药物化学CJ01镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药.ppt

药物化学 Medicinal Chemistry Tuesday 10:40 am-12:15 pm Friday 03:50-06:15 pm Rm. IV-A510, 03033902-0 2014年9月22日,中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,Central Nervous System Drugs,第2章 镇静催眠药和抗癫痫药 第3章 精神神经疾病治疗药 第4章 镇痛药,内容包括：,第2章 镇静催眠药和抗癫痫药,第一部分 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。,简 介,分 类,巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等 非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等,镇静催眠药（Sedative-hypnotics）,（一）基本结构通式： 巴比妥酸的5，5-双取代衍生物 环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。,一、巴比妥类,环丙二酰脲衍生物 5位双取代,（一）基本结构通式：,结构特征：具有5,5-二取代基的环丙二酰脲结构,长时 巴比妥 苯巴比妥 t1/2 = 6-8 hr 镇静、催眠、抗癫痫 中时 异戊巴比妥 环己巴比妥 t1/2 = 3-6 hr 镇静、催眠、麻醉前给药 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 t1/2 = 3 hr 镇静、催眠、麻醉前给药 超短时 海索巴比妥 硫喷妥钠 t1/2 数分钟 催眠、静脉麻醉,（二）常见巴比妥类药物（分类）,1. 长时 612h,镇静 催眠 抗癫痫,（二）常见巴比妥类药物（分类）,镇静 催眠 麻醉前给药,2. 中时 46h,（二）常见巴比妥类药物（分类）,催眠 静脉麻醉药,3. 短时 23h,（二）常见巴比妥类药物（分类）,催眠 静脉麻醉药,4. 超短时 1h左右,（二）常见巴比妥类药物（分类）,(三) 构效关系,巴比妥类药物属于结构非特异性药物,作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质 解离常数（pKa） 脂水分配系数（lgP） 作用时间的长短体内的代谢过程,1）解离度与药效的关系：,在生理pH下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收；,药物发挥作用应有适当的解离度,1）解离度与药效的关系：,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 。 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 5-苯巴比妥酸 3.75 0.02,1）解离度与药效的关系：,为什么5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 苯巴比妥、海索比妥未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 海索比妥的作用比苯巴比妥快,苯巴比妥,海索比妥,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,2）脂水分配系数与药效的关系：,2）脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,药物固体制剂,药物溶液（水液）,药物溶液（血浆）,崩解、溶解,脂质膜,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用,2）脂水分配系数与药效的关系：,2）脂水分配系数与药效的关系：,硫喷妥（Thiopental Sodium）,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥，起效快 速效、短效全麻药,代谢难易与药物持续作用时间,代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长,3）5位取代基对药效的影响：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 支链或不饱和时，作用时间短,(三) 构效关系,巴比妥类药物属于结构非特异性药物,作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质 解离常数（pKa） 脂水分配系数（lgP） 作用时间的长短 5位上的两个取代基在体内的代谢快慢,构效关系小结,作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关 作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基) 有关,1）5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以4-8最好； 2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快； 3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。,1、弱酸性： 烯醇互变 ，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液； 例：异戊巴比妥 弱酸性，不溶于水； 异戊比妥钠 碱性，溶于水，可作注射用药；,（四）化学性质,2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.,水解速度与温度、pH有关 : 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化 pH,水解,（四）化学性质,(五) 巴比妥类药物的合成通法,以丙二酸二乙酯为原料,R1,R2不同时，先引入较大取代基,(五) 巴比妥类药物的合成通法,R1,R2不同时，先引入较