生物制药工艺学第一、二章绪论.ppt

第一章 绪论,第一章 概 述,一、什么是生物药物？,生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、生物分离与纯化技术和药学的原理与加工方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗疾病的物质。,抗生素 生化药物 生物制品,p1 抗生素 治疗感染性疾病的药物 生化药品 生理活性物质 生物制品 病源生物体或其代谢产物，预防、诊断、治疗制品,识别 生化药品与生物制品,1、概念不同 菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、DNA重组产品、体外免疫诊断制品等。 氨基酸、核苷、核苷酸及其衍生物、多肽、酶、辅酶、脂质及多糖类等生化物质。 2、批准文号不同 生物制品批准文号为“国药准字S”开头，如乙肝疫苗、人血白蛋白等； 生化药品批准文号一般为“国药准字H”开头，如胰岛素、18种氨基酸注射液等。,3、生物制品的贮存与保管 须专册登记 (品名、规格、生产单位、经销单位、进货数量、进货日期、批准文号、生产日期、有效期)，在库贮存应严格按中国生物制品规程和产品说明书规定的贮存条件(温度、湿度、避光、密闭等要求)分类存放。贮存期如发现质量可疑现象，应立即复检或与供应商联系，及时退货、换货。 4、使用管理 所有生物制品必须凭医生处方使用，而部分生化药品为非处方药不需要医生处方即可购买使用。生物制品使用时应严格掌握适应症，须做过敏试验的，一定要做过敏反应试验。并严格掌握使用方法、剂量及禁忌症，对含有活菌和活性毒素的生物制品的使用器具及残留物，要严格按规定妥善处理，不得随意丢弃，对于使用中发现的不良反应要及时上报药学部。,识别 生化药品与生物制品,二、生物药物特性,1、药理学特性,2、原料的生物学特性,3、生产制备的特殊性,4、检验的特殊性,5、制剂要求的特殊性,6、保藏及运输的特殊性,三、生物制药的分类,（一）按照药物的化学结构和特性分类,1、氨基酸类药物及其衍生物,2、多肽和蛋白类药物,3、酶类药物,4、核酸及其降解物和衍生物,5、糖类药物,6、脂类药物,7、维生素,（二）按原料来源分类,1、人体组织来源的生物制药,2、动物组织来源的生物药物,3、植物来源的生物药物,4、微生物来源的生物药物,5、海洋生物来源的生物药物,（三）按生理功能和用途分类,1、治疗药物 2、预防药物 3、诊断药物 4、其他生物医药用品,四、生物药物的来源,（一） 人体组织来源 血液、分泌物和其他代谢产物 （二）动物组织来源 （三）海洋生物 （四）植物 （五）微生物,人血白蛋白一直有“生命制品”、“救命药”之称。人血白蛋白是从健康人的血液中提取的，可直接静脉注射到病人体内，主要用于失血创伤、烧伤引起的休克，脑水肿及损伤引起的颅压升高，肝硬化及肾病引起的水肿或腹水，癌症术后恢复等方面的治疗，是临床急救的一种特殊药品。,（一）人体组织来源,1、人血液制品,2、人胎盘制品,3、人尿制品,（二） 动物脏器,1、胰岛素,是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。主要用于治疗糖尿病、消耗性疾病。,（1）动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。 （2）半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。 （3）生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。,胰岛素的分类：,糖尿病：,糖尿病症状可总结为“三多一少”，所谓“三多”是指“多食、多饮、多尿”，“一少”指“体重减少”。,胰岛素适用于1型糖尿病和2型糖尿病晚期病人的治疗。,（三）海洋生物,鱼肝油中主要是维生素A和D。,维生素A的主要功能是维持机体正常生长、生殖、视觉、上皮组织健全及抗感染免疫功能。另外，许多研究显示皮肤癌、肺癌、喉癌、膀胱癌和食道癌都跟维生素A的摄取量有关；不过这些研究仍待临床更进一步的证实其可靠性。,维生素D的主要功能是促进小肠黏膜对钙、磷的吸收；促进肾小管对钙磷的重吸收。维生素D缺乏时可引起：钙磷经肠道吸收减少，骨样组织钙化障碍；佝偻病，表现为易惊、多汗、烦躁和骨骼改变。,它的生理功能是能增进食欲，维持神经正常活动等，缺少它会得脚气病、神经性皮炎等。成人每天需摄入2mg。它广泛存在于米糠、蛋黄、牛奶、番茄等食物中，目前已能由人工合成。,维生素B1,维生素B2,人体缺少它易患口腔炎、皮炎、微血管增生症等。成年人每天应摄入24mg，它大量存在于谷物、蔬菜、牛乳和鱼等食品中。,又叫L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素，能够治疗坏血病并且具有酸性,所以称作抗坏血酸。在柠檬汁、绿色植物及番茄中含量很高。,维生素C,（四）植物,1、生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机环状化合物。,博落回果实,全草主要含有五种生物碱：血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱、-别隐品碱、-别隐品碱。而博落回果实中总生物碱含量达5，随着对博落回有毒成分的分析研究，证明博落回中所含的生物碱在抗菌，抗肿瘤等方面有显著的药用效果，,2、黄酮,黄酮具有多种药理作用，其中包括：抗氧化作用、消炎作用、抗癌和抗基因诱变作用。蔬菜中的“芹菜配质”可抑制致癌物质引起的细胞癌变；大豆中的“染料木素”可大大降低乳癌、前列腺癌的发病率；来自茶叶的“茶多酚”已被证实具有防止多种肿瘤（如结直肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳癌、皮肤癌等）的功效。 某些黄酮与黄烷酮已被证实有很强的抗心血管病作用。如来自松树皮的黄酮、葡萄籽中的白藜芦醇、来自酸果蔓汁中的花青素和大豆异黄酮均有防止动脉粥样硬化和抗中风、心肌梗塞以及冠心病的效果。,产品,（五）微生物,抗生素来源于微生物，一般来说，抗生素是微生物的次级代谢产物，是利用发酵工程生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。抗生素是生物在其生命活动过程中产生的（或并用化学、生物或生物化学方法衍生的）、在低浓度下能选择性抑制他种生物机能的化学物质。,（一） -内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。 （二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。,在治疗上，大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感（结核杆菌对青霉素不敏感）；而革兰氏阴性菌则对青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流行性脑膜炎双球菌和淋病双球菌对青霉素敏感），而对链霉素、氯霉素等敏感。所以首先区分病原菌是革兰氏阳性菌还是阴性菌，在选择抗生素方面意义重大。,常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等； 常见的革兰氏阴性菌有：痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等。,革兰氏染色法,五、生物制药的发展历程,天然生物材料的提取制药,发酵工程制药,酶工程制药,细胞工程制药,基因工程制药,六、生物药物研究新进展,与疾病相关基因的发现 HGP 新型疫苗的研制 与血管发生有关的细胞生长因子的研制 基因工程活性肽的生产 蛋白质工程药物的开发 新的高效表达系统 新剂型研究 其他,生物药物特性,1、药理学特性,2、原料的生物学特性,3、生产制备的特殊性,4、检验的特殊性,5、制剂要求的特殊性,6、保藏及运输的特殊性,生物药物的质量管理与控制,生化药物：热源检查、过敏试验、异常毒性试验等,第二章 生物药物的质量管理与控制 一、 新药研究开发的主要过程 二、 生物药物的科学管理 三、 生物药物质量的评价 四、 药物的质量标准 五、 常用定量分析法 六、 基因工程药物质量控制,高风险的研发过程,1 2个产品,研发一个新药平均需 12-15 年, 8亿美元,发现,探索性研究,想法,药品,12 - 15 年,充分性研究,I期临床试验,II 期临床试验,III 期临床试验,0,5,10,临床前药理学,临床前安全性,筛选数百万的化合物,临床药理学&安全性,新药研发的六个主要步骤,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立 二、临床前研究 三、研究新药申请（IND，即申请临床试验） 四、临床试验+临床前研究（继续）补充 五、新药申请（NDA） 六、上市及监测,一、新药研究开发主要过程,发现新药的途径,定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选； 广泛筛选：有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究，如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等； 一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选； 药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （图1-1，1-2）； 新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有评价思路的反思和发展（药效、药代效果甚至制剂方法等的综合考量）； 偶然发现。建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上，如“伟哥”的发现。,主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构,主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立,根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或 现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案 天然物的提取和筛选 植物：长春花长春碱、长春新碱 太平洋红豆杉树紫杉醇 动物：胰岛素、激素、天花疫苗 有机合成和筛选 分子设计 合成 体外、体内的活性筛选 特异性疾病动物模型筛选 （药效、药代等） 化合物结构优化 再评价 新化合物实体（NCE） 既有药物的分子改造（药物的升级换代） 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。 生物制品实体的设计、发现和筛选 其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等,二、临床前研究,原料药的研究 化学结构 元素分析、官能团分析、光谱分析、氨基酸序列分析、结晶水 理化性质 性状 理化常数（溶解性、晶型、油水分配系数、解离值、立体异构、其他） 新药的鉴别 定性、专属性 新药的纯度 方法的灵敏度 新药稳定性研究 物理稳定性 化学稳定性：影响因素试验、加速试验、留样考察、稳定性评价（有效期、使用期、储存器） 微生物稳定性,化学或生物实体的工艺研发及产品制备 开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。 生物学特性研发及方案确立 药理学 药代动力学 毒理学 处方研究 物化性质 最初的处方设计,化学或生物实体的工艺研发及产品制备,该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作； 该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药/制剂/药理药代的过程系统配合和效果融合等等； 研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段作出相应的决策。,生物学特性研发及方案确立,目的 判断一个化合物是否具有足够的安全性和有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须经过全面研究以获得有关药效；如何吸收、在体内的整个分布/积蓄/代谢/排泄的情况；以及如何作用于机体的细胞、组织和器官。 参入范围 需要应用于新药开发的生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。,生物学特性之药理学,与治疗作用有关的主要药效学研究 一般药理学研究 毒理学研究 -急性毒性试验 -大鼠长期毒性试验 -犬长期毒性试验 -皮肤刺激性试验 -皮肤过敏试验 -致突变试验 -生殖毒性试验 -致癌试验 药物依赖性试验,受试样品：API相关事宜； 实验动物：离体动物组织、整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物） 实验方法： -体外实验：分子水平-酶系统工作 -细胞水平：体外细胞培养和样品测试 -组织、器官水平 -整体动物实验 实验分组： 空白（模型）对照 阳性药对照 样品：低剂量、中剂量、高剂量 给药方式：静脉注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)； 生物统计处理,与治疗作用有关的主要药效学研究,目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。 指导原则： “当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应用的作用”。“应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的”。 主要观察指标： 1、精神神经系统 2、心血管系统 3、呼吸系统 4、其它,一般药理学研究,目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性 反应和死亡情况。 动物： 样品： 方法：剂量选择 给药途径、体积 观察指标 结果：LD50或最大给药量 Note: LD50是半数致死剂量，指在预定时间之内，如96h，导致50%被暴露个体死亡的剂量。常与ED50【半最大效应浓度】配合计算治疗指数LD50/ED50，用以评价药物的安全性，治疗指数大的药物相对安全。,急性毒性试验,目的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应和严重程度， 提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，确定无毒反应剂量。 动物： 样品： 方法：试验分组：对照组、低、中、高剂量 动物数： 给药方法： 检测指标： 一般观察、血液学、血液生化、尿液、系统尸解、组织病理学、心电图（只对犬）、其它； 恢复性观察 资料整理,大鼠、犬长期毒性试验,目 的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激 反应情况。 试验材料：动物 受试物 试验方法：用药后不同时间，观察用药部位红斑，水肿情况。 结果判断：表1、2,皮肤刺激试验,根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点的不同， 进行微生物回复突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、动物微核试验 1、微生物回复突变试验 组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌 样品（溶媒，阳性药） 回变菌落数 哺乳动物肝微粒体酸（S9） 结果判定： （1）受试物诱发的回变菌落数增加，超过对照2倍，有 量效关系。 （2）某测试点超过对照2倍以上，可重复并有统计学意义。,致突变试验,48-72h,2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 中国仓鼠肺细胞 样品（溶媒，阳性药） 染色体畸变率 阴性对照 结果判定： （1）受试物诱发的染色体畸变数的增加剂量相关。 （2）某一侧试点呈现可重复的，并有统计学意义的增加。 3、啮齿动物微核试验 NIH小鼠给样品(溶媒、阳性药) 取骨髓、涂片、染色 微核出现频度 结果判定： （1）受试物诱发微核频率的增加与剂量相关。 （2）某一测试点微核增加可呈重复，并有统计学意义的增加,12-72h,选合适选样时间,计数1000个多染红细胞,观察100个中期分裂相,1、一般生殖毒性试验 设计：合笼前给药，60-80d，14d。孕后雌鼠继续给药至多数器官形成期。 观察指标：一般状况，体重、受孕率、死胎数、活胎数及重量。外观及内脏和骨骼变化。 2、致畸敏感期毒性试验 设计：于胚胎器官形成期给药，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d处死动物。 计录指标：孕鼠重、黄体数、死胎数、活胎数、活胎重、性别、外观、1/2胎仔作内脏检查，1/2胎仔作骨骼检查。 3、围产期毒性试验 设计：孕中后期开始给药，至产后21d（小鼠），28d（大鼠），31d（兔）。 计录指标：母体及胎仔情况，包括子代生长发育情况。,生殖毒性试验,1、短期致癌试验： 哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验 2、动物长期致癌试验,致癌试验,1、身体依赖性试验： 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验 2、精神依赖性试验,药物依赖性试验,生物学特性药动学研究,ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代谢：metabolism 及排泄excretion ） 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。 目的： 药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径,药物在生物样品中的分离和测定 1、灵敏度 2、特异性 3、重现性 4、标准曲线、回收率 5、待测样品测定 药动学参数测定 1、药时曲线 2、主要参数 静脉注射：t1/2()、t1/2()（分布）、K12、K10、Vd（表观分布容积 ）、CL（药物清除率） 、AUC（AUC: Area Under Curve ） 血管外给药：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax（峰浓度）、Tmax（达峰时间）、AUC 药物的分布 药物的排泄 血浆蛋白结合,药动学研究侧重内容,处方研究,物化性质 溶解度 分配系数 溶解速率 物理形态 稳定性 拟定、研发最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。,三、新药研究申请 （Investigational New Drug Application, IND),递交申请（临床研究方案） SFDA(或其他）审核 发补、获得临床批件,四、临床试验+临床前研究（继续）补充,表： 临床试验的分期,NOTE:平均20个候选药物中的1个最终被批准上市（参考：FDA consumer，1987；21：12）,临床前研究的继续（补充）,长期动物毒性 产品处方(在II期临床试验期间作最后的制剂处方优化） 生产和控制 包装和标签设计,五、新药申请（NDA）,在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药 申请(NDA)以求获准上市新产品。 接受、获得受理号 SFDA(或FDA及其他）审核 工厂检查、现场核查 SFDA(或FDA及其他）决定,六、上市及监测,IV期临床研究和上市后监测 理解药物的作用机理和范围； 研究药物可能的新的治疗作用； 说明需要补充的剂量规格 上市后的药物副作用（Adverse drug reaction, ADR) 报告 发现并在15个工作日内报告SFDA(或FDA及其他） 年度报告,药品注册管理办法 药品生产质量管理规范 GLP 良好药品试验研究规范 GCP 良好药品临床试验规范,二、生物药物的科学管理,药品的研制、生产、供应、临床使用 全面质量控制 科学管理,制药工艺：从发现-药物上市,发现,临床前,临床,毒理,注册,生产,GLP,GCP,GMP,化学药物 生物药物 中药,剂型开发 过程开发,工业制药工业制药 技术开发技术开发,GLP药物非临床研究质量管理规范 GCP 药物临床试验质量管理规范 GMP 药品生产质量管理规范,药品安全试验规范（GLP） GLP是Good Laboratory Practice的简称，即药品安全试验规范，亦称药物非临床研究质量管理规范。 主要内容是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规。,药物临床试验管理规范（GCP） GCP是Good Clinical Practice的简称，即药物临床试验管理规范。 药品临床试验是指在任何人体（病人或健康的志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。 制定GCP的目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。,药品注册管理办法简介,GMP简介,(一)显著特点： 1、药品与人的健康、疾病和生命有直接的关系，因此在生产和使用过程中，不允许有“万一” 的错误。 2、药品从本质来说， 对机体是一种异物，因此在使用方法上必须给予极大的关注。,3、药品是用于疾病的预防和治疗为目的，多数是给病人使用的，同正常人比较病人身体较弱，抵抗力不强，对药品的质量要求较高。 4、药品质量在多数情况下，不能通过外观进行判断，这种属性决定了药品生产以至使用，必须加强质量上的管理。,(二)GMP总要求：所有医药工业生产，在投产前，对生产过程必须规定明确，所有必要设备必须经过检验，所有人员必须经过适当培训，要求符合规定的厂房建筑及装备，使用合格原料，采用经过批准的生产方法，而且还必需具有符合条件的仓储及运输设施。,1、所有操作方法均应明文规定，且知道达到预期效果。 2、提供一切必要的装备，包括：经过培训在合适人员；合适的设备及维修服务；正确的材料、容器标签； 经过批准的方法；合适的储存及运输。 3、操作方法应书写成文，用词简洁明了。 4、操作人员经常培训，能正确操作。,（三） GMP的三大要素： 1、人为产生的错误减小到最低； 2、防止对医药品的污染和低质量医药品的产生； 3、保证产品高质量的系统设计。,三、 生物药物质量的评价,一、生物药物质量检验的程序与方法 基本程序： 取样鉴别检查含量测定写出检验报告 1、取样： 2、药物的鉴别试验： 3、药物的杂质检查： 4、药物的安全性检查： 5、药物含量（效价）测定： 6、检验报告的书写：,二、药物的ADME A表示吸收（absorption）； D表示分布（distribution）； M表示代谢（metabolism）； E表示代谢（excretion）。,三、 生物药物质量的评价,一、生物药物质量检验的程序与方法 基本程序： 取样鉴别检查含量测定写出检验报告 1、取样： 2、药物的鉴别试验： 3、药物的杂质检查： 4、药物的安全性检查： 5、药物含量（效价）测定： 6、检验报告的书写：,四、 药物质量的标准,为了控制药品质量，对药品生产、储存、供应及使用各个环节应有一个统一的质量标准要求，以便执法部门定期进行监控，使药品质量的监管工作有法可依。药品的质量标准是药品生产和管理的依据，并具有法定的约束力。,药典的内容,药典(pharmacopoeia)：是一个国家记载药品规格、标准的法典。由国家组织的药典委员会