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,第一章 药理学总论绪言,教学基本要求掌握：掌握药物及药理学的概念，药物的两重性。 熟悉：药理学的性质与任务、新药的开发与研究。 了解：药物与药理学的发展史。,一、药理学的性质与任务,药物（drug）是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，可用以预防、诊断和治疗疾病的物质。 药理学（pharmacology）是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科，包括药物效应动力学（pharmacodynamics）和药物代谢动力学（pharmacokinetics）。,药理学的学科任务是： （1）阐明药物的作用及作用机制，为临床合 理用药、发挥药物最佳疗效、防治不 良反应(ADR)提供理论依据； （2）研究开发新药，发现药物新用途； （3）为其他生命科学的研究探索提供重要 的科学依据和研究方法。,二、药物与药理学的发展史,发展史 宏观-微观-宏观 系统、器官-分子水平-系统、器官 单克隆技术、基因重组技术及基因敲除技术；生物基因靶向治疗技术；定点给药技术。,三、新药开发与研究,新药： 是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围。 新药研究过程： 临床前研究 临床研究 上市后药物监测,第二章 药物代谢动力学 PK 药物体内处置,吸收 (Absorption),分布 (Distribution),代谢 (Metabolism),排泄 (Excretion),内容提要 第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运 第二节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄 第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学,第五节 体内药物的药量-时间关系 一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度 第六节 药物代谢动力学重要参数 半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度 第七节 药物剂量的设计和优化 维持量 负荷量,教学基本要求 掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；,掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。 熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。 了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。,一、药物通过细胞膜的方式,1简单扩散:脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 2滤过:水溶性小分子药物 3载体转运 易化扩散 主动转运,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型) 离子障（ion trapping） 分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反,pH和pKa决定药物分子解离多少,问 题 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,第 二 节药物的体内过程,1吸收 (Absorption) 从给药部位进入全身循环 (1) 口服给药 (Oral ingestion) 吸收部位:主要在小肠 停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小,首过消除 (First pass eliminaiton),（2）舌下 （3） 呼吸道吸入给药 (Inhalation) （4）局部给药 （5）注射：静注，肌肉注射和皮下注射 2分布 (Distribution) 药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,影因,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合 血脑屏障 ，胎盘屏障，血眼屏障,3. 代谢（生物转化),代谢部位： 主要在肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾 代谢步骤和方式 Phase I氧化、还原、水解 Phase II结合,细胞色素P450单氧化酶系,药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 4. 排泄（Excretion) 排泄途径： 肾脏 (主要) 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收：同进反出,消 化 道 排 泄,胆汁排泄 ，肝肠循环 . 肺 .皮肤 .唾液 .乳汁等 第3节房室模型 中央室.周边室,第 四 节药物消除动力学 一级消除动力学 dC/dt = - kC 1 零级消除动力学 dC/dt = -k C0 混 合 速 率 动 力 学低浓度 (1g): 零级,第 5节体内药物的药量-时间关系 一、单次给药 ：曲线下面积（AUC）,二、多次给药,旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssMEC 药物在体内积蓄和从体内消除时程,第 6 节药物代谢动力学重要参数,一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke 单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变 二、消除率（ Clearance，CL ） 单位时间内机体清除药物的速率。 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 CL = D/AUC,三、表观分布容积,体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC 临床应用意义 推测药物在体内的分布范围 计算用药剂量：Vd=D/C 四、生物利用度 ：药物到达全身血循环内的相对量和速度,绝对生物利用度： F = (AUC血管外 AUC静注 ) 100% 相对生物利用度： F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100% 第 六 节药物剂量的设计和优化 一、靶浓度 ：,浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。 根据靶浓度确定药物剂量的步骤,1. 选择靶浓度（TC）； 2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL； 3. 根据TC, Vd, CLTC计算并给予负荷量或维持量； 4. 观察病人效应并监测血药浓度； 5. 根据测得浓度修正 Vd和CL； 6. 重复步骤35调整剂量以达到和维持TC,二、维持量,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。 给药速度 ：单位间隔时间的给药量 三、负荷量,第三章 药物效应动力学 内容提要 1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。,2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。 3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。,第一节 药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 药物作用 drug action 药理效应 pharmacological effect 特异性 specificity 选择性 selectivity 兴奋 excitation 抑制 inhibition,二、治疗效果,1对因治疗 2对症治疗 三、不良反应 1. 副反应 (side reaction) ：治疗剂量 2. 毒性反应 (toxic reaction)：剂量过大或蓄积过多 急性 慢性 特殊毒性 致癌、致畸、致突变 3. 后遗效应 (residual effect),4停药反应 (withdrawal reaction)：反跳, 例: 可乐定 5. 变态反应(allergic reaction) 6. 特异质反应(idiocyncrasy) 第二节 药物剂量与效应关系 一、量-效关系 量效曲线 ，量反应 ，质反应,二 、量效曲线中的特定位点,最小有效量 Dmin 最大效应 Emax 半最大效应浓度 EC50 效价强度 效能 （最大效应 Emax ）,三、效价强度和效能的比较,A、B、C、D四种药物的效能与效价比较 四、剂量概念 无效量 常用治疗量 极量 中毒量 致死量,五、药物的安全性评价,半数有效量（ED50） 半数致死量（LD50） 安全范围: ED95 TD5 间距 治疗指数：TI=LD50/ED50 可靠安全系数 : CSF=LD1 /ED99,第三节 药物与受体,一、受体的概念 受体（receptor） 配体（ligand） 激动药（agonist）：激活受体的配体 拮抗药（antagonist）：阻断受体活性的 配体,二、受体的特性 1 特异性（specificity） 2灵敏性（sensitivity） 3 饱和性（saturability） 4可逆性（reversibility） 5多样性（multiple-variation） 三、受体与药物的相互作用 D+R DR E,KD = DR /DR,E/ Emax = DR/RT = D/KD+ D 三、受体与药物的相互作用 亲和力(affinity)： KD 平衡解离常数 药物与受体亲和力亲和力指数： pD2 pD2 = -logKD 内在活性,E/ Emax = DR/ RT 0 1 四、作用于受体的药物分类 激动药 ： 0 。 完全激动药 ： =1 部分激动药 ： 1 拮抗药 =0 竞争性拮抗药.非竞争性拮抗药拮抗参数: pA2,四、作用于受体的药物分类,竞争性拮抗药和激动药合用： Emax不变 量效曲线右移 非竞争性拮抗药和激动药合用：Emax下降 量效曲线右移,五、受体理论的演变 占领学说 修正：内在活性，储备受体 二态模型 解释药物分类 新概念：反向激动药 二态模型 Ri Ra DRi DRa,六、受体类型,1G-蛋白偶联受体 2配体门控离子通道受体 3酪氨酸激酶受体 4细胞内受体 5其他酶类受体 七、细胞内信号转导 第一信使,第二信使 环磷腺苷( cAMP).环磷鸟苷(cGMP) . 肌醇磷脂.肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG) .钙离子 八、受体的调节 受体脱敏 (receptor desensitization) 下调 (down regulation) 受体增敏 (receptor hypersensitization) 上调 (up regulation,第四章 影响药物作用的因素,内容提要 药物方面的因素 Pharmaceutical Factors 机体方面的因素 Biological Factors,教学基本要求 2.1在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。 2.2熟悉影响药物效应的因素。,第 一 节药物方面的因素 1. 药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用 （1）药代动力学性药物相互作用： 阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合 出血； 药物代谢的诱导和抑制引起。,（2）药效动力学性药物相互作用： 生理性拮抗和协同 咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同 阻滞剂+Adr 高血压危象 干扰神经递质的转运 三环类抑制CA再摄取 Adr升压作用,第 二 节机体方面的因素,1. AGE,小儿的药物代谢清除率较高 小儿对药物较敏感 发育阶段，易受药物影响,老年的器官功能降低 对药物敏感性增高,1. AGE,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异 酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感 雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍,3遗传,4特异质反应 5疾病:肾脏疾病.肝脏疾病 影响 PK 6心理 源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响 30%以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等 30%不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细胞等,安慰剂,Recipere Injectionis aquae destillatae 5mlX1amp Signare 1amp im statim,7久用,耐受性：机体对药物反应性 耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性,第五章 传出神经系统药理概论,内容提要 概述 传出神经系统的递质和受体 传出神经系统的递质 传出神经系统的受体 传出神经系统的生理功能 传出神经系统药物基本作用及其分类 传出神经系统药物基本作用 传出神经系统药物分类,教学基本要求 掌握传出神经系统递质和受体分类及其生理功能，药物的基本作用原理与药物分类。熟悉乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、转运、贮存、释放和代谢。 了解传出神经系统解剖分类。,第一节 概述 神经分类 1解剖学分类 运动. 自主:（节前.节后）交感神经.副交感神经 2药理按递质分类 Ach NA,胆碱能神经： 1.全部自主神经的节前纤维 2.运动神经 3.副交感神经的节后纤维 4.少数交感神经节后纤维 （汗腺和骨骼肌血管舒张神经） 去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维,肠神经系统（enteric nervous system，ENS） 由胃肠道壁内神经成分组成， 具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。它在结构和功能上不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似，但仍属于自主神经系统的一个组成部分。,第二节 传出神经系统的递质和受体,突触和神经冲动的传递 1.传出神经突触的超微结构,突触和神经冲动的传递 1.传出神经突触的超微结构 突触：神经末梢与下级神经元 或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙。 运动终板：运动神经末梢与骨骼肌细胞间的突触。 突触后膜 突触间隙 受体 突触前膜 囊泡 递质,突触和神经冲动的传递 2.递质释放,神经冲动的传递(胞裂外排) 神经冲动 到达神经末梢 突触前膜去极化 Ca2+内流 囊泡膜与突触前膜融合 递质释放入突触间隙 与突触后膜受体结合生物效应 与突触前膜受体结合调节递质释放,一、胆碱能神经递质的生物合成、贮存、释放和作用消失,二、去甲肾上腺素能神经递质的生物合成、贮存、释放和作用消失 1合成 酪AA多巴DANA 2贮存 囊泡内 3释放 在突触间隙后膜受体 4作用消失 主要由前膜再摄取 次要被COMT.MAO灭活,三胆碱受体 腺 眼 平滑肌 心 血管,1：腺泌增、瞳缩、降眼压、调节痉挛、平滑肌收缩、心抑制、扩张血管 2：节后释放递质 ：骨骼肌收缩,四、肾上腺素受体 能选择性与NE受体结合，据对阻断药的反应，分型和型 1)型肾上腺素受体 (受体)： 根据受体对选择性激动药和拮抗药的亲 和力不同， 可将 受体分为1和2受体,1 受体：能被去氧肾上腺素或甲氧胺激动，并为哌唑嗪阻断受体. 主要分布：交感神经节后纤维支配的效应器 效应：皮肤粘膜腹腔内脏血管,血管收缩（血压升高)。,2受体： 能被可乐定激动，并被育亨宾阻断的受体 主要分布:在血管平滑肌、血小板、脂肪细胞,突触前膜。 效应：血管平滑肌收缩。,2)型肾上腺素受体 (受体) 主要分布在交感神经节后纤维所支配的效应器，可分为3种亚型： 1受体：主要位于心脏、肾小球旁系细胞 选择性激动药为多巴酚丁胺，阻断药为美托洛尔 效应：心脏兴奋。,2受体：主要位于支气管平滑肌、骨骼肌血管和冠状血管、肝脏 选择性激动药为特布他林，阻断药为布他沙明 效应：支气管平滑肌松弛，血管舒张。 突触前膜2效应：正反馈调节去甲肾上腺素释放。 3受体：分布在脂肪细胞，多数受体阻断药不能阻断3受体。,五、受体功能及其分子机制,1M胆碱受体： G-蛋白偶联受体 一级结构 460-590个氨基酸 M受体激动与G蛋白偶联磷脂酶C 三磷酸肌醇(IP3),二酰基甘油(DAG) 效应,2. N胆碱受体：配体门控型受体 其有4个亚基组成，每个N受体由两个亚基和亚基组成五聚体，中间形成通道，两个亚基上有ACh激动点。 神经冲动ACh释放两个亚基离子通道开放终板电位 达阈值激活通道终板电位,3. 肾上腺素受体 ：G-蛋白偶联受体 1激活磷脂酶(C，D，A2) IP3,DAG 2激活腺苷酸环化酶 cAMP 激活腺苷酸环化酶 cAMP,第三节 传出神经系统的生理功能,机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往往相互拮抗，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经的效应通常会显现出 来.,1：腺泌增、瞳缩、降眼压、调节痉挛、平滑肌收缩、心抑制、扩张血管 2：节后释放递质 ：骨骼肌收缩,1：扩瞳、缩血管 1：心兴奋 2：扩张血管、支气管,第四节 传出神经系统药物基本作用及其分类 一、传出神经系统药物基本作用 （一）直接作用于受体 许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，可产生两种完全不同的结果：“激动”和“阻断”。,（二）影响递质 1. 影响递质生物合成：密胆碱， -甲基酪氨酸 2. 影响递质释放：麻黄碱， 间羟胺，氨甲酰胆碱,3. 影响递质的转运和贮存： 利血平，可卡因 利血平囊泡摄取NA递质耗竭 释放 4. 影响递质的生物转化： 胆碱酯酶抑制剂,二、传出神经系统药物分类,拟胆碱药与抗胆碱药 拟肾上腺素药与抗肾上腺素药,第 六 章 胆碱受体激动药 Cholinoceptor Agonists,内容提要 胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。 M胆碱受体激动药 胆碱酯类 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱,生物碱类 毛果芸香碱、毒蕈碱 N胆碱受体激动药 N胆碱受体有NN和NM两种亚型。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。,教学基本要求 掌握： 毛果芸香碱的药理作用、临床应用及应用注意事项 。 熟悉： 乙酰胆碱的药理作用。 了解： 胆碱受体激动药的分类及代表药物。,胆碱受体激动药 可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。 第1节M胆碱受体激动药 胆碱酯类 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱 生物碱类 毛果芸香碱、毒蕈碱,N胆碱受体激动药 N胆碱受体有NN和NM两种亚型。 由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。,胆碱酯类 (choline esters) M、N受体均兴奋，但以M受体为主 拟胆碱生物碱类 (alkaloids) 主要兴奋M胆碱受体 第一节 M胆碱受体激动药,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),【药理作用】 1心血管系统 血管扩张 减慢心率 减慢房室结和浦肯野纤维传导 减弱心肌收缩力 缩短心房不应期,2胃肠道收缩 3泌尿道 收缩 4其他 腺体 分泌 眼 瞳缩.眼压.调节痉挛(近视),神经节 兴奋节后纤维释放递质 骨骼肌 收缩 中枢 难进入 支气管收缩,醋甲胆碱(methacholine) 特点 1水解速度慢，作用时间较ACh长 2对M胆碱受体有相对选择性 3心血管系统作用明显 用途 口腔黏膜干燥症,卡巴胆碱 (carbachol) 特点: 1不易被AChE水解，作用时间长 2选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用 3对膀胱和肠道作用明显 用途 主要用于局部滴眼治疗青光眼 术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品) 激动M受体 对眼的作用 1缩瞳 虹膜向中收缩 2降低眼内压 虹膜根部变薄前房角开大利于房水流走,3调节痉挛 睫状体收缩悬韧带 松弛晶状体 变凸调节于视近物清楚 腺体分泌增多,用途: 1青光眼 (glaucoma) 开角型(早期) 闭角型 2虹膜炎 3其他 颈放疗口干 解救atropine中毒,不良反应 过度兴奋症状.用Atr处理 注意事项 滴眼时压鼻泪管,毒蕈碱 (muscarine) 经典M胆碱受体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状 表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动 过缓、血压下降和休克等 治疗：每隔30 min，肌内注射12 mg阿托品,第二节 N胆碱受体激动药 烟碱 (nicotine, 尼古丁) 液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收 兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体，作用呈双相性 作用广泛、复杂，故无临床实用价值,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,内容提要,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 快 抗胆碱酯酶药 (anticholinesterase agents)能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。 可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。,易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制 轻抑胆碱酯酶 一般特性 短 .轻 常用易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明,难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 中毒机制 重抑胆碱酯酶 中毒表现 M.N.中枢毒 中毒诊断及防治,教学基本要求 . 掌握： 1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用 熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,胆碱酯酶 (cholinesterase， ChE) 1 乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) 2丁酰胆碱酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE）,A在胆碱能神经末梢、效应器接头或突触间隙终止作用。,水解步骤： Ach胆碱+乙酸,1形成与酶的复合物 2复合物裂解为胆碱和乙酰化 3乙酰化迅速分离出乙酸而酶复活,易逆性抗AChE药 新斯的明 Neostigmine 毒扁豆碱 Physostigmine 他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil,难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类(organophosphate),第二节 抗胆碱酯酶药,一易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制 轻抑AChEAChM.N效应 药理作用 1眼:缩瞳.降眼压.调节痉挛 2胃肠肌收缩 3骨骼肌收缩 4抑心.腺体分泌增多,【药理作用】 1 眼 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压,2胃肠道 （新斯的明） 胃收缩，胃酸分泌 食道蠕动， 张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动 肠内容排出,3骨骼肌神经肌肉接头 （双重作用） 抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用 可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛.但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降,4其他 心血管系统 负性频率、负性传导、负性肌力作用 .心排出量下降 其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率） 收缩细支气管平滑肌 收缩输尿管平滑肌 兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹,体内过程 新斯的明口服吸收差.口服剂量大于注射.穿透差 毒扁豆碱穿透强,【临床应用】 1重症肌无力（myasthenia gravis）新 2腹气胀及尿潴留 新 3青光眼 （glaucoma ）毒 4 解毒治疗 竞争性肌松剂 新 atr 毒（但磷中毒禁忌） 5阿尔茨海默病（Alzheimers disease） 他克林,新斯的明 Neostigmine 化构中含季铵基团 1. p.o生物利用度低 2. 不易透过BBB 3. 不易透过角膜,用途： 1重症肌无力 (myasthenia gravis) 疗效不佳时+免疫抑制药 2竞争性肌松药过量 3术后腹气胀、尿潴留（*禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻） 4阵发性室上性心动过速（*禁用于支气管哮喘）,依酚氯胺 Edrophonium 特点 1抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强 2显效快，维持时间短 用途 1诊断重症肌无力 2鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,安贝氯铵 Ambenonium chloride 特点 1双季铵类化合物 2作用与新斯的明相似，但较持久 用途 重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者,毒扁豆碱Physostigmine（依色林Eserine）局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 机制与毛果芸香碱 不同 作用快、强、久， 刺激性强,机制与新斯的明相似 与新斯的明不同： 1有吸收作用P.O、注射易吸收（叔铵） 2易透过BBB(中枢作用) 3易透过角膜,地美溴铵 Demecarium 特点 作用时间较长 用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 【有机磷酸酯类中毒机制】 有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，,该磷酰化酶不能自行水解（no spontaneous hydrolysis），从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。 久则酶“ 老化”,【中毒表现】 急性中毒： 轻度中毒以M样作用为主 中度中毒可以同时出现M样和N样作用 严重中毒除M样和N样作用以外，还有严重的中枢神经系统症状,1胆碱能神经突触 (1) 眼睛 瞳缩.调节痉挛 (2) 腺体 分泌增多 口.鼻.呼吸道.汗 (3) 呼吸系统 呼吸困难.支缩.湿罗音 (4) 胃肠道系统 呕.痛.泻 （5) 泌尿系统 尿失禁 （6) 心血管系统 心力衰竭.血压,2.N样作用,(1)神经节兴奋NN ACh.NA 胃肠道、腺体、眼以M样作用占主导地位 心血管则以肾上腺素能神经占主导位， 故表现心肌收缩力增强，血压上升 (2)骨骼肌NM受体激动.表现为肌束颤动、 肌无力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹,3CNS症状 早期兴奋为主， 后期转为抑制， 中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管 运动中枢抑制（致死原因）,慢性中毒: 多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员 表现：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等 。,【中毒的防治】 1促排 洗胃.洗皮.导泻.利尿.透析 2对症 吸氧.人工呼吸.强心.升压.输液 3解救药,M受体阻断药阿托品 （迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差） 胆碱酯酶复活药 一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，主要药物有碘解磷定和氯解磷定,碘解磷定（Pralidoxime iodide, PAM) 氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl） 氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快.但氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。,氯解磷定作用和应用： 1.恢复胆碱酯酶的活性 形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。 2.直接解毒作用 氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出 。,氯解磷定对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。,不良反应： 1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小 2.剂量较大时其本身反而也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻断,急性中毒的解救原则 1. 吸收，排泄 2. 辅助措施：补液、给氧等 3. 针对性用药： 联合、尽早、足量、重复,第 八 章 胆碱受体阻断药（I） -M胆碱受体阻断药 Cholinoceptor Blocking Drugs,内容提要,阿托品和阿托品类生物碱 代表药物：阿托品 药理作用及作用机制 临床应用 不良反应及中毒 禁忌证 其他药物：山莨菪碱、东莨菪碱,2.颠茄生物碱的合成、半合成代用品 合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺、环喷托酯 合成解痉药： 季铵类解痉药 异丙托溴铵、溴丙胺太林、格隆溴铵 叔铵类解痉药 盐酸双环维林、盐酸黄酮哌酯、氯化奥昔布宁、贝那替秦,选择性M受体阻断药： 哌仑西平、Tripitamine、达非那新,第一节 阿托品和阿托品类生物碱,【体内过程】 天然生物碱和大多数叔胺类M胆碱受体阻断药易由肠道吸收，并可透过眼结膜。季铵类M胆碱受体阻断药肠道吸收差。 阿托品及其他叔胺类M胆碱受体阻断药吸收后可广泛分布于全身组织，中枢神经系统可达较高的药物浓度，尤其是东莨菪碱可迅速、完全地进入中枢神经系统。而季铵类药物较难进入脑内，其中枢作用较弱。,阿托品可在体内迅速消除，其t1/2为24h。阿托品用药后，其对副交感神经功能的拮抗作用可维持约34h，但对眼（虹膜和睫状肌）的作用可持续72h或更久。 在某些种属动物，最明显为家兔，其体内具有阿托品酯酶，可迅速代谢阿托品而不中毒。,【药理作用机制】 选择性M受体阻断（但对M受体各亚型选择性低）， 大剂量对NN受体也有阻断作用。,【药理作用】 阿托品的作用广泛，各器官对阿托品的敏感性不一样，从高到低依次为： 腺体分泌减少瞳孔开大和调节麻痹心率增快膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降中枢作用,【药理作用】 1.抑制腺体分泌 2.眼（扩瞳、升眼内压、调节麻痹） 3.解除内脏平滑肌痉挛 4.心脏（心率、传导加快） 5.血管与血压（扩血管抗休克） 6.CNS（先兴奋后抑制）,【用途】 1.解除平滑肌痉挛（内脏绞痛） 2.虹膜睫状体炎、眼底检查、验光配镜（限儿童） 3.制止腺体分泌（全麻前给药、严重盗汗、流涎） 4.抗缓慢型心律失常 5.抗休克（感染性休克） 6.有机磷酸酯类、毒蕈碱中毒解救,1、抑制腺体分泌 作用 强 唾液腺 汗腺 泪腺 呼吸道腺体 弱 胃腺 用途严重盗汗流涎症.全身麻醉前给药 不良反应口干 .乏汗、皮肤干燥,2、眼（局部滴眼或全身给药均出现） 作用1扩瞳 2升眼内压 3调节麻痹 用途 1虹膜睫状体炎 2检查眼底 3验光配镜（限于儿童） 不良反应近视力模糊 *青光眼禁用,3、平滑肌 能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动及痉挛者，其松弛作用较明显。 作用 强 胃肠平滑肌 膀胱逼尿肌 胆管、输尿管 弱 呼吸道、子宫 用途 解痉止痛（胃肠绞痛）.胆、肾绞痛时+哌替定 .膀胱刺激症 不良反应便秘.小便困难*禁用于前列腺肥大,4 、心脏药理作用 （1）治疗剂量（0.4 mg0.6 mg） HR短暂减慢 （阻断节后纤维M1受体） 较大d （12 mg） HR（阻断窦房结M2受体） （2）房室传导加快,用途 迷走神经过度兴奋缓慢型 心律失常（如窦房阻滞、房室阻滞） 不良反应 心悸、增加心肌耗氧量、心律失常,5、血管与血压 作用治疗量 无显著影响 较大剂量 扩血管 直接扩血管 T代偿散热 用途感染性休克 *除外伴HR和T者 不良反应 皮肤潮红、温热,6、CNS 兴奋与阻断M2受体及促进突触前膜ACh释放有关 作用影响不明显 兴奋 过度兴奋 转入抑制 用途解救有机磷中毒 不良反应 兴奋延脑、大脑 多言、谵妄、幻觉、定向障碍、运动失调、惊厥 昏迷、呼吸麻痹,山莨菪碱又称654， 其人工合成品称为654-2。 山莨菪碱 Anisodamine,与Atropine比较： 1.对血管痉挛的解痉作用选择性相对较高 *用于感染性休克、内脏平滑肌痉挛 2.抑制腺体、扩瞳作用 Atropine 3.不易透过BBB,东莨菪碱scopolamine 抑制CNS作用强（镇静催眠）、欣快作用 1麻醉前给药 （优于阿托品） 2晕动病治疗（与苯海拉明合用） 3妊娠呕吐、放射病呕吐 4抗帕金森病 （中枢抗胆碱作用）,第二节 颠茄生物碱的合成、 半合成代用品,一、合成扩瞳药 后马托品 Homatropine 主要有扩瞳及调节麻痹的作用，作用短暂 临床上主要用于一般的眼科检查 注意： 调节麻痹作用不如Atropine 所以儿童验光需用Atropine,二、合成解痉药,溴丙胺太林（普鲁本辛 propantheline bromide） 季铵（P.O吸差、难过BBB） 1.对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，有一定抑制胃液分泌的作用。 2.用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、泌尿道痉挛、遗尿症、胃肠呕吐,贝那替秦（胃复康，benactyzine） 叔胺（P.O吸收） 1.解痉、抑制胃液分泌、安定 2.用于兼有焦虑的溃疡病、肠蠕动亢进、膀胱刺激症,三、选择性M受体阻断药 哌仑西平 （ pirenzepine ） 1.M1 受体阻断药 2.抑制胃酸及胃蛋白酶分泌 3.用于消化性溃疡的治疗 4.不易进入中枢,Cholinoceptor-Blocking Drugs（） - nicotinic acetylcholine receptor blocking agents 第九章 胆碱受体阻断药（） -N胆碱受体阻断药,内容提要 神经节阻断药 能与神经节的NN受体结合，阻断神经冲动在神经节中的传递。 骨骼肌松弛药拮抗NM 1除极化型肌松药 2非除极化型肌松药,教学基本要求 掌握：琥珀胆碱的作用机制、临床应用及主要不良反应。 熟悉：筒箭毒碱的作用特点、机理和不良反应。 了解：神经节阻断药的作用特点和用途。,第一节 神经节阻断药 神经节阻断药（ganglionic blocking drugs）又称为NN受体阻断药，能与神经节的NN受体结合，竞争性地阻断ACh与其结合，使ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。 这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其具体效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。,【药理作用】美卡拉明（ 美加明），樟磺咪芬 交感占优势： 血压显蓍下降.产生体位性低血压. 副交感占优势：胃肠道、眼、膀胱和腺体等，产生便秘、 扩瞳、尿潴留和口干等症状。,【临床应用】 1. 麻醉时控制性降压，减少手术出血。 2. 主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋。 3. 用于高血压危象,不做常规降压药。 【副作用】 嗜睡、口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。,第二节 骨骼肌松弛药 骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants） 又称为NM受体阻断药，作用于神经肌肉接头后膜的NM胆碱受体，产生神经肌肉阻滞作用，故亦称为神经肌肉阻滞药（neuromuscular blocking agents），为全麻用药的重要组成部分。,肌松药只能使骨骼肌麻痹，而不产生麻醉作用，不能使病人的神志和感觉消失，也不产生遗忘作用。 按其作用机制不同，可将其分为两类： 除极化型肌松药 （depolarizing muscular relaxants） 非除极化型肌松药 （nondepolarizing muscular relaxants）,一除极化型肌松药： 又称为非竞争型肌松药，分子结构与ACh相似，能产生与ACh相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的N2（NM）胆碱受体不能对ACh起反应，从而使骨骼肌松弛。,作用特点： 1.最初可出现短时肌束颤动，与药物对不同部位的骨骼肌除极化 出现的时间先后不同有关； 2.连续用药可产生快速耐受性； 3.抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用，反能加强之，因此过 量时不能用新斯的明解救； 4.治疗剂量并无神经节阻断作用； 5.目前临床应用的除极化型肌松药只有琥珀胆碱。,琥珀胆碱(succinylcholine, 司可林 scoline) 是目前常用肌松药 【药动学】 1.PO：不易吸收。 2.iv被假AChE迅速水解,少量肾排,作用短暂。,【药理作用】 1.iv1030mg，先为肌束颤动, 1分钟转松弛，2分钟肌松作用最强,5-8分钟后作用消失.静脉滴注可延长肌松时间. 2.治疗量： 四肢、颈部 面、舌、咽喉部肌肉 呼吸肌. 中毒时则致呼吸麻痹。,【临床应用】 1. 气管内插管，气管镜、食管镜检查。 2. 辅助麻醉。 【不良反应】 1.窒息：过量易致呼吸肌麻痹，多见于遗传性缺少 AChE的病人。 2.眼内压升高：使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼内压 升高，故禁用于青光眼等。,3.肌束颤动：肌松作用前短暂肌束颤动，用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续35天。 4.血钾升高：持续去极化，释放K+入血。 5.其它：腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热。,二、非除极化型肌松药又称竞争型肌松药（competitive muscular relaxants）。 能与ACh竞争神经肌肉接头的N2胆碱受体，使骨骼肌松弛，其本身不 引起突触后膜的去极化，抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用。 本类药物多为天然生物碱及其类似物，化学上属苄基异喹啉类 （benzylisoquinolines和类固醇铵类（ammonio steroids）。,特点：,1.其作用可被同类药增强。 2.吸入性麻醉药和氨基糖苷类能加强和延长此类物的肌松作用。 3.抗胆碱酯酶药可拮抗此类药的作用，故过量时可用新斯的明解救。 4.兼有一定的神经节阻断和释放组胺作用,可使血压下降。,筒箭毒碱（d-tubocurarine） 是南美印地安人用数种植物制成的植物浸膏箭毒（curarc）中提取出的生物碱，右旋体具有活性，是临床应用最早的典型非去极化型肌松药。 1.iv，4-6min产生肌松作用, 眼头颈部躯干四肢膈肌呼吸肌麻痹而死亡 解救：人工呼吸和注射新斯的明。,2.剂量大可引起心率减慢, 血压下降, 支气管痉挛,唾液分泌过多。 原因：阻断神经节和促进组胺释放。现已少用。 3.重症肌无力, 支气管哮喘和严重休克患者禁用. 10岁以下儿童高敏反应较多, 不宜使用。,第十章 肾上腺素受体激动药 Adrenoceptor Agonists,内容提要 第一节 构效关系及分类 第二节 肾上腺素受体激动药 第三节 、肾上腺素受体激动药 第四节 肾上腺素受体激动药,教学基本要求 掌握 ：肾上腺素受体激动药的分类、各类药物的药理作用，临床应用和不良应。 熟悉：肾上腺素受体激动药的作用机制、体内过程。,概念：是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合并激动受体，产生肾上腺素样作用，又称拟肾上腺素（adrenomimetic drugs）。它们都是胺类，作用亦与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类 （sympathomimetic amines）。,第一节 构效关系及分类 基本结构是苯乙胺 1) 苯环上化学基团的不同 2) 烷胺侧链碳原子上氢被取代:间.麻 3) 氨基上氢原子被取代 :肾.异丙 4) 光学异构体:左旋NA强,苯环上化基团：苯环.4位碳有羟基.形成儿茶酚,药物分类 （1）受体激动药： 去甲肾上腺素，间羟胺， 去氧肾上腺素。 （2）、受体激动药: 肾上腺素，多巴胺 ，麻黄碱。 （3）受体激动药: 异丙肾上腺素，多巴酚丁胺,第二节 肾上腺素受体激动药 去甲肾上腺素（noradrenaline , NA） 【体内过程】 吸收 口服不产生吸收作用，因迅速被肠液破坏。 不肌注和皮下注射，因强烈血管收缩，可引起局部组织缺血坏死。 临床上一般采用静脉给药。,消除 主要被COMT，MAO破坏。肝脏是外源性NA代谢的主要器官。也可被再摄取。由于NA进入机体后迅速被代谢和摄取 ，故作用时间短。,【药理作用】 对受体有强大激动作用；对1受体激动作用弱；对2 受体几无作用。 1. 血管：主要是小动脉和小静脉收缩.皮肤黏膜血管收缩最明显，肾血管次之。此外脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管均呈收缩状态。冠状血管扩张。,2.兴奋心脏： 激动心脏 1受体，使心脏兴奋。但在整体情况下，由于血压升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢。 心博出量变化不大，这是由于外周阻力增加，增加心脏的射血阻力所致。 3.升血压： 有较强升压作用，避免用大剂量。,【临床应用】,1.休克 （1）休克（出血性休克不用） 早期血压明显下降时，小剂量、短时间应用，以保证心脑等重要器官血液供应。 （2）另外可用于：休克经补充血容量而血压仍不回升或外周阻力降低及心排出量减少者。 注意：休克的关键是微循环障碍和有效循环量下降，所以休克治疗的关键在于改善微循环和补充血容量。,2.上消化道出血： 1 - 3mg稀释后口服 【不良反应及禁忌症】 1. 局部组织缺血坏死。,如发现药液外漏或滴注部位皮肤变白应如何处理？ （1）停止注射或更换部位。 （2）热敷。 （3）0.25%普鲁卡因局部封闭。 （4）受体阻断剂。 2. 急性肾功能衰竭 3. 禁忌证：高血压，动脉硬化症，器质性心脏病及少尿（25mlh）、无尿，严重微循环障碍的病人。,间羟胺（metaraminol，阿拉明，aramine） 1. 作用与NA相似，但作用较弱，维持时间长。 （1）直接激动受体，对1受体作用弱； 可促使NA的释放，所以有直接作用和间接作用。 （2）不易被MAO破坏，故作用时间长。 2. 可作为NA的代用品 3. 主要用于：休克早期，术后或腰麻后的休克,去氧肾上腺素（phenylephrine，苯肾上腺素，neosynephrine） 甲氧明（methoxamine，甲氧胺） 1. 作用与NA相似，但较弱，维持时间长。 2. 应用 （1）抗休克（少用，因可减少肾血流量）。 （2）防止麻醉时的低血压。,（3）阵发性室上性心动过速。 原因：通过血压升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢。 （4）扩瞳 原因：激动瞳孔开大肌上受体。 特点：作用快，维持时间短