药物的变质反应和生物转化.ppt

Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.,Merck Johnson&Johnson Pfizer Bristol Myers Squibb Pharmacia Abbott Laboratories Wyeth Eli Lilly Schering-Plough Novartis Bayer Roche GlaxoSmithKline,国外制药巨头,注册，上市 Phase IV,Phase III,Phase II,Phase I,临床前II,筛选， 临床前I,Research 研究，合成,1-2年,2-3年,3-4年,2-3年,新药研发,化合物,1万多,20-30,12,1,4-5,2-3,耗资 数亿美元,意外事件： 沙利度胺-海豹胎,致畸胎,未来药物研究的方向：,1.心脑血管药物,2.抗恶性肿瘤药物,3.治疗老年痴呆药物,致谢,药 物 化 学 Medicinal Chemistry 第一章 药物的变质反应和 生物转化 杨玉巧,变质反应直接影响药物的疗效 生物转化反应影响着药物在体内的作用方式,第一节 药物的变质反应,一、水解反应 二、氧化反应 三、异构化反应 四、聚合反应 五、脱羧反应,一、水解反应,1.盐类： 复分解反应 2.酯类： 酰氧键的断裂 3.酰胺类 羧酸、氨、胺 4.苷类 苷元、糖,影响因素内部化学结构,1.电子效应：酯类水解与羰基电子云密度的关系 2.离去酸酸性：酸性越强，越易水解 3.邻助作用加速水解 在酰基的邻近位置有亲核基团，发生分子内催化，加速水解 4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度,外部因素,1.水分的影响： 必要条件 防潮防水 2.溶液酸碱性： 例如：酯类 稳定pH 3.温度的影响： 温度升高，加速水解 4.重金属离子： 催化水解,二、自动氧化反应,药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。分类如下： 1.碳碳不饱和键 双键环氧化物 2.酚羟基 氧化产物多为醌型化合物 苯环引入吸电子基团，羟基氧原子电子云密度减小，减慢反应速度。 3.巯基 还原性强，氧化产物多为二硫化物,外界因素对药物自动氧化的影响,1)氧的影响:加速自动氧化 2)光的影响:增加养的活性,加速自动氧化 3)金属离子的影响:起到了催化剂的作用 4)温度的影响:与水解反应相同,加快反应速率 5)溶液酸碱性的影响:可对药物自动氧化产生影响,但无规律可循：有的加快，有的减慢。,三、药物的其他变质反应,(一)药物的异构化反应 光学异构 几何异构 作用：均可使药物的活性降低或消失 (二)药物的聚合反应 定义：是指某些药物会发生自身缩合反应，生成长连大分子的化合物。(沉淀) (三)药物的脱羧反应 作用：会使药物的活性降低或消失(如:VC),四、CO2对药物质量的影响,(一) CO2可以改变药物的酸碱度 (二) CO2促使药物分解变质 例如：硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收CO2后会分解，而析出硫的沉淀。 (三) CO2可导致药物产生沉淀 1) CO2溶于水会使pH值降低，会使酸性弱于CO2的强碱弱酸盐的酸根离子析出，而发生沉淀。(例如:苯妥英钠) 2) CO2溶于水后会使溶液中产生CO3会使溶液中易于CO3生成沉淀的离子发生反应,从而使药物变质。(如:葡萄糖酸钙) (四) CO2还可以引起固体药物发生变质反应 例如：ZnO(生成碱式碳酸锌)、CuO (生成碱式碳酸铜),第二节 药物的生物转化,一、生物转化与药物活性 二、生物转化反应的类型 (一) 氧化反应 (二) 还原反应 (三) 水解反应 (四) 结合反应,归纳起来有以下几种关系： 1)由活性药物转化为无活性代谢物 2)由无活性药物转化为活性代谢物 3)由活性药物转化为仍有活性代谢物 4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物 5)经生物转化改变药物的药理作用等,一、生物转化与药物活性,1)由活性药物转化为无活性代谢物,这是机体对药物灭活的主要方式，也是机体的自我保护措施。其目的是：保护机体不被外来异物的损害。 例如：,活性消失,2)由无活性药物转化为活性代谢物,此类药物是按前药原理(前体药物原理)设计而成的。 此种转化称为：代谢活化。 例如:,抗疟作用: 无 有,有活性的药物,H+的催化下重排,发生此类代谢的药物相对较少。 比较有代表性的一个药物是：非甾体抗炎药保泰松。 此类代谢是：无害代谢。,3)由活性药物转化为仍有活性代谢物,HO,药理活性降低,毒副作用也降低,发生此类代谢的药物相对较多 此类代谢是：有害代谢 例如： 利尿药：呋塞米在体内氧化后，在原有结构的呋喃环上形成环氧化合物，此环氧化合物可与肝脏蛋白质结合，导致肝坏死。,4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物,呋塞米,肝脏内代谢,例如： 解热镇痛药：对乙酰胺基酚可经肝脏氧化成N-羟基衍生物，然后进一步氧化为乙酰亚胺醌，乙酰亚胺醌可与体内含巯基的化合物(谷胱甘肽、肝蛋白等)形成复合物，而导致肝坏死、肾小管坏死等。,4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物,乙酰亚胺醌,肝脏氧化,5)经生物转化改变药物的药理作用,特点：改变药物的药理活性。 发生此类代谢的药物极少数。 比较有代表性的一个药物是：抗抑郁药异烟肼异丙肼。 此类代谢是：有害代谢。,例如：,5)经生物转化改变药物的药理作用,异烟肼异丙肼在体内代谢后，脱去异丙基，成为异烟肼。 药理作用：由抗抑郁药 VS 抗结核,异烟肼,异烟肼异丙肼,例如：,本节主要内容：,一、生物转化与药物活性 二、生物转化反应的类型 (一) 氧化反应 (二) 还原反应 (三) 水解反应 (四) 结合反应,生物转化反应,特点：生物转化的过程复杂、种类繁多。 实质：在药物的分子中引入极性基团，或使药物原有的隐蔽的极性基团暴露，从而使药物的极性增强，水溶性增加，以易于排泄。 目的：使药物的活性丧失，最终排出体外。 类型：氧化、还原、水解、与内源性物质相结合等。,氧化反应在药物生物转化和药物代谢过程中占有很大的比例，是药物生物转化的主要途径。多数药物经过氧化后均会代谢失活；部分药物经过氧化后会代谢会使潜在的药理活性显现出来，从而发挥治疗作用；但是也有很多药物经过氧化代谢以后会生成毒性代谢物。,(一) 氧 化 反 应,氧化反应的类型： 1、芳环的氧化 2、烯烃的氧化 3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化 4、碳-杂原子的氧化反应 5、胺类的氧化 6、醇、醛的氧化,(一) 氧 化 反 应,含有芳环的药物在体内药物氧化代谢酶的作用下，可以形成环氧化合物(不稳定)，又可进一步反应生成酚和水合反式二醇，与体内的生物大分子相结合，生成加成物(毒性产物)。在一定条件下可产生肝癌和肝坏死。,1、芳环的氧化,反应过程如下：,1、芳环的氧化,氧化反应的类型： 1、芳环的氧化 2、烯烃的氧化 3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化 4、碳-杂原子的氧化反应 5、胺类的氧化 6、醇、醛的氧化,(一) 氧 化 反 应,烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化，生成环氧化合物。也可与水合生成二醇，此类药物生成的二醇也可与谷胱甘肽的生物大分子相结合。 反应过程与芳烃类似，例如：,2、烯烃的氧化,卡马西平,卡马西平环氧化合物,己烯雌酚,己烯雌酚环氧化合物,氧化反应的类型： 1、芳环的氧化 2、烯烃的氧化 3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化 4、碳-杂原子的氧化反应 5、胺类的氧化 6、醇、醛的氧化,(一) 氧 化 反 应,3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化,脂肪烃：氧化反应多发生在烷烃空间位阻较小的烷烃末端。 脂肪环烃：氧化反应多发生在处于活化状态的甲基或亚甲基上。 最终氧化产物：羧酸或酮。,脂肪烃的氧化过程,甲苯磺丁脲,去烷基化反应：是指在生物氧化过程中，脱去氧、氮、硫等杂原子上的烷基反应，称为去烷基化反应。 碳-杂原子的氧化反应的类型： 碳-氮 氧化反应 碳-氧 氧化反应 碳-硫 氧化反应,4、碳-杂原子的氧化反应,反应的通式为:(胺类和羰基化合物) 例如：,碳-氮 氧化反应,哌替啶,去甲哌替啶,镇痛作用降低一半,惊厥作用增大2倍,碳-氧 氧化反应,反应的通式为：(醇和羰基化合物) 例如：非那西丁在体内代谢(去烷基化) 后，生成有活性的对乙酰氨基酚，从而发挥疗效。,非那西丁,去烷基化,氧化过程比较复杂，没有固定的反应通式。 氧化产物也比较多，不同的氧化过程有不同的氧化产物。 氧化过程主要的有三种： S-去烷基 脱硫 S-氧化(代谢物为：亚砜类化合物),？,碳-硫 氧化反应,胺类药物包括：脂肪族胺类药物和芳香族胺类药物。 根据N原子与碳形成的化合键的多少又可将胺类药物分为：伯胺类药物、仲胺类药物、叔胺类药物和季胺类药物。 其中，伯胺类药物、仲胺类药物的氧化反应与碳-杂原子的氧化反应中的碳-氮的氧化反应相同，生成氨基和羰基化合物。 而季胺类药物一般在体内不发生氧化反应。 叔胺类药物的氧化主要发生在N原子上，形成N-氧化物。,5、胺类的氧化,反应的机理是：在体内氧和酶的作用下药物中的N原子提供一对电子于氧形成配位化合物，最终形成N-氧化产物。 例如：,5、胺类的氧化,氯丙嗪,氯丙嗪的N-氧化产物,醛在体内的酶和氧的作用下，最终生成羧酸。 醇在体内的酶和氧的作用下，生成醛，醛经进一步氧化，最终也生成羧酸。,6、醛、醇的氧化,例如： 维生素A 在体内的氧化过程为：,6、醛、醇的氧化,(二) 还 原 反 应,还原反应在药物的生物转化过程中，也相当重要，其作用仅次于氧化反应。 作用：可以使药物代谢失活。可以使前药的药理活性显现出来。可以使潜药的药效得以更好的发挥疗效。但是也有一部分药物经代谢后，会产生毒性代谢物。 可以发生还原反应的基团：羰基、硝基、偶氮基、卤代基等。,(二) 还 原 反 应,1)羰基化合物的还原反应: 还原产物：生成相应的醇(醇可进一步发生氧化反应，最终生成羧酸) 例如：含羰基的药物芬布芬,芬布芬,还原酶,氧化反应,连苯乙酸,(二) 还 原 反 应,2)硝基及偶氮化合物的还原反应: 还原产物：生成相应的芳伯胺类或芳伯胺类衍生物。 其反应的通式如下：,偶氮类药物的还原反应,硝基类药物的还原反应,(二) 还 原 反 应,3)卤化物的脱卤还原反应: 卤素原子：F、Cl、Br、I、At。 F:电负性较强，很难脱去，一般不发生脱卤还原反应。 At:具有放射性，药物中一般不含有砹元素。 能够发生脱卤反应的主要有： Cl、Br、I。 其反应的通式如下： 例如：氟烷的脱卤还原 CF3CHBrCl CF3CH3,(三) 水 解 反 应,水解反应是药物代谢反应中较为的常见的一种药物代谢反应。 其反应的过程与体外水解反应相似。 体内水解反应的影响因素，相对体外水解反应的影响因素，相对较少。主要的影响因素有：空间位阻、电效应、药物水解酶的活性(浓度)等。 速度：酯类酰肼酰胺,(四) 结 合 反 应,药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、水解等转化后，进入第二阶段与内源性物质(如：葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷光甘肽等)相结合，生成水溶性的、无药理作用结合物，从尿或胆汁排出体外，这一过程成为：结合反应。,(四) 结 合 反 应,1)与葡萄糖醛酸的结合反应 结合部位：药物的羟基、羧基、氨基、巯基等官能团。 产物：葡萄糖苷酸(极性增加，从而易于排出体外) 例如：,对乙酰胺基酚,醚型葡萄糖苷酸,(四) 结 合 反 应,2)与硫酸基的结合反应 硫酸基来源：3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸 催化剂：磺基转移酶 结合部位：药物的羟基、氨基、羟氨基等官能团 产物：硫酸酯(毒性降低，极性增加，水溶性增加，从而易于排出体外) 例如：甲基多巴,(四) 结 合 反 应,3)与氨基酸的结合反应 氨基酸来源：体内的甘氨酸 催化剂：在辅酶A的参与下先形成活化型酸 结合部位：含有芳基烷酸、芳基羧酸或杂环羧酸的药物 产物：酰胺类结合物 例如：异烟酸与甘氨酸可结合成酰胺。,(四) 结 合 反 应,4)与谷胱甘肽的结合反应 谷胱甘肽：体内的谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的三肽 结合部位：药物的氨基、巯基等活性基团 产物： 亲电子药物的分子与谷胱甘肽结合后，在体内酶的作用下降解并酰化，形成硫醚氨酸类代谢物。