尿微白蛋白临床意义.ppt

1,尿微量白蛋白（MAU） 的临床应用,2,1982年Viberti等发现1型糖尿病时尿总蛋白在参考范围内，而尿白蛋白排泄增加，由此提出了“微量白蛋白尿“概念。并把它作为糖尿病早期肾损害一个敏感指标。,3,1.对糖尿病肾病的应用价值,可以预测糖尿病肾病的发展及早期诊断。糖尿病肾病最早的临床信号是尿白蛋白排泄率持续增高，出现微量蛋白尿。 MAU 位于20200mg/l为微量白蛋白早期，临床可诊断为早期糖尿病肾病；一般认为此时病变经治疗尚可复原，尿蛋白定性为阴性。 MAU200mg/l常规蛋白定量0.5克24h，诊断为糖尿病肾病。,4,一、尿微量白蛋白的定义,5,尿微量白蛋白的定义,血液中绝大多数蛋白太大而无法通过肾脏微小的滤过膜，如果肾脏因疾病或损伤而异常时，蛋白可渗漏到尿液中，特别是白蛋白。很少数量的白蛋白出现在尿中叫做尿微量白蛋白 (MAU)，是肾脏功能变差的最早信号。此时如能及时治疗，肾脏损害处在尚可逆转的时期。 健康人 MAU 排出增加是疾病早期的改变，对疾病的早期诊断，早期治疗有重要的参考价值和临床意义。 大量的临床研究表明 MAU 是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤的敏感指标。目前国际上十分重视 MAU 的测定，认为这项指标对早期治疗原发病、分析病程进展、评价相关危险因素具有重要意义。 正常参考值：MAU20mg/L,6,MAU的发生机理,白蛋白占血浆总蛋白量的60%，分子量为69kD，是一种带有负电荷的大分子蛋白。正常情况下只有极少量的白蛋白可以通过尿液排出到体外。肾小球毛细血管基底膜具有滤过功能，膜孔直径为5.5nm。白蛋白半径为3.6nm。正常状态下白蛋白很难通过肾小球基底膜。任何能够引起肾小球基底膜通透性增高的病变，均可导致白蛋白的排出。 糖尿病性肾病白蛋白的排出是由于肾小球滤过膜电荷的丢失，尤其是基底膜孔径的改变，导致白蛋白排出。MAU排出增加的机理可能与膜上的硫酸肝素（Heparin Sulphate）合成异常相关。硫酸肝素分子带有许多阴离子侧链，对于维持基底膜电荷和孔径的大小起重要作用。肾血流动力学的改变也是诱发微量白蛋白尿的重要原因。糖尿病患者常伴有肾小球血管调节功能障碍，肾素-血管紧张素（RAS）的变化，引起肾小球通透性改变。糖尿病伴有高血压时更容易导致肾小球血管损伤，从而产生微量白蛋白尿。 另外，对正常人群MAU的分析表明，随着年龄增加，MAU排出有增高倾向，但是这种改变还在健康人范围之内。,7,二、尿微量白蛋白的临床应用,8,在肾病处于微量白蛋白尿阶段时若早期发现，可及早采取保护肾功能的措施，如限制蛋白摄入量，禁烟，及时控制血糖及血压，对控制肾病的发展是极重要的。否则，发展下去成明显的肾病，尿白蛋白大于300mg/24小时，则成为不可逆期。,9,2.对高血压的应用价值,10,高血压流行病学情况,中国居民营养与健康状况调查显示，目前全国有高血压患者1.6亿人。与此同时，我国公众对高血压的知晓率仅为，四分之三的患者不服药，同样比例的患者即使在服药状况下也无法有效控制病情。 新华网 2006年05月,11,浙江省高血压人群趋向低龄化,省疾控中心公布的“浙江省居民营养与健康状况报告”显示，我省目前18岁以上人群的高血压发病率达20.75%，比全国平均水平高出2个百分点，据此测算，全省高血压病人已达612万。其中城市居民发病率为21.78%，农村为19.39%。 2005-10-09,12,高血压与微量蛋白尿有何关系,高血压病患者做尿液检查可以帮助了解肾脏损伤的程度。明确高血压与肾脏病变之间的关系，然而常规的尿检测方法存在灵敏度差的缺点。近年来，一些医院已开展了一些新 的较灵敏的方法测定尿微量白蛋白及N乙酰-氧基葡萄糖甘醇（NAG）、视黄醇结合蛋白（RBP、尿免疫球蛋白G（IgG）等，可以早期发现亚临床微量蛋白尿。有利于对多种疾 病如高血压合并肾损害或糖尿病肾病等的早期诊断及治疗。 （1）微量白蛋白尿指尿中白蛋白的排泄每分钟超过20 微克或24小时超过30毫克。尿微量白蛋白排泄与血压密切相关，在轻度高血压，微量白蛋白尿的发生率为5左右；血 压明显升高（170180100mmHg）的高血压病患者微量白蛋白尿则普遍和严重。其发生机制为高血压时肾小球内压增 加和滤过分数增加，引起肾小球基底膜功能和结构异常。因此，高血压病患者只有血压明显升高才会出现微量白蛋白尿。,13,2）糖尿病患者由于肾小球基底膜电荷异常改变，肾小球系膜基底增厚。对白蛋白的通透性增加，糖尿病肾病早期仅肾小球滤过率增高。以后才出现微量白蛋白尿，血压可逐步升高。糖尿病患者与高血压病患者比较，血压同样为170-180100mmHg水平。糖尿病患者平均尿白蛋白的排泄比高血压病患者高100倍。因此，尿微量白蛋白排泄对评价早期 糖尿病肾病更灵敏和重要。当高血压病合并糖尿病时，尿白蛋白排泄呈直线上升其预后不良。 （3）不少临床药物研究都采用微量白蛋白排泄为指标，观察药物对肾脏的保护作用，例如以转换酶抑制剂洛汀新治疗各种肾功能衰竭患者的国际性APRIE试验。 除了最常用尿微量白蛋白排泄来反映肾小球病变外，NAG和RBP是反映肾小管功能的指标。NAG是一种酶，主要来源于肾近曲小管上皮细胞，RBP是一种结合蛋白，其含量反映肾小管重吸收功能，当它们增高时提示高血压或糖尿病所致肾小管重吸收功能受损。 迄今，尿微量白蛋白的排泄已不单纯用于检测肾脏病变，它已被认为是一个独立的预测高血压病患者小血管损伤的、 比眼底视网膜改变更敏感的指标。,14,高血压微量蛋白尿首选ACEI,微量蛋白尿(MAU)是高血压患者心血管和肾脏损害的早期标志物。MAU不仅可造成远期肾功能损害，而且增加高血压患者心血管事件的发生及影响心血管事件的预后。大量临床试验表明，ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）降低高血压患者心血管事件的发生率远远优于ARB（血管紧张素受体拮抗剂） ，ACEI比ARB更适合于高血压微量蛋白尿患者，是高血压微量蛋白尿患者的首选。高血压微量蛋白尿的治疗原则是：改变生活方式、降压(首选ACEI)以及治疗相关危险因素。,15,最近一些临床研究对高血压与MAU增高的相关性进行了大规模的临床观察，表明MAU是高血压肾脏损害的指标，MAU阳性者血压的增高程度与靶器官损伤有密切关系。我们在以前的研究中分析了原发性高血压患者MAU变化，发现原发性高血压患者MAU明显增高，主要与收缩压相关，是中风的独立危险因素 4 。对原发性高血压患者的研究表明，MAU阳性患者心肌肥厚、室间隔增厚、心律失常的发生率高于MAU阴性者，二者之间有明显的统计学差异。实验研究显示MAU的增高与血管紧张素（A）增高相关，使用A抑制剂能够改善肾素-血管紧张素的功能，降低MAU水平 5，6 。还有研究表明使用受体阻滞剂，也能够改善肾小球的滤过功能，降低MAU的排出。目前认为对MAU阳性者必须强化高血压的治疗，其血压最好控制在130/80mmHg以下。,3.对心血管疾病的应用价值,通过对糖尿病患者的研究，发现MAU阳性患者心血管疾病的发病率较高、发病时间较早、且病变程度较严重。流行病调查研究表明，心血管疾病的发生率、死亡率与MAU增高相关。美国学者的一个研究观察了194例心血管疾病患者和189例健康人，比较了二者的MAU的变化。健康人MAU以Urinary Albumin Excretion（UAE）:030mg/24h为标准，患者MAU为30300mg/24h。对年龄、性别、心血管疾病的发生率进行配对研究，证实健康人与患者之间有明显差异。另外，其他危险因素还包括收缩压、舒张压、血清胆固醇、血管内皮生长因子（VAGF）、血糖、体重等均与心血管疾病的发生率有明显的相关性 7 。,17,微量白蛋白尿可预测2型糖尿病和心脑血管病的发生。 微量白蛋白尿者死亡率比未发生微量白蛋白尿者高40倍，而其中50%在终末期糖尿病肾病发生前已死于心脑血管病。,18,另一个大规模的回顾性调查评价了19902002年心血管事件的相关危险因素表明，MAU阳性者心血管事件的死亡明显增高，尤其是在糖尿病人群及高血压人群中这一倾向十分明显。MAU阳性患者的心血管事件死亡率比MAU阴性患者高28倍。这个结果证实MAU不仅与糖尿病、高血压人群的死亡率相关，与心血管事件的死亡率也有良好的相关性。因此认为，临床上对MAU阳性者，应给予足够的重视，加强对原发病的治疗。最近一些学者认为MAU在预测心血管疾病的危险因素方面与高脂血症、高半胱氨酸血症、C-反应蛋白增高、感染、纤维蛋白原增高等指标具有同样重要的临床意义。,19,肾脏指标:心血管保护中不可忽视的重要因素,肾脏指标不仅可用来评估高血压的进程,还是高血压患者心血管预后的重要预测因素,如微量白蛋白尿已经成为高血压患者的常规检测项目,是评价早期肾脏病变和全身内皮系统病变的敏感指标,且可作为肾功能不全和心血管发病率及死亡率的独立预测因素。,20,微量白蛋白尿与内皮受损相关,几项在高血压和糖尿病患者中进行的研究证实,微量白蛋白尿是强有力的心血管疾病独立危险因素。 患者一般在患病几年之后,肾脏发生了亚临床的结构和功能改变,才会出现微量白蛋白尿。微量白蛋白尿的出现意味着心血管疾病的进展进入了关键时期,如不进行干预,进一步发展可进入大量蛋白尿、动脉粥样硬化过程加速、内皮功能紊乱、终末器官损害的危险增加、严重心血管事件和死亡等。 微量白蛋白尿可能是由肾小球压力增高,肾小球滤过屏障受损或白蛋白吸收异常引起,大多数情况下可以认为是肾脏内皮功能异常的早期表现。然而,并非所有微量白蛋白尿患者都具有电镜下可见的肾小球结构改变,这提示部分患者的微量白蛋白尿是更广泛的内皮异常所导致。基础研究提示,蛋白尿与内皮损伤的标记物有关,如纤维蛋白原和v-W因子等。此假说将微量白蛋白尿置于全身内皮功能紊乱的大框架下,与微量白蛋白尿预测身体其他部位血管性疾病的能力相符,或许也可以解释为何预防微量白蛋白尿进展的药物不仅能保护肾脏,还可保护其他器官。,21,微量白蛋白尿对心血管预后的预测价值:,微量白蛋白尿是高血压和糖尿病患者的常见并发症。约40%的高血压患者会出现微量白蛋白尿,特别是血压控制不佳和病程较长的患者。出现微量白蛋白尿的高血压患者很可能有靶器官损害的早期表现,如左室肥厚、颈动脉IMT增厚等。在糖尿病患者中,微量白蛋白尿的发生率更高,DEMAND研究提示,约39%的2型糖尿病患者有微量白蛋白尿,10%为大量白蛋白尿。 大量临床证据证实,高血压或糖尿病患者一旦出现微量白蛋白尿,可能预示着不良的临床转归。在高危高血压患者中进行的LIFE(氯沙坦干预高血压患者生存)研究显示,尿蛋白分泌增加与左室肥厚、结构异常和心室质量升高相关,且这种相关性与血压、糖尿病、血清肌酐、年龄和种族等无关,提示白蛋白尿与心血管损害间的高度一致性。HOPE研究表明,白蛋白-肌酐比率每增加0.4 mg/mmol/L,校正后的严重心血管事件发生风险增加5.9%。,22,在危险因素的评估方面,根据JNC 7和ESH-ESC指南,尿白蛋白排泄率应该成为高血压患者的常规检测。在治疗方面,出于保护肾功能和预防心血管疾病进展的目的,应将有肾保护作用的降压药物用于所有出现蛋白尿的高血压或糖尿病患者。 总之,在高血压的最早期阶段,对患者进行评价和治疗时就应考虑到肾功能。对出现肾损害的患者,快速降低血压联合有效的肾脏保护治疗,能提供长期的心血管保护益处。,23,4.在其他疾病中的应用,作为全身性或局部炎症反应的肾功能指标，如逆行尿路感染等原因引起的肾脏早期病变。 作为急性胰腺炎并发症的预测指标，MAU高者多会发生严重并发症。 对于服用对肾功能有影响的药物者也可检测尿微量白蛋白，便于早期观察肾功能情况及早采取措施。以免引起药物性肾炎。,24,MAU从而成为DN早期诊断的窗口。近年来MAU已明确作为包括糖尿病、高血压及其他CKD患者甚至普通人群心血管并发症、肾脏预后及死亡的独立预测因子，K/D0QI指南则已将尿白蛋白的检测列为CKD高危人群的筛查指标。包括糖尿病、高血压、有肾脏病家族史、自身免疫病或某些药物使用史。 现已有人提出“MAU综合征”这一概念，以全面反映MAU的危害性。而目前对MAU的研究已进一步扩展至新的CKD领域甚至普通人群，其主要意义在于作为心血管疾病，CKD预后乃至死亡的预测因子用于高危人群筛查及指导干预治疗。 K/D0QI指南由美国肾脏病基金会1999年公布的,25,参考文献,中国医学论坛报 第997期 (2006-02-23) 第32卷 第7期 中国医学论坛报 第997期 (2006-02-23) 第32卷 第7期 中国医学论坛报 第997期 (2006-02-23) 第32卷 第7期 中国医学论坛报 第997期 (2006-02-23) 第32卷 第7期 李明洲，张玉梅，邓开伯，等.高血压患者微量白蛋白尿的阳性率及相关因素.中国心血管杂志1998，3:405-407. Palatini P.Microalbuminuria in hypertension.Curr Hypertens，2003，5:208-214. Parving HH，Andersen S，Jacobsen P，et al.Angiotensin receptor blockers in diabetic nephropathy:Renal and cardiovascular end points.Semin Nephrol，2004，24:147-15