药代动力学参数的计算问题--孙瑞元.ppt

药代动力学参数的计算问题,孙瑞元 上海中医药大学药物临床评价中心 安徽药物临床评价中心 Tel:Email: http/www.DrugC,一 药代动力学的一般计算问题 1 计算软件 国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等. 数据严谨全面. 要求用户选择数学模型,并给出初值. 国内:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等. 人性化高,切合实用. 根据数据特点自动选择数学模型. 首先用残差法自动计算初值. 给出3种房室3种权重,共9种计算结果及图形. 提示其中二种最佳结果,以便选用. 注意:合法性,合理性,公认性.,2 评价指标(权重的意义) 权重涉及曲线拟合的目标函数, 误差平方和最小时,点线拟合最好(最小二乘方原则) PT曲线有C-T曲线及lnC-T两种. 1)相对误差平方和(RE) RE=(-)2 =(C-Ce)2*1/C2 W=1/C2(1/CC):反映lnC-T曲线的拟合情况. C=0,或Ce0为时,应校正为Cmin/100.以免分母为0 100差10与1差0.1的重要性相同(相对误差均为10%), 故照顾低浓度点多,T1/2较准确,峰点误差较大.,2)绝对误差平方和(AE) AE=(C-Ce)2 =(C-Ce)*12 W=1:反映C-T曲线的拟合情况. 100差1 与 1差1 的重要性相同(绝对误差均为1), 故照顾高浓度点多,峰点较准确,T1/2误差较大. 3)权重取1/C 是折中办法,缺乏数学意义,较少用. 4)权重取1/SD SD大则数据误差大,权重应较小,思路合理, 但一条曲线无法计算SD,故只用于于群体药代学. 注意:权重不同,所得参数也可能有差别. 因此同批资料应采用同一房室数及同一权重.,3 数据处理中的问题 异常点可考虑不用,该点要加括号,并说明理由 每条曲线中只能有一个点不用. 1)离群值: 同时间点的 M2.5SD 之外者,可加(不用). 但该点在前后点之中间者,则应留用. 2)中间缺失数据: 如凝血,溶血,或测不出. 允许说明理由,该点加括号,不用. 3)滞后现象: 肠道吸收,缓释制剂崩解过慢. ”滞后时间(lagT)”是药代学参数之一. 严格地说,所有药物均有一定的滞后.,4)尾点反跳: 尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用 5)尾点测不出: 尾点血浓低于最低限LLOQ时 不应当作零,也不应只用有数据的组进行平均. 应由终末端钭率zeta按lnC-T回归求推算值Cnz Cnz LLOQ时用LLOQ为预期值 Cnz LLOQ时用Cez为预期值 缺尾点者,AUC的计算要用预期值之Cez点补上 6)各时的平均浓度及标准差: 应当每例算出参数,再求均数及标准差. 用平均浓度求参数,易畸变(平台假象),不妥.,推算点 低限 取低限值,推算点 低限 取推算点,4 房室模型 1) 一级参数 拟合数学模型所用的参数 宏参数(MacroMath) 易算初值 静注及静滴 非静注 一室 K,ke, ke,G,ka 二室 A,B, A,B,G,ka, 三室 A,B,G, 一般不用三室 C=A*e-t+B*e-t(+G*e-t)-G*e-kat 微参数(MicroMath)k10 k21 k12 k13 k31 ka V 难算初值,ka,k10,k12,k21,k31,k13,V1,V2,V3,2) 二级参数 由一级参数计算所得的参数 V,CL (非静注时,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F) lagT (非静注时,严格地说,总有滞后时间) AUC(0-t),AUC(0-) (根据方程由积分法算出) RE,AE,R2,AIC,t1/2,t1/2,t1/2, t1/2ka, 3) 扩充的参数 AUC% (AUC(0-t)占AUC(0-)的百分比) R:C/Ce (实测C与拟合C的相关系数) C0 (根据方程算出的零时血药浓度) SBC (施贝氏判据) 注意:AUC.AUCi 由于算法不同,常有一定差别.,5 统计矩 1)传统参数 注意勿与房室参数混淆. Cmax,Tmax,AUC实测值,单纯梯形法simplex trapezoid AUC(0-t) = (C2+C1)(t2-t1)/2 AUC(0-) = AUC(0-t)+尾面积(Cn/z) MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT) 2)扩充参数 尾点异常时NOLIN对zeta(z)进行了校正. 现加符号z,以免与统计矩传统参数混淆. z(zeta),Nz (终末速率常数,及其组合号) Cnz,t1/2z (终末点血药浓度及其半衰期) AUCz,AUCzi,AUCz% (用z计算的AUC及AUCz/AUCzi的%) Vz,CLz (用z计算的表观容积及清除率) LTs,kas (统计矩估算的lagT,ka) C0s,Ns (统计矩估算零时血药浓度,及其组合号),3)统计矩校正的zeta及Nz zeta终末速率常数: NOLIN用最后5点目测估算 DAS用最后5点各种组合,即23,124,125,134,135,145, 234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345. 在此15种组合中取相关系数最大者 终末端最佳组合号为Nz 终末端钭率为z(zeta) 终末端半衰期为t1/2z 推算的终末点浓度为Cnz AUC的尾区面积为Cnz/z 4)lagTs,C0s及其组合号Ns 用前端2-4点估算Tlag或C0,x,5 曲线下面积 AUC 的计算 1) 统计矩 梯形法计算AUCz(0-t),注意前端C0s,lagTs 加尾得AUCz(0-), ( = AUCz(0-t)+Cnz/z) 2) 房室法 AUC(0-t),AUCz(0-) 用由方程用积分法计算. AUC(0-t),AUCz(0-) 据NOLIN,用房室拟合浓度以 梯形法计算AUC (0-t) 加尾得AUC p(0-),( = AUC p(0-t)+Cnp/) AUC 根据NOLIN方式 用房室拟合浓度以梯形法计算AUC (0-t) 加z尾得AUC (0-),( = AUC (0-t)+Cnp/zeta),曲线下面积 AUC,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC,AUCs,AUCi,AUCsi,Cmax,Tmax,Cp,Tp,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,尾点取拟合值实测值易出错,AUC( 0-t ),AUCz( 0-t ),AUC( 0-),AUCz( 0-),Cmax,Tmax 统计矩法,Cp,Tp 房室法,前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z,6 表观分布容积 V 的计算 1)有两种表达单位 以kg计算(2 L/kg),以人计算(120 L) 2)非静注者用V/F表示,静注也可用V/F(此时F=1) F是未知的吸收率,D是进入机体的剂量 因V=D*F/AUC(0-)/,故V/F=D/AUC(0-)/ 3)有三种计算方式 统计矩: V/F = D/(AUC(0-t)+Cn/) V/Fz = D/(AUCz(0-t)+Cnz/z) 房室法: V/F =D/AUC(0-)/,D/AUC(0-)/ 4)V与V1 一室者V1即V, 二三室者用V1,V2.V3,7 房室数判定问题 AIC(Akaikes information Criterion,赤池判据) AIC = N*ln(WE) + 2P SBC(Schwarz_Bayesian Criterion,施-贝氏判据) SBC = N*ln(WE) + ln(N)*P P是参数个数,N是点数,WE是加权误差平方和 AIC 与房室数,时间点数有关.比较全面 SBC 对实测点数更为重视.NONLIN己收载 1) 判据小的房室为好.判据为负时越负越好 2) 在F检验无统计意义时,取较少的房室数 3) 各例房室数不同时,取多数的最佳房室数,8 药代参数的剂量间线性关系 1)与剂量的关系 剂量间RSD(=SD/M*100)小于30%者基本无关 (1)基本无关者 t1/2,tmax,V1/F,lagT (2)可能有关者 t1/2,MRT,CL/F (3)肯定有关者 AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax 2)线性关系 参数对数值与剂量对数值呈直线正比增高 3)非线性关系 参数对数值与剂量对数值呈曲线正比增高 大剂量组增高特别大.提示该药有限速消除. CL/F的RSD如大于30%,往往是非线性关系,二 药代计算中的特殊问题 1 多次给药问题 1 滞后时间Tlag 不用C0计算,用CCmin计算 2 系数A,B,G 应乘(1-e-tau),tau是用药间隔时间 3 AUC tau时间内的梯形法AUC是AUCi 4 计算稳态时AUCss,平均浓度Cav,波动度DF AUCss 用给药间隔时间内的梯形法计算 Cav = AUCss/ DF = (Cmax-Cmin) / Cav,Cmin时有lagT,2 类似内源物的问题 1.药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长. 2.房室模型拟合,常为多室模型. 3.应取内源物进行24h的血浓检测,作为校正. 4.注意单纯用给药前血浓进行校正,是不妥的. 5.注意该药往往有多种代谢物质. 6.研究时应尽量多取检测点数. 7.校正后出现负值应予舍去.低于LLOQ者则应舍去,3 缓释制剂的释放速率(Kr)问题 Kr ka ke 常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变, 其吸收和消除与普通制剂是一样的. 只因是缓释剂,释放一点吸收一点.开始药少,消除少, 血浓渐上升;血浓渐高,消除渐多,一面释放吸收,一面消除,达到平衡;以后,释放渐少,血浓才慢慢下降. 所以主导血浓的因素是释放速率.,释放 部位,胃肠 粘膜,体 液,4 双峰现象 1 确认非数据波动 应有连续五点呈V字形,否则可能是实验误差. 各例峰时间基本相近. 2 双峰的正规模型计算 由药理专业确定模型 1) 重复吸收(胆肠循环,胃肠循环) 2) 多处吸收(胃,十二指肠,空肠,回肠,结肠) 3) 其他(蛋白结合影响.皮肤用药.等) 3 一房室模型的双峰简化计算 其消除速率理应不变.先由尾端算消除速率zeta(k). 先用第一峰作单峰一房室拟合曲线,计算ka,LT初值 再算ka2,LT2,F