺(log10CFU) 1周对照组 5.9 4.71 6周空白对照组 5.14 6.57 6周RLZ/H 0 0 6周RLZ/H，7周随访 2.46 3.04 12周空白对照组 4.64 5.97 12周RLZ/H 0 0 12周RLZ/H，8周随访 0 0 12周RLZ/H 8周Dex 0 0,喹诺酮类药物新分类法,Pracharktam R,et al (Thailand,2001) 109株临床分离株 （MDR-TB 47株） （MTB 62株） MIC90(OFLX) MIC90(LVFX) MDR-TB 2.0ug/ml 1.0ug/ml MTB 1.0ug/ml 0.5ug/ml,朱莉贞等:初治菌阳肺结核56例 含LVFX组 2HL2V/4H L2(31) 对照组 2HL2Z/4H L2(25) 痰菌阴转率 X线好转率 含V组 93% 89.3% 对照组 91% 86.9%,黄学锐等: 初治菌阳肺结核88例 含LVFX组 2HREV/7HR(47) 对照组 2HREZ/7HR(41) 痰菌阴转率(9月) 胸部X线好转率 显效 好转 含V组 97.9% 78.7% 97.9% 对照组 97.6% 75.6% 97.6%,孔忠顺等:老年初治菌阳肺结核 治疗组 6HL2EV(44例) 对照组 2HL2Z/4H L2E(30例) 痰菌阴转率(6月) 付反应发生率 含V组 88.6% 25.5% 对照组 83.3% 51.4%,Woodcock JM, et al (UK) . Antimicrob Agents Chemother 1997;41(1):101106),莫西沙星(moxifloxacin, BAY128039) 是新型的氟喹诺酮(6-氟8-甲氧喹诺酮) 对G(+)、G(-)、厌氧菌及非特异病原体均有抗菌活性的广谱药。 对耐-内酰胺和大环内酯的病原菌也有效。 抗金葡菌活性 MXFX/SPFX1.0 抗链球菌活性 MXFX/SPFX1.0,Moxifloxacin（莫西沙星） MIC（M.tb) 0.25 g/ml 400mg口服后 峰值浓度 3.1 mg/ml 达峰时间 0.4-4 hr AUC 35mgh/L (AUC/MIC 125 hrs) (OFLX 50mgh/0.5=100 hrs) 半衰期12小时,Moxifloxacin(400mg口服后)的血清、组织浓度,组织 浓度 血清 3.24.5mg/L 支气管黏膜 1.56mg/ L AM 36.8mg/ L 上皮细胞分泌液 5.8mg/ L 上颌窦 2.81mg/ L 注：单次给药400mg后 3.2mg/L 稳态时为 4.5mg/L,Gillespie SH，et al (UK) J Antimicrob Chemother；1999;44(3):393395,MIC90 (mg/L) (MXFX) M.tb 0.250.5 MAI 1.04.0 M.kan 0.06 M.for 1.0 敏感结核杆菌 0.25(Gross) MDR-TB 0.5(Gross),Miyazaki E , et al (U.S.A) Antimicrob Agents Chemother；1999;43(1):8589.,MXFX：MIC抗CSO93（高毒株）临床分离株 0.25mg/L 小鼠口服100mg/kg 0.25h 7.8g/ml 小鼠感染M.tb后1周开始治疗8wk CFU（log10） 肺 脾 对照组（水） 6.45 4.57 INH(25mg/kg) 0.10 0.49 MXFX(100mg/kg) 0 0.74 MXFX+INH 0 0,Fattorini L,et al (Italy).Antimicrob Agents Chemother,2003;47(1):360-362.),BALB/C小鼠静脉感染RM 22临床MDR-TB株(耐HRSEZK) 脾 (Log10CFU) 肺(Log10CFU) 未予治疗第1天 3.27 1.91 未予治疗第30天 5.57 5.77 MOFX(30) 4.52 3.04 ETA(100) 2.36 1.50 M+ETA 1.55 1.32 M+CS 4.39 3.71 M+CPM 4.46 2.90 M+PAS 4.79 3.64 M+Linezolid 4.92 2.83,Gatifloxacin(加替沙星) MIC（M.tb) 0.25 g/ml 400mg口服后 峰值浓度 3.8 mg/ml 达峰时间 1-2 hr 组织/血清比值 肺组织 4.09 AM 26.50 csf 0.36 骨组织 0.26,Hu Y, Coates ARM, Mitchison DA Antimicrob Agents Chemother 2003;47(2):653-657. （A）,研究FQs对耐受RFP的M.tb的灭菌活性 FQs MIC(mg/L) CPFX 0.500 OFLX 0.707 LVFX 0.354 MXFX 0.177 GAFX 0.125,加入FQs 7天后CFU的减少情况（B）,FQs(3.125mg/L) 稳定相Log10CFU 耐RFP Log10CFU （100天陈旧菌） （持留菌） CPFX 0.040 0.054 OFLX 0.117 0.073 LVFX 0.226 0.181 MXFX 0.589 0.466 GAFX 0.498 0.536,FQs对持留菌的杀菌活性（C） 杀菌终浓度(mg/L),FQs MSC50 MDC50 CPFX 100 30 OFLX 52 15 LVFX 51 13 MXFX 2 4 GAFX 6 3 MSC50 minimal bactericidal Conc killing half the stationary-phase bacteria MDC50 minimal bactericidal Conc killing half the dormant bacteria,Gosling RD, et al Am J Respir Crit Med 2003:168;1342-45,新发涂（）肺结核病人在开始5天随机分组单独服用H、R、MOFX，治疗前2天及治疗 开始连续5天每天留16小时痰标本进行活菌计数 Vt50 50杀菌时间 EBA 早期杀菌活性（治疗2天内活菌数下降数）,EBA (log10CFU) MOFX (8) 0.53 INH (12) 0.77 RFP (12) 0.28,(INH),(MOFX),(RFP),Enrique J, et al (U.S.A) (A) Antimicrob Agents Chemother 2002; 96(4): 1022-1025.,MICg/ml(23临床分离株) 50% 90% 范围 GAT 0.031 0.031 0.007-0.12 MXF 0.062 0.125 0.30-0.12 LVFX 0.5 1.0 0.12-1.0,Enrique J, et al . (B),ATCC 35801感染小鼠12周治疗结果 Log10 CFU/organ 脾 肺 INH(25mg/kg) 4.91 4.71 GAT(5mg/kg) 7.40 8.32 (25mg/kg) 6.66 7.56 (75mg/kg) 5.22 5.85 (150mg/kg) 4.79 5.36,Enrique J, et al ( C ),Log10 CFU/organ 脾 肺 GAT 4.84 4.52 MXFX 4.66 4.80 INH 5.02 4.19 HR 3.06 3.05 HR+M 2.65 2.83 ZE+ETA 5.32 4.76 ZE+ETA+M 4.46 3.29,Enrique J, et al. (D),Log10 CFU/organ 脾 肺 GAT 2.93 3.37 GAT-EMB 3.06 3.32 GAT-EMB-ETA 1.74 1.60 GAT-EMB-ETA-PZA 0.26 0.92 HR 0.49 0.27 HR-GAT 0.08 0.30,注: CPFX:环丙沙星 OFLX: 氧氟沙星 LVFX:左氧氟沙星 SPFX:斯巴沙星 MOFX:莫西沙星 GAFX:佳替沙星,6种FQs药物的体外抗结核活性及药代动力学参数,注: CPFX:环丙沙星 OFLX: 氧氟沙星 MOFX:莫西沙星 GAFX:佳替沙星,Alangaden GJ,et al (USA 1995) FQS耐药突变频率 MIC(ug/ml) 突变频率(ug/ml) for H37RV 2.0 4.0 8.0 CPFX 0.5 2*10-6 1*10-7 2*10-8 OFLX 2.0 2*10-6 1*10-7 2*10-8 SPFX 0.5 1*10-6 1*10-8 1*10-9,FQs在治疗结核病中尚待解决的问题,1.FQs MIC低于INH、RFP 正常峰值浓度/MIC10 2.剂量问题 0.4/日(LVFX) 0.6-0.8(OFLX) 0.5-2/日 0.5-0.7/日 3.FQs间交叉耐药；完全？不完全 4.如何防治FQs耐药性产生 适应症 联合用药 DOTSPlus 5.ADR问题 6.FQs与其它抗结核药物的相互作用 FQs与RFP FQs与PZA 7.菌群失调问题,3. 新大环内酯类： 克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等。,Hoffner SE, et al (Sweden) J Antimicrob Chemother 1997;40:885-888.,23株耐药M.tb ( INH 21株、RFP 17株、SM 15株、EMB 9株) MIC(mg/L) (Bactec) SPFX 1.0 LVFX 2.0 CPFX 4.0 TVFX 8.0 CLA 16.0(15) 2.0 (3) 8.0（2） ROX 16.0 (21) 4.0 (2) AZI 16.0 (23),Lana-Herrera J,et al(USA) Antimicrob Agents Chemother 1995;39(12):2692-2693,8株临床株及H37Rv MIC(g/ml) RIF INH CLA H37Rv 0.125 0.125 16.0 临床株 0.125 0.125 4.0 16.0 4.0 16.0,Mor N,et al (U.S.A) (A) Antimicrob Agents Chemother 1997;41(9):2035-2036.,CLA具有抗NTM活性，在巨噬细胞内可达到较高浓度，但对M.tb抗菌活性差。 MIC(g/ml) CLA PZA RFP H37Rv 32.0 64.0 0.25 Erdman 16.0 128.0 0.125 MIC(g/ml) C+Z C+R C Z FIC C Z FIC H37Rv 8.0 16.0 0.5 16.0 0.125 1.0 Erdman 2.0 16.0 0.25 8.0 0.063 1.0,Mor N, et al (B),FIC fractional inhibitory Conc (分级抑菌浓度) = + FIC 0.5 协同作用 FIC = 1-4 无关 FIC 4.0 拮抗,MICa Combination MICa alone,MICb Combination MICb alone,Cavalieri SJ,et al (U.S.A) (A) Antimicrob Agents Chemother 1995;39(7):1542-1545.,抗结核药物MIC切点(g/ml) S MS MR VR INH 0.1 0.5-1.0 2 4 RFP 0.5 1-2 4-8 8 EMB 2 4 8 8 PZA 100 NA NA 100 CLA 2 4 NA 8 NA=not applicable (Bactec法),Cavalieri SJ,et al (B) CLA 对酸稳定的大环内酯类抗菌药物，口服后生物利用度良好 血清峰值24g/ml，肺组织峰值17.5g/ml CLA 14羟CLA有抗菌活性 12株耐药M.tb株(耐H 11株、耐R 7株、耐E 8株、耐Z 3株) CLA+INH、CLA+RFP、CLA+EMB MIC降低432倍,Bosne-David S,et al (Portugal) J Antimicrob Chemother 2000;46:391-395.,CLA MIC(mg/L) 18株M.tb 4.0 (Subinhibitory Conc) X/Y 商数 2.0 拮抗作用,4. 噁唑烷酮类(Oxazolidinone): PNU-100480、 Linezolid、 Eperezolid等,Cynamon MH,et al (B) 治疗 Log10 CFU/organ 脾 肺 空白对照 7.63 8.47 INH 4.36 3.81 PNU-100480 4.61 3.59 Linezolid 5.24 5.03 Eperezolid 7.07 7.77,Cynamon MH,et al(C ) al Log10 CFU/organ 脾 肺 空白对照 7.62 5.96 PNU-100480 3.87 2.75 INH 3.95 3.11 RFP 3.79 3.35 H+R 3.19 3.05 PNU-100480+H 3.93 2.90 PNU-100480+R 3.24 2.55,5. 硝基咪唑并哌嗪 (Nitroimidazopyran): PA-824, NAPs,(A) 1）Ashtekar等发现:Nitroimidazole，CGI17341在体内外有结核活性，但该制剂为诱癌剂(mutagenic) 2）PA-824:Stover CK,et al.Nature 2000;405 (22):962-966 INH PA-824 H37Rv 0.03 0.13 临床分离株 敏感株（13） 0.030.06 0.0150.13 耐药株（11） 0.030.25,(B) (3）2-ethyl-5-nitro-2,3.dihydroimidazo-oxazole 在 7.7mg/kg对小鼠结核病有效。 4）Metronidazole对anaerobic条件下的稳定生长态 M.tb有抗菌活性。 (Wayne;Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2054-2054),6.其它： 巴龙霉素(Paromomycin)、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、羟氨苄青霉素加棒酸、氯丙嗪等。,Kanyok TP，et al (USA) Antimicrob Agents Chemother 1994;38(2)170-173.,PRM MIC 0.091.5g/ml C57BL/6小鼠分别感染敏感及MDR结核菌 Log10 CFU 肺 肝 脾 无菌对照 wk 4 8.99 7.07 6.93 wk 8 均死亡 INH (25) wk 8 2.74 3.57 2.67 PRM(100)wk 8 6.87 5.37 5.77 PRM(200)wk 8 6.88 4.59 4.55 PRM(200)wk 8(MDR) 6.86 4.27 5.72 SM (150) wk 8 均死亡 SM（150）wk 8(MDR) 均死亡,氯丙嗪Chlorpromazine: SHP+Chlor 结核病病人临床及X线均见改善。 Crowle 等： MIC 1.8g/ml MBC 7.2g/ml 培养的巨噬细胞内M.tb MIC 0.23g/ml Chlor+PZA 有协同作用 Chlorpromazine:抑制细菌的磷脂酶,Meropenem ,Imipenem 体外有抗结核活性 Amoxycilillin-clavulanic acid 体外有抗结核活性,(二)结核病的免疫治疗,结核杆菌吸入至肺部有4种命运 借助宿主抵抗力完全被杀死 繁殖生长引起临床结核病 呈休眠状态，终生不发病 PPD(+) 潜伏期间一旦繁殖生长引起继发性结核病 M.tb感染者 10%发病/终生 HIV(+)/TB 7%-8%发病/年,反应仃，沙力度胺（Thalidomide),Gori A, et al. TB/HIV(+)或(-)治疗失败者 反应仃使用后获免疫学参数及临床参数的改善(IFN 、IL-2、TNF、体重、影象学及痰培养阴转),Tsonova I,et al. J. Infect Dis 1998;177:1563-1572.,实验家兔CNS结核病 死亡率 未治疗组 75% 抗结核组 50% 抗结核组+反应仃 0%,TNF 反应仃 TNF减轻炎性反应，不增加 细菌负荷量 皮质类固醇 TNF减轻炎性反应，增加宿 主细菌负荷量,过度表达,促进病理性免疫反应 炎性反应 病变进展 发热、体重减轻,促进肉芽肿形成 限制结核菌生长,抑制,抑制,临床与实验研究证明,反应仃选择性抑制TNF产生 反应仃抑制活动性结核病病人AM的TNF产生 反应仃可降低活动性结核病病人(HIV+或-)血清TNF水平 反应仃可降低实验结核病小鼠血液中TNF水平而不增加细菌负荷量 反应仃可降低结脑儿童CSF中TN