抗心律失常药物的分类及进展.ppt

抗心律失常药物的分类及进展,首都医科大学附属北京友谊医院 吴永全,Cardiac electrical activity,心律失常,心律失常指由于起源部位、传导速度或兴奋次序异常导致心脏冲动频率和节律的异常。 按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和冲动传导异常。 冲动形成异常：正常节律点自律性异常、异位节律点形成、触发激动（EAD、DAD） 冲动传导异常：传导途径异常、传导阻滞或延迟、折返激动,心律失常分类,缓慢型(60次/分) 窦性心动过缓、 传导阻滞分 I、II、 III度传导阻滞,快速型(100次/分） 房性早搏、心动过速、 心房扑动、心房纤颤、 阵发性室上性心动过速 室性早搏、 室性心动过速、 心室颤动。,快速型(100次/分） 房性早搏、心动过速、 心房扑动、心房纤颤、 阵发性室上性心动过速 室性早搏、 室性心动过速、 心室颤动。,抗缓慢型心律失常药物,1.M-胆碱受体阻滞剂：消除迷走N对窦房结起搏功能和房室传导功能。代表药物：阿托品、山莨菪碱等 2.受体兴奋剂：肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄碱等。 3.其他：糖皮质激素、烟酰胺、氨茶碱、甲状腺素等,抗快速性心律失常药机制,1. 降低自律性 抑制4相主动除极 促进4相钾外流，增大最大舒张期电 位，使其远离阈电位。 2. 改变膜的反应性及传导性消除折返 增加膜反应性，取消单向阻滞 减弱膜反应性，变为双向阻滞 3. 改变有效不应期（ERP）及动作电位时程（APD）而减少折返使ERP/APD之比值增大 奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮可延长ERP 利多卡因、苯妥英钠可缩短ERP和APD,降低自律性的方式 Four ways to reduce the rate of spontaneous discharge in automatic tissues,分类（Vaughan Williams法 ）,现有抗心律失常药物主要是根据是否阻滞Na、K或Ca通道的活性是否阻滞肾上腺能受体分类。,类 钠通道阻滞药,类：钠通道阻滞药 Ia类：适度阻滞钠通道（奎尼丁、普鲁卡因胺） Ib类：轻度阻滞钠通道（利多卡因、苯妥英） Ic类：重度阻滞钠通道（氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪） 类：肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、比索洛尔） 类：延长动作电位时程药（胺碘酮、索他洛尔、伊布利特） 类：钙通道阻滞药（维拉帕米、地尔硫卓）,类 钠通道阻滞药a类,基本作用：阻Na+内流阻K+外流 作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维 代表药： 奎尼丁（Quinidine） 普鲁卡因胺（Procainamide）,奎尼丁作用机制,【药理作用】 1. 降低自律性抑制4相钠内流，使4相自动除极斜率降低。 2. 减慢传导速度抑制0相钠内流 3. 延长有效不应期抑制3相钾外流 4. 膜稳定作用抑制钠、钙内流和钾的外流 5. 对植物神经的影响 受体阻断: 抗胆碱阻断迷走神经的效应,奎尼丁临床应用和不良反应,临床应用：广谱 治疗各种快速型心律失常（房颤、房扑、室速等） 不良反应（多） 1.胃肠道反应：常见 2.金鸡纳反应：头痛、头晕、恶心、腹泻、耳鸣、 视力模糊 久用 3.过敏反应:皮疹、发热、免疫介导的血小板减少、溶血性贫血、过敏症等。,奎尼丁-心血管系统不良反应,奎尼丁可引起QRS波增宽、窦房结、房室结传导阻滞，奎尼丁还可延长QT间期，在1%-3%的患者中可引起尖端扭转室速。 奎尼丁在0.5%-2%的患者中可诱发晕厥，这大多源于可自行终止的尖端扭转室速发作。显著QT延长（500-600ms）常常是奎尼丁晕厥的特征。晕厥是否发生与奎尼丁的血浆浓度及用药时间无关，低血钾常为主要特点。奎尼丁晕厥的治疗包括马上停药，静脉使用镁剂。可用心房或心室起搏抑制后除极以终止室性心动过速。有时还可试用不延长QT间期的药物如利多卡因、苯妥英钠等。 安全范围小，不良反应多，临床已少用。,类 钠通道阻滞药b类,基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流 轻度抑制钠内流：降低0相上升最大速率，减慢传导速度，抑制4相钠内流，降低自律性 促钾外流：缩短复极过程，缩短APD 作用部位：心室肌和浦肯野纤维 代表药： 利多卡因（lidocaine） 苯妥英钠（phenytoin sodium） 美西律（mexiletine，脉律定）,体内过程：首关消除明显，常静脉给药 临床应用 快速抑制室早 室性心律失常 对强心苷中毒引发的心律失常也有效。 不良反应： CNS症状：眩晕、头痛、嗜睡、运动失调、感觉 异常等，过量可致呼吸抑制,利多卡因,心血管系统不良反应 偶见窦房结阻滞和束支传导阻滞。 在房性心动过速患者中曾有心室率加速的现象。 利多卡因和普鲁卡因酰胺都可提高除颤阈值,苯妥英 phenytoin,原为治疗癫痫药物，作为抗心律失常药物的应用并不广泛。对洋地黄中毒引起的房性、室性心律失常非常有效。 能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中 毒所致的迟后除极。 临床应用 主要用于室性心律失常，特别是强心苷中毒所致 室性心律失常（首选）,神经系统不良反应最为常见。眼震、共济失调、嗜睡、震颤和昏迷。一般与血浆药物浓度升高有关。 消化道症状包括恶心、上腹痛、厌食 长期应用可造成高血糖、低血钙、皮疹、巨细胞性贫血、齿龈肿胀、淋巴结肿大（类似恶性淋巴瘤综合征）、外周神经病变、药物诱导性系统性红斑狼疮。 可引起胎儿先天畸形。,苯妥英不良反应,Ic类：普罗帕酮（心律平）,能降低浦肯野纤维及心室肌的自律性，明显减慢传导速度，延长ERP及APD。轻度负性肌力作用。 亦阻断-受体及阻滞L型-钙通道。,口服吸收完全，首关消除显著，生物利用度低于20%。 用途：用于室上性及室性早搏、心动过速以及颤。 不良反应： 可致心律失常，如传导阻滞，窦房结功能障碍，加重心衰等。,非心血管不良反应 约15%患者可发生微小的非心血管系统的反应，如眩晕、味觉障碍、视力模糊等，其次为消化道反应。 心血管系统不良反应 由于普罗帕酮具有受体阻断作用，可导致房室传导阻滞、窦房结阻滞和加重或诱发心衰。 在射血分数低下和持续性室速患者中，普罗帕酮的致心律失常作用更为常见，发生率约5%。,普罗帕酮不良反应,类 肾上腺素受体阻断药,基本作用：阻断心脏受体、膜稳定作用 降低自律性，减慢传导，延长房室结有效不应期。 作用部位：窦房结、房室结 临床应用： 1.用于控制房颤和房扑的心室率，也可减少房性和室性期前收缩，减少室速的复发。 2.用于室上性心律失常，特别是交感神经兴奋或儿茶酚胺过多所致的窦性心动过速（首选）。 3.对由运动和情绪激动所诱发的室性心律失常亦有效,普萘洛尔（心得安）：阻滞1、2受体 不良反应：诱发支气管哮喘、影响脂质和糖代谢,阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔 作用及应用同普萘洛尔 对1受体选择性高，可用于糖尿病和哮喘 患者。,类 延长动作电位时程药,基本作用：阻滞K+通道； 阻滞Na+通道； 阻滞Ca2+通道；阻断、受体 作用部位：广泛 代表药： 胺碘酮（amiodarone） 索他洛尔（sotalol）,胺碘酮,临床应用：广谱 1. 危及生命的室性心律失常 此类心律失常指室颤(VF) 和血液动力学不稳定室速(VT) 尤其适用于： . 急性或陈旧性心肌梗死者 . 左室功能不全或慢性充血性心衰者 . 心梗或心肌病猝死高危又不能植入ICD者 .植入ICD频发电击者,2. 房颤复律或维持窦律 器质性心脏病AF 尤其心梗、心衰伴阵发性AF 无器质性心脏病，但其他药物不能控制或不能耐受 3、非持续性室速或频发室早者，限用于： 左心功能不全，EF35% 心肌梗死，多形性室早 单用受体阻滞剂不能控制者,胺碘酮-不良反应,非心血管不良反应 肺纤维化：常见不良反应之一，表现为呼吸困难、干咳或低热等。每天服用剂量低于300mg时肺毒性反应不常见。高龄、高维持剂量和用药前肺弥散功能下降是发生肺毒性反应的危险因素。 甲状腺毒性：可引起甲亢或甲减。胺碘酮可阻碍外周T4向T3转化，导致T4、反T4和TSH轻度升高和T3轻度下降。 肝脏毒性：可导致肝酶升高或致命性肝硬化。 眼部毒性：增加光敏感性以及角膜微沉着 皮肤脱色和胃肠功能紊乱,World J Gastroenterol 2007 February 14; 13(6): 975-977,非心血管不良反应 胺碘酮还可引起胰腺炎，具体机制不详，有尸解研究显示长期使用胺碘酮患者的脂肪组织、肝脏、胰腺均有高浓度胺碘酮及其代谢物聚集沉着,心血管系统不良反应 可导致心动过缓、低血压、加重心衰，偶可诱发尖端扭转室速等致心律失常作用 胺碘酮与其他药物之间有相互作用，当同时服用时，如华法林、地高辛和其他抗心律失常药物需要减量1/3至1/2，并密切观察。有增强胺碘酮心脏抑制作用的药物如受体阻断剂或钙拮抗剂时要慎重。,类：钙通道阻滞药,维拉帕米（verapamil） 基本作用：阻滞钙通道、抑制钾通道 作用部位：窦房结，房室结 1.降低自律性 2.减慢传导，消除折返 3.延长ERP，消除折返,类：钙通道阻滞药,维拉帕米和地尔硫卓 应用：室上性心律失常 阵发性室上性心动过速,IV 类抗心律失常药物副作用,心血管系统不良反应最为常见：可引起房室传导阻滞、窦房结阻滞、低血压、加重心衰等。 避免与受体阻断药合用，禁用于重度心衰、房颤伴旁道前传、无起搏器保护的II度或III度房室传导阻滞、心源性休克和低血压状态等。,新的抗心律失常药物,伊布利特 Ibutilide 决奈达隆 Dronedarone 维纳卡兰 Vernakalant,伊布利特 Ibutilide,能延长离体或在体心肌细胞的动作电位，延长心房和心室的不应期（尤其是心房），即发挥类抗心律失常药物的作用。 电压钳的研究表明，伊布利特主要通过激活缓慢内向电流（主要是钠电流）使复极延迟，这与其他类抗心律失常药物阻断外向钾电流的作用明显不同。 通过上述作用，伊布利特能延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和不应期,口服伊布利特有较强的首过代谢效应，口服生物利用度低，所以目前此药仅供静脉注射。 其药物动力学与剂量呈线性相关。 血管外分布快速、广泛、体循环廓清率高，血浆蛋白结合率为40%，清除半衰期为212小时(平均6小时),伊布利特于1995年12月已被美国FDA批准应用于临床 用于近期发作的房颤或房扑逆转成窦性心律，长期房性心律不齐的病人对伊布利特不敏感 禁忌症：严重心动过缓、哺乳期、严重心衰、低钾、低镁血症、妊娠、原有QT间期延长和Tdp发作史,转复房颤的成功率可达到5060% 转复房扑的成功率可达到6080 转复时间为1915min 房颤及房扑患者转复后24小时内复发率10% 复律不成功无其他并发症 对电复律失败的患者，应用伊布利特后再次复律成功率可达95,最严重的不良反应是阵发性室性心动过速(PVT )，发生率为1%-8%;其次为尖端扭转室速，偶有死亡报道。临床应用过程中应该严格选择适应证，并作好监测及电复律准备,决奈达隆 Dronedarone,决奈达隆是一种多通道阻滞剂（III类抗心律失常药） 减少向内的电流：INa (对dV/dtmax的频率依赖性抑制）、ICa,L和ICa,T 抑制外向钾电流：IK1、IKr、IKs、 IKur 、Isus、I K(ACh)以及起搏电流 If,决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，但是在对离子电流产生的效应大小方面存在着差异 由于化学结构中没有碘，所以没有胺碘酮对肺、甲状腺、肝脏和眼睛的毒副作用。 与胺碘酮一样，决奈达隆具有各类抗心律失常药物的综合作用,ESC2012 房颤指南 在AF患者中，决奈达隆可用于心律控制（I-A） 决奈达隆作为一种温和有效的药物被推荐用于再发房颤的窦律维持（I-B） 不推荐应用于持续性AF患者（III-C）,DIONYSOS研究提示与胺碘酮相比，决奈达隆有良好安全性,ANDROMEDA试验入选症状性心功能不全（NYHAII-IV级）且具有严重左室功能障碍（室壁运动指数1.2），在过去的一个月内有心功能不全（NYHA III-IV级）发作需要住院的患者。结果显示决奈达隆增加房颤合并严重心力衰竭的患者死亡率，ANDROMEDA试验提前终止。,决奈达隆 近期有个案报道决奈达隆可引起严重肝损害甚至肝功能衰竭，因此FDA建议服用决奈达隆最初6个月内定期监测肝功能。,维纳卡兰 Vernakalant,维纳卡兰作用于心房Kv1.5 离子通道，抑制心房组织的复极过程。心肌细胞的Kv1.5 通道主要是Ikur电流，是心房肌动作电位形态的主要决定电流。抑制Ikur ，可延长心房肌的有效不应期。 由于Kv1.5通道蛋白主要在心房表达，因此认为维纳卡兰选择性地作用于心房，也被称为心房复极延长剂。,鉴于其II期和III期临床试验显示维纳卡兰在转复急性房颤上显示的有效性和安全性。2007年12月美国心肾药物顾问委员会建议FDA批准维纳卡兰作为转复急性房颤的药物。 2009年12月欧洲完成AVRO试验取得良好结果 欧洲药品管理局2011年批准其应用于 持续时间7d的非外科术后AF、持续时间3d的外科术后AF,ESC2012 房颤指南 建议用于血流动力学稳定的心功能NYHA I-II级的AF患者复律（IIb-B），不能用于血压100mmHg,心功能NYHA III-IV级，近期急性冠脉综合