阿维A在皮肤科的应用.ppt

阿维A在皮肤科的应用 （银屑病和HPV感染症）,卫生部 中日友好医院皮肤科 尤立平,银屑病的发病机制,HLA研究提示为与 HLA连锁的多基因遗传， 但应在一定环境因 子触发下可使之发病。,正常表皮细胞由基底层 角质层 2628天 银屑病皮损由基底层 角质层 3 4 天 正常表皮细胞有丝分裂周期 19天 银屑病皮损有丝分裂周期 1天半,银屑病的病理基础- 表皮角质形成细胞过度增生，即表皮细胞更迭周期加快，细胞有丝分裂增加。,银屑病的组织病理改变,维A酸分类,第一代维A酸 视黄醇（retinol)，也即维生素A 视黄醛（retinal），即维生素醛 全反式维A酸（all-trans-retinoic acid），也称维A酸（tretinoin） 9顺维A酸（9-cis- all-retinoic acid ） 13顺维A酸（ 13-cis- all-retinoic acid ），也称异维A酸（isotretinoin） 维胺酯（viaminate） 第二代维A酸 阿维A酯（etretinate）（依曲替酯、体卡松） 阿维A（acitretin）（依曲替酸、阿维A酸、新体卡松） 第三代维A酸 他扎罗汀（tazarotene） 阿达帕林（asapalene） 芳香维A酸（ arotiniod ） 芳香维A酸乙酯（arotiniod ethylester）,对皮肤 细胞的 作用,成纤维细胞,皮脂腺,刺激皮肤中细胞间基质蛋白的合成,抑制皮脂产生和减少皮脂腺大小 抑制皮脂腺导管角化过度,表皮黑色素,干扰黑素小体从黑素细胞向角质形成细胞的传送,维甲酸的作用机理,角质形成细胞,具有双向调节作用,可影响上皮细胞的生长和分化,并且有溶解角质的作用,作用于免疫系统B、T淋巴细胞及生长因子和巨噬细胞而发挥免疫调节作用,免疫细胞,几种维甲酸药物的治疗指数比较,维甲酸 高VitA症（mg/kg ） 抗乳头瘤作用（mg /kg） 治疗指数,全反式维甲酸 80 400 80/400=0.2,13-顺维甲酸 400 800 400/800=0.5 阿维A酯 50 25 50/25=2.0 阿维A 100 50 100/50=2.0 莫维A胺 100 50 100/50=2.0 芳香维甲酸已酯 0.1 0.05 0.1/0.05=2.0,治疗指数是指空腹给维甲酸引起维生素A过多症的每日最低量与引起50%乳头瘤消退的维甲酸量之比。主要反映药物的疗效与毒性间的关系。,是依曲替酯(Etretinate,Tegason)的活性代谢产物 依曲替酯半衰期-120 天 依曲替酸半衰期-49小时 平均生物利用度72%（3695%），随食物同服可明显增加其生物利用度。服药后25小时血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率98%，经肾及胆汁排泄。 长期服药停药后的36天内，99%以上的药物可被排泄。 部分患者体内的阿维A可转化为阿维A酯，酒精可以强化这一过程。,阿维A药代学特点,阿维A治疗银屑病作用机制,调节表皮细胞分化和增殖等作用 抑制表皮细胞的终末分化，缩小角元细胞的体积。改变角元蛋白的合成方式，抑制细胞膜的形成，影响膜蛋白的合成。能减少表皮细胞角蛋白前身物的量，并使桥粒缩小、发育不良，从而减弱角层细胞粘着力，还可使角质细胞浆空泡分解，黏液样物质聚积，从而使角质变薄而抑制角化。 在2-3周治疗后，表皮可恢复正常，出现正常角化的上皮，轻度棘层肥厚，细胞内张力微丝、细胞间桥、角化小粒均恢复正常。 抗炎作用 抑制中性粒细胞游走，抑制中性粒细胞产生炎性介质。抑制嗜中性白细胞趋化性和减少吞噬作用 免疫调节作用 低剂量：免疫刺激 高剂量：免疫抑制,理想的治疗银屑病的系统用药（4C）,疗效(Cure)：确切，较长维持缓解期 安全(Caution)：无严重的毒副作用 价格(Cost)：较好的价效比 连续(Cotinience)：长期应用，无疗程限制,阿维A在银屑病中的应用,美国FDA批准的3种系统治疗银屑病的一线药: 阿维A 甲氨蝶呤 环孢素A,适应症,泛发性脓疱型银屑病 - 一线首选 局限性脓疱型银屑病 - 一线首选 （掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎） 重度寻常型银屑病 - 一线 红皮病型银屑病 -一线 关节病型银屑病 - 辅助,PASI （银屑病面积与严重度指数） SPI PASI + 患者心理障碍 + 治疗干预（系统治疗时间/住院次数/PUVA量/红皮病次数） SCORAD（评价特应性皮炎严重度方法） BSA (受累面积) -美国国家银屑病基金会标准 BSA 10%为重度 （颜面、手足部位明显受累者按重度处理） “十分规则” Finlay AY.Current severe psoriasis and the rule of tens. Br J Dermatol,2005,152:861-867 BSA10% 或 PASI 10 或 皮肤病生活质量指数(DLQI) 10,银屑病严重度判断标准,重度,阿维A使用方法,单独疗法 阿维A 联合疗法 阿维A + 光疗/ 外用药 / 生物制剂 可减少用药剂量，减轻副反应，缩短治疗 时间，提高疗效，降低复发率。 交替疗法 阿维A / MTX / 光疗 / 外用药 序贯疗法 清除阶段-环孢素 过度阶段-减环孢素，加阿维A 维持阶段-阿维A减量维持,必要时加UVB/PUVA,增加光疗敏感性,减少光疗剂量 ( 2/3 - 1/2 ) 减少阿维A用量 预防光疗可能的致癌性,阿维A与PUVA联合(Re- PUVA) （ UVA波长320400nm ） PUVA：口服8-MOP 0.5-0.8 mg/kg, 1-2h后照射UVA; 或8-MOP 0.5-5.0mg/L药浴 15-20min后照射UVA ; 或0.1- 0.5%8-MOP溶液外用 30-60min后照射UVA 。 方法 ：先服阿维A，1015天后加用PUVA，皮损基本消退后，可单独用小剂量阿维A1020mg/日或隔日20mg维持。 阿维A与UVB / NB-UVB（波长311nm）联合: 方法同上。,阿维A与光疗（ PUVA UVB NB-UVB）,阿维A与外用药物联合,卡泊三醇软膏 水杨酸软膏 外用糖皮质激素 0.1%迪维霜 他扎罗汀凝胶 蒽林 ,阿维A与生物制剂-抗细胞因子抗体的联合,英利昔单克隆抗体（infiximab） 依那西替（etanercept） 阿法赛特（alefacept） 依法利珠单抗（efalizumab）,阿维A慎/禁联合应用的药物,慎与MTX联合 慎与环孢素联合 慎与皮质激素联合 禁与四环素类联合（颅内压增高） 禁与维生素A或其他维甲酸类联合,单独应用剂量与疗程,剂 量 0.5mg/kg/d （60 kg: 30mg/d） 疗 程 1-3个月 巩固量 20mg/日 20mg-10mg/日交替 20mg/隔日,寻常型银屑病,剂量 0.30.75mg /kg/d 疗程 2-3个月 巩固 20mg 30mg/日交替， 20mg/日， 20mg/隔日,红皮病型银屑病,剂量 0.5 0.75 mg/kg/d 病情控制后减至0.5- 0.3 mg/kg/d 疗程：1-3个月,泛发性脓疱型银屑病,局限性脓疱型银屑病,剂量 0. 5 1mg/kg/d， 病情控制后减至0.5- 0.3 mg/kg/d 疗程：2-3个月,文献报告-国内发表的部分文章资料总结 (1998年应用至今的阿维A 1640例临床分析),有效率：痊愈显效（PASI改善60%）,阿维A副作用及其处理,皮肤黏膜症状 口唇、鼻黏膜、皮肤干燥，90%，服药第2周开始出现，46周减轻。 掌跖皮肤变薄脱屑，40%左右，约4周后出现。 眼干燥（少数结膜炎）眼镜。 皮肤瘙痒 10左右，脱发 2左右。 处理措施：应用维生素E 、外用护肤霜、唇膏、人工泪液，避免戴隐形。,“维甲酸唇”,甘油三脂升高 1mg/kg/d时，发生率为25% 处理措施： 1倍 加降脂药 2倍 根据病情减量或停药，加降脂药 肝功能异常： 长期用药时可出现碱性磷酸酶、转氨酶一过性升高，发生率在1428%之间，程度多为轻中度异常，停药可恢复，一般无持续毒性。 处理措施： 用药1月后查肝功，以后每3月复查一次； 如发现异常值超过正常2倍以上，且持续存在（1周）则应停药。 应用保肝药。,肌肉骨骺影响 长期较大剂量用药可引起骨肥大，骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童会出现骨骺提前闭锁，骨生长延迟，骨质疏松等，出现关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高等。 避免措施： 年龄小于7岁儿童，使用时要权衡利弊； 治疗量：0.51.0mg/kg/d； 维持量：0.10.3mg/kg/d； 定期查骨龄、身高； 定期查脊柱、膝、肘、腕关节X线。,致畸性 动物实验流产+ 畸形胎发生率约占25%。 主要表现为脊椎、中枢神经系统及内脏畸形，流产和死胎。 避免措施： 孕妇禁用。 应用维甲酸类的妇女，应在停药2年内，严格避孕。 哺乳期禁用或慎用：应用维甲酸后，乳液中存在相当于1.5%的原药力。 国外报道7例男性,对精液数量、精子形态、活动无影响.,其它副作用 眼睛：眼痛、畏光、流泪、 白内障、夜视力下降等。 消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、胰腺炎等。 全身情况：头痛、疲乏无力、发热、肌无力等。 中枢神经系统：可引起头痛、头昏、抑郁症，出现强直，步态不稳及假脑瘤改变 实验室改变：尿酸、BUN、血象异常（血小板减少）。,阿维A在人类乳头瘤病毒感染性 皮肤病中的应用,卫生部中日友好医院皮肤科 尤立平,卫生部 中日友好医院皮肤科 尤立平 张立新 汪晨,病例二,尤立平 1 汪晨1 彭红霞2 姚志远1 王继英1 1 卫生部 中日友好医院 2 四川省 凉山州第二人民医院,病例一,患者，男，41岁，汉族。 出生居住地：四川省德昌县篾市街31号 主诉：手足部多发疣状增生物、皮角31年。 既往史：无免疫系统疾病、肾移植、恶性肿瘤、爱滋病史，无结核、肝炎等传染性疾病史。 家族史：父母健康，兄妹8人均健康。共同生活的妻子、儿子健康，无疣病史。 职业：1979-1990年从事猪屠宰工作。,2005年10月,组织病理 显著角化过度伴角化不全，棘层肥厚，呈乳头瘤样增生。棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞。表皮细胞无异型性，基底膜完整，基底部与两侧正常表皮平齐。真皮浅层血管周围少量单一核细胞浸润。,HPV通用 （+）,采用APC方法，对石蜡标本进行HPV 通用型单克隆抗体的免疫组化检测. 结果：颗粒层细胞核和角化不全细胞核阳性。,PCR检测: HPV6型、11型、16型、18型（阴性）,用PCR方法对皮损的石蜡标本进行了HPV6型、HPV11型、HPV16型、HPV18型检测，结果均呈阴性。,多个标本的冰冻组织DNA测序均显示: HPV2 型,M： DL2000分子量Marker 1-6： C17#引物重复试验 7： 阴性对照,-中国科学院北京基因组研究所,四肢X光片： 尺、桡骨和胫、腓骨骨质疏松，腕、踝关节间隙变窄；掌骨、跖骨皮质变薄、骨小梁模糊；中远节指骨和末节趾骨吸收。 胸部X光片：两肺正常。,左足,实验室检查,血、尿、便常规：正常。心电图：正常。 ALT：66IU/L； BUN：19.8mg/dl, CR:1.0 mg/dl； GO/GP:0.95,GLU:100 mg/dl； Anti-HIV(-)；TPPA(-),RPR(-)；乙肝六项(-)； T淋巴细胞CD3+: 1290 cell/mm3, T辅助/诱导CD3+ CD4+: 586 cell/mm3, T抑制/杀伤CD3+ CD8+: 621 cell/mm3, T%: 76, Th%: 35, T3%: 37； Th/T:0.9； NK：170 mg/dl（下降）, NK%:10。,继发疾患: 巨大皮角(huge cutaneous horn) 基础疾患: 寻常疣 (verruca vulgaris) ? 疣状表皮发育不良 ? (epidermodysplasia verruciformis,EV),诊断：,好发部位 手、足 面、颈、躯干、手背 皮损形态 圆形/多角形、 面部、手背扁平疣样， 乳头样增生物 躯干四肢寻常疣样/花斑癣样 组织病理 角化过度、角化不全 角化过度、棘层肥厚 表皮乳头瘤样增生 表皮上部弥漫性空泡化细胞 皮突延长、内收 部分细胞核固缩、核变空呈 灶状空泡化细胞 “发育不良”外观 主要抗原型 HPV2、HPV4、HPV7 HPV3、5、8-10、12、14、15 病变性质 良性病变 HPV3：良性病变、 HPV5、HPV8：可发生癌变 伴发症状 无 常伴有掌跖角化、 雀斑样痣、智力发育迟钝 免疫状况 多数正常 多数伴有细胞免疫功能低下,多发寻常疣 疣状表皮发育不良,鉴 别 诊 断,鉴 别 诊 断,疣状扁平苔藓 Chin J Dermatol，2003，36（4）：200,疣状汗孔角化症 J Clin Dermatol，2006， 35（6）：389,泛发性疣状痣,以往治疗经历-,治疗方法 治疗结果 冷冻、CO2激光 -脱落后又迅速复发，疣生长速度加快、 数目增多 疣体电烧 （两处）-疣体连同皮角均脱落，但创面数年不愈 合、并反复感染 干扰素、胸腺肽 -无效 多组中药内服外用 -无效 疣组织自体埋植 -无效 局部热疗 - 无效,手术切除、植皮 - 乳头瘤样增生的组织病理结构，难以实施完整保存表皮基底细胞层的手术，而术后疤痕愈合，将使患者手足功能完全丧失。 如果将皮损连带表皮基底细胞层一起切除， 那么需进行完美植皮术方可恢复手足功能。而手足关节、神经、血管结构十分复杂，目前外科尚不具有可能完成这一手术的技能。,被否定！,药物保守治疗,2005年1月20日- 阿维A胶囊（Acitretin Capsules，重庆华邦制药股份有限公司） 20mg/d、2周后加至40mg/d。,2005年4月23日-,重组人干扰素-2b注射液 500万IU/d （凯因益生，北京凯因生物技术有限公司）,2005年6月10日 在全麻下行角化物钝性剥离及部分疣体电切术。,手术钝性剥离,6月13日-请放疗科王继英主任会诊，制定放疗方案：,放射线治疗,手部用电子线(20mev)-400 r/次； 足部用x线（6mvx）-400 r/次。 2次/w，共5次 总量： 2000r,2005年7月12日 放疗结束后,放疗结束后,放疗结束后,阿维A胶囊: 20mg/日- 20mg/隔日 - 10mg/日 手足功能锻炼,手术后维持治疗和功能锻炼,2006年1月1日 治疗1年后,2006年4月 治疗1年4个月后,2006年4月 治疗1年4个月后,阿维A,重组人干扰素-2b,手术,放疗,治疗过程,中药浸泡,2005-1 2005-4 2005-6 2005-7 2006-4,皮角变软 部分脱落 皮角全部清除 疣体基部萎缩 出现正常皮肤 手足功能基本恢复,药物保守治疗：使皮角硬度变软，皮角从基底部开始松动并脱落。药物治疗取得明显效果，为手术治疗奠定基础。 手术疗法：手术采用钝性剥离法，只对少数增生明显疣体进行小面积切除，从而保护了大部分表皮，避免了大面积瘢痕形成，使患者手足功能在短时间内得以部分恢复。 放射线治疗：术后放射线治疗使疣体进一步萎缩，对抑制表皮异常细胞增殖和减少术后复发有重要意义。 功能锻炼：促进了手足功能功能（包括骨关节）的恢复。,疗效分析,小 结,发生于手足的巨大多发皮角在人类十分罕见。 发病机制不明； 复杂的手足组织解剖结构； 无有效的抗HPV药物； 无成熟的治疗经验借鉴； 在治疗过程中，阿维A发挥了独特而重要的作用。,难治！,中华皮肤科杂志，2005，38（3）：189 British Journal of Dermatology ，2007，156（4）：760-762,1、关于皮角,皮角是一个临床病名，多在其它皮肤病基础上发生。Gould JW将引起皮角的基础疾病可分为两类： 良性病变-21种 恶性或癌前病变-12种 根据两项大样本研究报告，皮角的基础疾病中寻常疣占15-23%；约50%的皮角发生于良性损害之上，23-37%发生于光线性角化（癌前病变）损害之上，16-20%发生于恶性损害之上。 参考文献 1 Cutis. 1999 Aug; 64(2): 111-112. 2 South Med J,1979,72:1129-1131. 3. Br J Dermatol,1991,124:449-452.,讨 论,引起皮角的基础疾病,寻常疣 脂溢性角化病 汗孔角化病 疣状痣 角化棘皮瘤 外毛根鞘瘤,倒置性毛囊角化病 基底细胞上皮瘤 皮脂腺腺瘤 良性血管瘤 日光角化病 早期皮肤鳞癌 ,与恶性病变或癌前病变相关联的皮角具有以下4种特征：,Br J Dermatol,1991,124:449-452.,年龄较大，皮角基底呈恶性病变或癌前病变者平均年龄比良性病变者大8.9岁； 男性更易发生； 恶性或癌前病变的70%以上发生于鼻部、耳廓、手背、头皮、前臂和面部； 几何形态呈宽基底、低高度的皮角损害。,任英等曾报告一例发生于 左耳前可见一褐色牛角样损 害,长约10.5 cm的单发巨 大皮角病例 。 巨大皮角1例 .临床皮肤科杂志, 2004,33(9):501,文献报告-,文献报告-,32岁，男性。病程：20年 寻常疣，皮角 直径 0.5-5cm 高度 0.5-2.5cm,The journal of Dermatology. Vol. 1997, 24:34-37,印度尼西亚万隆市附近一座村庄中的36岁男子迪迪也许是世界上“模样最恐怖”的人了，因为他的手上、脚上甚至身体上都长满了一种树根状的怪瘤，使他看起来仿佛一半是人，一半是树，迪迪也因此获得了一个“树人”的绰号。迪迪的怪病让医学专家们深感震惊和困惑 - 2007-11-6,2、关于人类乳头瘤病毒（HPV）,讨 论,HPV病原学特征-,HPV为乳多空病毒科A属成员，是一类感染表皮和粘膜鳞状上皮的小DNA病毒； 直径52-55nm，无被膜，正20面体结构，病毒基因组是双链环状DNA分子,表面有72个壳体； 具有高度种属特异性，人类皮肤/黏膜的角质形成细胞是其天然宿主； 具有特殊嗜上皮性，仅在一定分化程度的上皮角质形成细胞内增殖； 不经血流扩散,不产生病毒血症，也不易被免疫系统识别； 根据HPV的同源性，目前已发现120多种型别。,透射电镜显示HPV颗粒 （深部掌跖疣 myrmecia）,HPV扫描电镜图 （表面72个壳体）,疣的形态与HPV型别的关系,寻常疣：HPV1、2 、4、7、41 扁平疣：HPV3、10、27、41 深部掌跖疣：HPV1 屠夫手部疣：HPV7 EV：HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25 尖锐湿疣：HPV6、11、16、18 口腔灶性上皮增生：HPV13、32 生殖道癌前病变/癌：HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59 喉部乳头瘤： HPV6、11、16、30,疣的部位与HPV型别的关系,皮肤型：占70%-“疣” 黏膜型：占30%-“乳头瘤”,HPV癌相关型,低危型（非癌相关型）： HPV1、2 、3、4、7、10、27、40、42、43等 高危型（癌相关型）： EV-HPV相关型： HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25； 生殖道癌前病变/癌-HPV型：HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59,HPV感染率与转归,HPV感染率（HPV DNA检测） 女性成人宫颈组织阳性率-10.2 - 40.0 % 宫颈上皮瘤样病变-64.4-90.9 % 宫颈癌-99 % STD门诊18-70岁男性-低危型14.8%，高危型12% 男性生殖器Bowens病-HPV16阳性率60-80% HPV感染转归： 至少约80%的性活跃成年女性在某时期感染过HPV； 感染多为一过性，约在6-8个月后被清除（包括高危型）； 高危型HPV感染持续存在可导致宫颈癌，间隔期为15年。,HPV与肿瘤的关系,HPV感染与SCC 高危型HPV病毒编码区E6、E7蛋白（是诱导宿主细胞增殖的最主要转化基因）能与p53(抑癌物质)结合并促其降解. Bowens病样丘疹病 Queyrat增殖性红斑/ Bowens病 宫颈癌/阴茎癌/肛门癌 皮肤鳞癌： EV-HPV型感染 + 紫外线 （癌变率25%-60%）,光线性角化病 基底细胞癌 恶性黑素瘤 脂溢性角化病 毛鞘囊肿 生乳头汗管囊腺瘤 多发性跖部表皮囊肿 硬化性苔藓 砷角化病 汗管瘤 眼部肿瘤（眼乳头状瘤、鳞状细胞癌、视网膜母细胞瘤） 宫颈癌 食管癌 肺癌,HPV感染与其它肿瘤关系,人体免疫状态与HPV感染,疣的病程与机体免疫关系 一般认为疣的病程与机体免疫特别是细胞免疫功能低下密切相关，患有肾移植、恶性淋巴瘤、爱滋病等有免疫缺陷的患者疣发病率增高、病损数目多、病程延长。 免疫逃逸机制 / “击中-逃逸”机制 机体虽然有一整套完善的免疫系统防御各种微生物包括病毒感染。但是HPV在与人类共同进化的漫长过程中，形成了从天然免疫(炎症反应,细胞因子如干扰素、白介素-18等)到获得性免疫(病毒抗原的捕获及呈递,特异性T细胞免疫应答)的多层次免疫逃逸机制。因此临床上可以看到部分细胞免疫功能正常者发生HPV感染性疾病。,从天然免疫的逃逸机制,HPV感染有增殖能力的基底细胞，并严格随角质形成细胞的角化过程、分化成熟而开始进行病毒早期和晚期基因的转录翻译,组装形成病毒颗粒,并随皮屑排泄而脱落。这些角质形成细胞是注定要死亡的,故不引起显著的炎症反应,免疫系统就会忽视或漠视这种病毒感染。 HPV能使IFN、IL-18的表达及作用下调，导致相应的NK细胞和局部组织的巨噬细胞的吞噬功能下降。,从获得性免疫的逃逸机制：, HPV感染上皮中朗格汉斯细胞（LC）数量减少和结构改变，造成HPV抗原提呈障碍。 LC多位于表皮基底层,而人类乳头瘤病毒的早期基因产物多见于成熟的角质形成细胞即位于表皮中上层中, 位于胞核中，而且呈低水平表达；晚期基因产物在终末细胞的胞浆和胞核内表达,但这些细胞在12d内脱落,使得LC接触病毒抗原的机会减小。 HPV衣壳抗原，尤其是E7可以降低特异性CD4+T细胞对朗格汉斯细胞反应。 HPVE7蛋白在皮肤角质形成细胞的表达可诱导E7特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)前体细胞耐受,因此不能发挥有效的细胞毒作用。,早期HPV通过皮肤黏膜微小损伤侵入有增殖能力的基底细胞。 具有增殖能力的基底干细胞的感染是导致复发或持续性病变的前提条件。 病毒以染色体外或整合到宿主染色体的方式存在,并严格随角质形成细胞的角化过程、分化成熟而开始进行病毒早期和晚期基因的转录翻译,组装形成病毒颗粒。 病毒E6、E7基因抑制正常凋亡过程，诱导细胞分裂周期加快,出现乳头瘤改变。 病毒主要集中在颗粒层中的细胞核内，在表皮的颗粒层出现凹空细胞。病毒随表皮更新而排除体外，可造成自身接种传染或人与人之间的传染。 病毒通过释放某些蛋白影响皮肤局部抗原呈递，导致病毒的免疫逃逸。 高危型HPVE6、E7蛋白能与p53等抑癌物质结合并促其降解，而诱发皮肤癌。 病毒DNA整合进入宿主染色体，导致宿主染色体不稳定、DNA复制转录紊乱而引发肿瘤。 暴光部位的皮肤损害，由于紫外线长期照射可使癌变过程加速。 从被感染到发生疣状/乳头瘤状损害的潜伏期为数周到数年，平均约3个月。无症状亚临床感染或潜伏感染亦多见。疣的自愈率为：2个月23%、3个月30%、2年65-78%。,HPV感染性疾病发病机制与致癌机制,疣的组织病理改变,角化过度伴角化不全； 棘层肥厚，呈乳头瘤样增生； 棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞； 基底膜完整； 真皮浅层血管周围