药物热的临床案例分析.ppt

药物热的临床案例分析,济宁市第一人民医院 抗感染药物临床药师 郭玉金 2010 .9 .12 绵阳,发热是最常见的临床症状和体征，而FUO的病因诊断是一个世界性的难题，迄今为有近10的“不明原因发热”患者最终不能明确病因，且并未随着诊断条件的改善而改变。病因明确的时间较前大大缩短由于病因复杂 ，牵涉的系统病变很多，无法明确归类，比如感染、肿瘤、呼吸、风湿、血液等 ；目前国内有些医院开设了感染病科，收治“不明原因发热”的患者。,人员构成:主要传染科医师 优势：是经典的传染病工作者 缺点： 1.缺乏其他内科疾病诊治的系统训练， 2.仍以收治传染病为主，甚至主要是肝炎病人， 3.诊治工作的优势尚未被认可。 4.诊治经验、诊治水平有待提高。,国内感染科的现状：,致热源,1.内源性致热源（EN-P 致热源细胞因子） 包括IL-1（主要有单核巨噬细胞产生）、TNF、IFN等 2.外源性致热源（EX-P） 又称为激活物或发热激活物，指能激活内生致热源细胞产生和释放内生致热源的物质，包括病毒、细菌及其毒素、其他微生物或者药物都可以作为外源性致热源诱导致热源细胞因子的合成与释放。 3前列腺素 4致热源细胞因子的其他生物作用,发热性疾病的临床思维,发热的病因分类,1.感染性发热 占绝大多数，包括各种急慢性传染病和急慢性全身及局灶性感染引起的发热，按病原体可分为病毒、细菌、支原体、衣原体、结核杆菌及非结核分枝杆菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫,发热的病因分类,非感染性发热 1.变态反应性疾病 不论速发或迟发的药物反应，其发热机制多与变态反应有关，变态反应易累及结蹄组织，产生特异性或非特异性自身抗体或免疫复合物，沉积于组织中，特别是在小血管基底膜激活补体释放出炎性介质，作为内源性致热源而引起发热。如药物热、血清病等,非感染性发热 2.结缔组织疾病：包括系统性红斑狼疮、结节性脂膜炎、成人still病、贝赫切特病、皮肌炎等。 3.血液系统疾病：包括白血病、恶性组织细胞病等。 4.各种恶性肿瘤：如恶性淋巴瘤、各种癌症等。,非感染性发热 5.物理化学性损伤：如热射病、大面积烧伤、骨折、五氯酚钠中毒等。 6.神经源性发热：如脑出血、自主神经功能紊乱等。 7.先天性糖脂代谢障碍所致的Fabry病与外胚叶发育不良症。 8.剧烈运动或癫痫持续状态 9.其他：如甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤症、严重失水或失血、无菌性脓肿、大面积组织坏死等。,确定感染的部位,无论判断的感染部位在哪，都应该及时抽取血培养以判断菌血症是否存在，详细的体格检查可以帮助确定具体部位，泌尿系是常见的院内感染，支持证据有少尿、腹痛、尿检查异常等；肺部感染支持的证据有呼吸急促、痰液增多、影像学改变及低氧血症等；静脉插管部位感染的证据有围绕插管处的环形红斑、疼痛和脓性分泌物等；其他潜在的感染灶包括腹部、盆腔、骨髓和神经系统等,感染性疾病诊断中的白细胞增高影响因素,手术、急性心肌梗死、糖皮质激素的治疗都能引起白细胞总数的升高，但中性粒细胞的分类可与之鉴别。 糖皮质激素可导致白细胞总数增加和糖耐量的异常，还可引起一部分患者神智状态的变化，给感染的诊断造成困难；虽然能引起一些与感染相似的表现，但其也有掩盖感染的作用，,病例1： 患者为20岁男性，既往一年前因“左肺上叶化脓性炎症”住院使用头孢米诺抗感染治疗，本次发病以劳累后出现发热咳嗽、 咳痰为主要表现，伴胸痛，体温最高达39.6,伴发冷 辅查 血常规 WBC 15.96109/L NEU% 92.0%；肺CT示左肺上叶实变影，中间可见密度不均，有空腔及液平，纵隔淋巴结未见肿大,临床诊断为“化脓性肺炎”，使用哌拉西林/他唑巴坦4.5g Q8 ivdrip 抗感染治疗，两周后，患者自觉症状明显减轻，无发热，偶有咳嗽，无胸痛，各种实验室指标复查均正常或已接近正常，但在治疗第15天再次发生高热伴寒战，体温最高可达40，请临床药师会诊调整抗生素治疗方案,经对患者详细问诊，发现患者临床症状仅以发热伴发冷、寒战为主要表现，并且寒战高热均发生在静点哌拉西林/他唑巴坦后，急查血常规及C-反应蛋白，血常规示白细胞总数不高，中性粒细胞比率及嗜酸性粒细胞升高, 分析可能由哌拉西林/他唑巴坦所引起的药物热，建议暂停此药观察；临床采纳并立即停药,药物热 是一种综合征，狭义上的药物热是指药物引起的免疫反应，其特征是在药物治疗过程中出现，当停止用药后发热消失，同时经过仔细的体检和实验室检查排除其他导致发热的病因。而广义的药物热也可以通过其他机制所引起，只是相当少见，如博来霉素和两性霉素B引起的发热是药物直接刺激致热源的形成和释放。,容易引起发热的药物 任何一种药物都有可能殷勤药物热 80年代国外一项大型研究证实-甲基多巴和奎尼丁是最常见的引起药物热单个药物 1.抗菌药物 两性霉素B、头孢菌素、异烟肼、呋喃妥因、青霉素、利福平、链霉素、磺胺药、万古霉素等 2 其他 别嘌呤醇、苯丙胺、抗组胺药、阿托品、对氨基水杨酸、硫唑嘌呤、博来霉素、卡马西平、西咪替丁、肼苯哒嗪、布洛芬、碘、甲基多巴、硝苯地平、苯巴比妥、普鲁卡因胺、丙硫氧嘧啶等,致病机制,1.高敏反应 是最常见的原因，作为抗原的药物或其代谢产物以及制剂辅料在免疫过程中对机体致敏，可能与免疫复合物有关，致敏淋巴细胞释放内源性致热源细胞因子，首次致敏数年后再次接触药物会导致反应加速，发热会在数小时内出现。,2.热调节的影响 某些药物可能作用于热调节并通过不同机制引起体温升高 通过代谢增加而使产热增加的药物有左旋甲状腺素、单胺氧化酶抑制剂、西咪替丁等，而用阿托品后影响出汗和血管收缩使散热减少；苯丙胺直接作用于下丘脑的体温调节中枢，吩噻嗪类和丁酰苯类既作用于中枢也作用于外周（抗胆碱作用）从而影响体温调节。,3.药物损伤的细胞释放致热源 由于药物引起细胞破坏释放致热源到血循环导致的发热很少，而Jarisch Herxheimer反应是典型的例子，青霉素（或其他抗生素）治疗螺旋体数小时后出现，而化疗杀伤细胞后出现的发热也是通过这一机制产生的 4.药物被致热源污染 生产环节 外源性污染 5.药物使用后的副作用 注射引起的静脉炎 细菌性脓肿的局部用药,当天患者体温平稳，寒战高热未在发生，改用头孢妥仑匹酯200mg bid po序贯治疗，三天后患者生命体征稳定，未再发热，复查血常规及CRP均已正常，影像学明显吸收，患者出院。,临床症状,尽管免疫反应是药物热的基础，但根据最近的研究，典型的变态反应症状却不是主要的，国外一回顾性研究报告了142例患者148次药物热，嗜酸细胞增多症只占22%，皮疹18%，不到一半出现过皮肤稍痒，因而药物热在以发热为单一表现而无其它伴随症状的不明原因发热的鉴别诊断中有着重要的意义,病例2： 患者为46岁中年男性，既往健康，本次以发病咳嗽治疗后发热为主要表现。患者1月前无明显诱因咳嗽、无痰、无胸闷胸痛、无鼻塞流涕、无发热，就诊于本村卫生室给予静脉输液治疗11天后咳嗽加重，仍干咳无痰，稍有憋喘、气短、乏力、纳差，继而出现发热，体温波动于38，去当地县医院就诊，根据胸片诊断为“左下肺感染”，给予阿奇霉素0.5g、喘定0.5g日静点1次治疗3天无好转，后转诊至另一家县医院，给予美洛西林钠6g、喘定0.5g、地塞米松5mg日1次静点治疗4天，症状稍减轻就诊于我院，门诊以发热待查、支气管炎收入中医科病房。,查体： 中年男性,神志清、精神可，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，无其他系统器官提示感染存在。 辅查 血常规 WBC12.50109/L NEU% 8.14% PLT 350109/L ESR 51mm/h 肺部CT：支气管炎 初步诊断：1.发热原因待查 2.支气管炎,入院后给予阿莫西林舒巴坦钠（6.246.27 3g、 6.277.1 4g）日1次静点、左氧氟沙星（6.257.1） 400mg 日1次静点、奥司他韦（6.257.1） 75mg日口服2次，地塞米松（6.276.29 5mg 、 6.30 7.1 2.5mg ）日1次静点，期间免疫组化、肿瘤标志物等实验室检查无阳性结果提示，骨髓穿刺血涂片示增生性骨髓象，血液科、呼吸科会诊意见加强抗感染治疗，目前患者体温在激素干预下不高，中医科科主任请临床药师会诊设计抗感染治疗方案,会诊意见： 患者为中年男性，既往健康本次发病以干咳为主要表现，无系统器官提示明显感染指证多种抗生素治疗10余天后突起发热，且仅以发热、干咳为主要表现，体温平稳时状态逍遥，发热对抗生素治疗无临床应答且体温呈进行性上升趋势，而目前体温控制、血常规白细胞总数升高可能为激素干预结果，应考虑药物热的诊断，建议停抗生素及激素治疗，因为使用了长效的激素，两天后患者体温会有反复，去患者多饮水，发热时喝热水退热，临床采纳并立即停药。,7月3日晚10点，接患者电话，诉自下午4:30开始发热，饮水退热无效，目前体温39.2 ，到病房后，见患者面容倦怠，精神不振，为排除血源性感染，瞩以给予患者双侧上臂外周血标本留取，单一标本采样量为20ml，给予急查血常规示WBC14.45109/L NEU% 77.94% ，血涂片示中性粒细胞分类杆状核及分叶核数目正常，未有明显核左移，无感染性血象的提示，再一次教给患者正确饮水退热的方法，嘱临床明日请风湿免疫科会诊排除非感染性疾病、请神经内科会诊以排除中枢神经系统感染,7月4日晚10点30分，接中医科主任电话，告知患者晚8点时最高体温38.4，饮水后目前已降至37.2，患者今日最高体温已较昨日有所下降，且未使用非甾体药物而通过饮热水能退热，说明昨日高温为激素作用减退后药物引起的变态反应所致，故应维持目前治疗方案，注意观察病人临床体征变化，完善相关检查，以排除潜在器官系统的疾病,后几日患者每日最高体温逐渐下降，7.67.8每日最高体温都在37 以下，于7月9日出院，嘱患者出院后避免接触致敏原。 一周后患者电话告知，出院后至今未再发热,病例3： 49岁中年女性患者，既往有乙肝、肝硬化、脾功能亢进病史，本次发病以左乳肿物、疼痛为主要表现，查体见左乳触及硬质包块，左腋窝触及2个肿大淋巴结，左锁骨上1肿大淋巴结，余未见明显阳性体征 辅查 超声检查示左乳实性占位（左乳癌？），CT示肝硬化、脾大，肿瘤科会诊行穿刺活检左乳腺包块见癌细胞、左锁骨上淋巴结见癌细胞，血常规WBC 2.41109/L NEU% 56.04%；,行多西他赛联合表柔比星化疗后第2天血常规示WBC0.37109/L NEU% 8.14% RBC3.231012/L PLT 48109/L，给予重组人粒细胞集落刺激因子100ug qd im，化疗后第六天下午患者出现发热，体温最高达39.2,伴发冷，血液科会诊意见给予头孢匹罗2.0g q12h ivdrip 、硫酸小诺霉素60mg q12h ivdrip，2天后患者症状无改善，请临床药师会诊,经对患者详细问诊，发现患者临床症状仅以发热伴发冷为表现，发热均在治疗结束1小时后出现，经物理降温后体温下降至正常，精神状态可，一般情况良好，查体肺部听诊无罗音，无其他器官系统有感染灶提示，急查血常规及外周血涂片示血常规WB1.82109/L NEU% 49.54% RBC3.971012/L PLT 59109/L，未见核左移，考虑为重组人粒细胞集落刺激因子引起的药物热，嘱停人粒细胞集落刺激因子及抗生素，观察病人反应，嘱查CRP、ESR、双侧外周血培养等明确是否存在感染指征,第2天患者体温最高未超过38，实验室检查结果回报CRP 113 mg/L、 ESR 52mm/h、暂不考虑感染继续观察，此后患者体温正常，生命体征稳定，第5天复查血常规WB3.27109/L NEU% 51.60% RBC4.021012/L PLT 54109/L.,分析,病例1的药物热诊断比较典型，是在临床感染性诊断明确、药物治疗有效、症状体征平稳一段时间后突然出现的、仅以发热伴发冷、寒战为主要表现的发热，且出现了血嗜酸粒细胞增多的变态反应，与感染控制不佳的病情反复或继发性二重感染较容易鉴别,病例2 患者为中年男性，初期咳嗽症状不应考虑为感染性疾病，其职业为理发师，经常接触化学性染发剂，可能为呼吸道致敏反应；入院后查体血常规白细胞总数升高考虑为应用激素所致，而随着激素水平的下降，抗菌药物所致的超敏反应在停药后的第3天从体温升高到39得以体现，随着作为半抗原的药物（或其辅料)在体内的代谢，体温逐渐将至正常水平,病例3化疗后粒缺的患者在判断感染性发热与药物热之间有较难的抉择，因为发热可能是粒细胞减少患者发生感染的最早的征象（经常是唯一的），在治疗粒细胞减少患者时最有挑战性和争议的是如何治疗那些广谱抗生素治疗下仍持续发热但是没有感染的病原学证据的患者，持续发热可以有下列因素引起，如肿瘤溶解、耐药菌感染、对适当的治疗反应慢药物相关性发热、超敏反应、非细菌性病原体（如真菌、病毒）引起的发热、抗生素的血清或组织水平低以及非血源性感染（如脓肿）,患者具有肝硬化、门静脉高压伴脾功能亢进的基础疾患，化疗前白细胞总数低,化疗后血液三系进行性下降，ANG降至500个/mm3以下，感染的风险因素增加，但通过重组人粒细胞集落刺激因子的应用及患者自身免疫机制