难治性甲状腺癌的靶向治疗.ppt

难治性甲状腺癌靶向治疗,华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科 屈新才,近十年来，新的分子靶向药物不断涌现，已有的分子靶向药物也不断增加新的适应症。其中比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤；曲妥珠单抗治疗乳腺癌；伊马替尼和达沙替尼治疗白血病；吉非替尼、厄罗替尼、血管内皮抑素治疗肺癌；尼妥珠单抗、西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和大肠癌；索拉非尼治疗肾癌和肝癌；贝伐单抗治疗肺癌、大肠癌；尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质瘤；伊马替尼治疗胃肠间质瘤。这类药物单用大多有一定疗效，能明显提高化疗或放疗的疗效，已经有多种该类药物进入NCCN所制定的常见肿瘤治疗规范。分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前进中新的里程碑。,Thyroid cancer is the most common malignancy of the endocrine system 5-year disease-specific survival of patients with DTC with distant metastases is 50% (Shaha et al. 1997, Hundahl et al. 1998). Like DTC, patients with metastatic disease do poorly, with a 5 year survival of 50% (Hundahl et al. 1998). median survival of this group of patients is 1 year.,甲状腺癌的治疗靶点,甲状腺癌的分子生物学研究进展是靶向治疗的基础 大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性肿瘤，其中与甲状腺癌发病密切相关，较具代表性的基因主要包括BRAF、RAS及RET基因,BRAF基因,BRAF基因属于RAF基因家族，位于7号染色体，编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。 RAF丝/苏氨酸激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(mitogen activated protein kinases/extracellular signal- regulated kinase ,MAPK/ERK)途径的入口处，它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接，调节细胞的生长和发育。这条途径的激活将导致肿瘤的发生。 大约44%的甲状腺乳头状癌和约24%的甲状腺未分化癌会发生BRAF基因突变。,RET基因,RET 基因定位于10号染色体，编码一种酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白 此跨膜蛋白的胞内区包含有酪氨酸激酶区域，胞内区所含的酪氨酸残基在受体及配体结合后能自动磷酸化 RET 基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成髓样癌,95%遗传性甲状腺髓样癌和70%散发性甲状腺髓样癌是由RET基因突变引起 RET 基因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关系密切，是其特异性分子标志之一 RET基因5端的跨膜区和胞内酪氨酸激酶区可与不同异源基因重排形成RET/PTC基因，该类重排使RET基因启动子改变，从而激活该基因 根据基因重排位置的不同，目前至少鉴定出11种RET/PTC基因 30%-40%的甲状腺乳头状癌患者可以检测到RET/PET基因重排突变,分子靶向治疗的药物,索拉非尼,索拉非尼（Sorafenib,BAY43-9006): 血管内皮生长因子受体抑制剂，为首个口服多激酶抑制剂即酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长抑制剂,索拉非尼具有双重抗肿瘤作用,肿瘤的生成、生长及转移依赖于肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras(GPT结合蛋白）/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的重要途径 通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤生长，包括血管内皮生长受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR-)和c-KIT原癌基因,索拉非尼是本类化合物中第一个进入临床试验，可在抑制Raf活性的剂量下，显著抑制肿瘤细胞增殖； Kloos等报道了索拉非尼单药治疗转移性甲状腺乳头状癌的二期临床研究结果36例，结果示治疗后3例PR,7例MR，认为索拉非尼治疗放射性核素失败的患者疗效令人鼓舞，并且耐受性好 Kloos R, Ringel M, Knopp M, et al. Significent clinical and biologic activity of RAF/VEGF-R kinase inhibitor BAY43-9006 in patients with metastatic papillary thyroid carcinoma . J Clin Oncol, 2006,24(18s),索拉非尼(商品名:多吉美)为德国拜耳先灵公司生产的一种口服多激酶抑制剂,可抑制肿瘤的细胞增殖和血管生成.继成功治疗晚期肾癌和肝癌后,该药物应用在晚期甲状腺癌(不摄碘的甲状腺癌转移灶)的治疗 该研究接纳了30例不摄碘的甲状腺癌转移灶患者,进行了长达16周以上的口服治疗，400mg ，2次/日。其结果显示 1. 95%的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低,平均降幅达70%. 2. 53%的患者病情稳定长达14-89周. 3. 平均无进展生存时间长达79周. 4. 23%的患者取得了长达14-89周的部分缓解,病情好转. Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer Gupta-Abramson V, Troxel AB, Nellore A, Puttaswamy K, Redlinger M, Journal of clinical oncology,2008,47%的病人需要减少剂量 不良事件：手足红斑、疹，骨肌疼痛，瘙痒症，高血压，腹泻，疲劳，体重减轻，口腔炎，秃发，腹胀，情绪改变等 2008年NCCN同意sorafenib临床进展或有症状的碘抵抗的乳头状癌的治疗,阿西替尼Axitinib（AG-013736),口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂 同时具有选择性抑制VEGFRs,Axitinib,Rixe et al 2007 renal cell carcinoma Cohen et al 2008 advanced thyroid cancer multicenter phase 2 study 60 case 30%PR 38% SD 4 months median PFS 18 months PTC 27% PR 40%SD,Motesanib(AMG 706),Motesanib is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor that targets the VEGFRs, PDGFR, and c-kit multicenter international phase II trial of motesanib 93 patients with radioiodine-resistant, progressive DTC orally at a dose of 125 mg orally daily (Sherman et al. 2008),Schlumberger et al. 2007,multicenter international open label phase II trial of motesanib in MTC, patients with locally advanced or metastatic, progressive or symptomatic MTC 91 patients, 2% PRs ，47% SDs 6 months duration. median PFS was 12 months,Objective response,14% PRs, 67% SD and a 35% SD 6 months duration median PFS was 10 months 81% had decreased serum Tg concentrations during treatment as compared with baseline,Sunitinib (SU 011248),Sunitinib is approved through the FDA for patients with metastatic renal cell carcinoma or imitanib refractory gastrointestinal stromal tumors.,Cohen et al. 2008a,phase II study of sunitinib 37 patients with iodine-refractory progressive DTC PR in 13%, SD in 68%, progressive disease in 10%,Goulart et al. 2008,Ravaud et al. 2008 Results are awaited for other ongoing phase II trials of sunitinib in patients with iodine-refractory DTC and metastatic MTC,细胞信号传导通路上的靶点治疗,吉非替尼Gefitinib（Irassa,ZD1839):是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸受体激酶抑制剂，具有高度选择性，通过阻止EGF刺激的EGFR自磷酸化和EGFR介导的下游信号转到而发挥作用。 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤，对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，阻断EGF诱导的体外肿瘤的生长，临床研究显示EGFR在正常及恶性甲状腺组织中均有高表达，在分化型甲状腺癌中常提示预后不佳 体外实验已显示吉非替尼的抗甲状腺癌作用，在ATC细胞系中可清晰观察到对EGFR转到的生长刺激抑制作用,吉非替尼二期临床试验结果,27例放射性碘抵抗、局部进展以及远处转移的患者口服吉非替尼250mg/d,12月后评估 32%肿瘤体积缩减，12%保持肿瘤无进展,其中5例患者甲状腺球蛋白降至基准水平的10%以上并保持3月以上 Pennell NA, Daniels GH, Haddad RI, at al. A phase 2 study of gefitinib in patients with advanced thyoid cancer: follow-up resultsof an open-label phase 2 tial. Clin oncol, 2007,25(18):6018,范德他尼,范德他尼（Vandetanib) ZD-6474是一种合成的苯胺喹啉化合物、口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制和肿瘤生长转移有关的细胞信号通路的多个因子，如上皮生长因子受体（EGFR)。血管内皮生长因子（VEGF)和RET（rearranged during transfection)酪氨酸激酶 Astra Zeneca 公司的ZD-6474/vandetanib2006年获欧洲罕见病药品委员会（COMP)肯定批准推荐，用于治疗甲状腺髓样癌,选择性靶向参与肿瘤扩散和生长的关键细胞信号传导途径，包括血管内皮生长因子和表皮生长因子受体信号。 抑制驱动某些肿瘤生长和存活的RET激酶 评价对髓样癌患者抗肿瘤疗效和安全性的2期临床试验正在进行中 30例可评价的病例20%获得PR 30%SD6月 其中23例患者血浆肿瘤标记物降钙素至少下降50%并保持6周以上,Another phase II clinical trial evaluated efficacy of vandetanib in patients with hereditary MTC(Haddad et al.2008) 19 patients, 2 (10%) PRs and 6 (42%) SD 6 months international phase III trial of vandetanib in sporadic and hereditary MTC was recently completed and the results are eagerly awaited.,XL-184,XL-184 is an oral multi-kinase inhibitor targeting RET,MET and VEGFR2. In a phase I clinical trial of XL-184, 14 patients with MTC were enrolled (Salgia et al. 2008). Three PRs were noted among ten evaluable MTC patients, 5696% reductions in serum calcitonin and 580% reductions in serum CEA were noted in all ten evaluable MTC patients,放射性同位素90Y标记的奥曲肽（90Y-DOTATOC),甲状腺癌组织中含有丰富的生长抑素受体（somatostatin receptor, SSTR)，应用与这些受体具有亲和力的生长抑素的类似物奥曲肽，用合适的放射性核素加以标记，则可作为诊断和治疗相关肿瘤的药物 奥曲肽具有8个氨基酸，在体内相对稳定，应用放射性核素标记后可作为有价值的显像剂和治疗药物，这种肽螯合物的化合物进入体内后，通过靶细胞的特异性受体进入细胞内，经过细胞内的溶酶体内化作用（intemalisation)将肽降价，使之离开靶细胞进入血液循环内，而与DTPA或DOTA结合的放射性金属螯合仍然留在靶细胞内，使靶细胞内的放射性远高于周围正常组织，此即为诊断和治疗的原理 甲状腺髓样癌细胞含有与生长抑素高亲和力的受体，放射性标记的生长抑素可安全的用于甲状腺髓样癌的治疗,21例SST显像为阳性的转移性甲状腺髓样癌治疗结果,应用90Y-DOTATOC治疗2-8个周期内给予7.5-19.2GBq剂量 2例（10%）完全缓解 12例（57%）病情稳定 7例（33%） 治疗无效 缓解期达3-40个月,如测定生化指标（降钙素、癌胚抗原）评价疗效 1例（5%）完全缓解，5例（24%）病情缓解，3例（14%）病情稳定，12例（57%）病情稳定 Bodei L, Handkiewicz-Junak D, Grana C, et al. Receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in patients with medullary thyroid carcinomas. Cancer Bioth Radioph,2004,19:65,抗血管生成化合物CA4P,CA4P(Combretastatin A4 PHOSPHATE) 由美国OXIGENE公司开发的新型抗肿瘤前体药物，与其他血管生成抑制剂不同，其原药为从非洲灌木Combretum Caffrum的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物。 CA4P是微管蛋白结合剂，能干扰肿瘤血管内皮的有丝分裂过程，具有很强的抗血管效应，抑制癌细胞增长。抑制微管蛋白聚集及放化疗增敏作用，CA4P还因其前体化设计而具有适合临床应用的良好药代动力学性质并对瘤体呈现靶向性，CA4P对所有癌症模型均显示体内活性，被誉为血管靶向剂（Vascular Targeting Agent,VTA）中的佼佼者，是全球范围内第一个进入临床研究的血管靶向剂 目前CA4P正在美国和欧洲进行2期临床试验，且已获得美国FDA快通道审批，有望为ATC患者带来生存的希望。,a phase II trial was conducted in 18 patients with metastatic ATC, good performance status, and no prior therapy for disseminated disease (Cooney et al. 2006). Six patients had SDs while rest of the patients progressed. Median PFS was 1.8 months 28% of patients progression free 3 months. Median survival was 5 months. phase III study of paclitaxel and carboplatin with or without combretastatin is ongoing.,其他研究中的甲状腺癌的靶向治疗药物,组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（histone decacetylase,hdac inhibiter) 组蛋白脱乙酰基酶可使胞核染色体处于压缩状态主要与控制细胞生长及分化的基因转录抑制有关 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)是继六亚甲基双乙酰胺HMBA(Hex amethylene bisacetamide)之后的第二代羟肟酸类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 组蛋白的乙酰化状态可以影响基因的表达，当组蛋白处于乙酰化状态时，由组蛋白与DNA双链构成的核小体结构变得更为开放，有利于各种转录因子与DNA的结合，启动基因的表达。 当组蛋白处于低乙酰化状态时，可出现转录抑制，并介导肿瘤的发生。因此HDACi已成为一类新型的抗肿瘤制剂。 目前SAHA已经在美国进入2期临床试验。 SAHA 可选择性诱导细胞周期负调控子p21的表达，从而阻滞细胞周期，同时可以诱导多种肿瘤细胞的分化和凋亡。,热休克蛋白,Heat Shock Proteins(HSPs)是从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应激蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成这种蛋白，来保护机体自身。 热休克蛋白分五类:HSP100、HSP90、HSP70、