硫辛酸的药理及临床应用.ppt

硫辛酸的药理及临床应用,桂林市人民医院干部病房 周 波,硫辛酸强效抗氧化剂,生化作用 硫辛酸(lipoic acid)是硫辛酸乙酰转移酶的辅酶，起转酰基作用。,硫辛酸是人体三羧酸循环的重要辅酶，通过介导葡萄糖转运载体向细胞膜移位，从而增强葡萄糖的代谢，辅助调节血糖。 硫辛酸(lipoic acid )在生物氧化过程中担当氢载体和酰基载体作用,硫辛酸的生化理论,有氧氧化的反应过程,第一阶段：酵解途径,第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧,第三阶段：三羧酸循环,G（Gn）,第四阶段：氧化磷酸化,丙酮酸,乙酰CoA,H2O,O,ATP,ADP,TAC循环,胞液,线粒体,丙酮酸的氧化脱羧,丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧为乙酰CoA (acetyl CoA)。,总反应式:,丙酮酸脱氢酶复合体的组成,酶 E1：丙酮酸脱羧酶 E2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶 E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶,丙酮酸脱氢酶复合体,形成酶复合体有什么好处呢？,中间产物在氨基酸臂作用下进入酶活性中心快速准确！,硫辛酸(lipoic acid )的氢载体作用和酰基载体作用,+2H,-2H,丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应过程,1. 丙酮酸脱羧形成羟乙基-TPP。 2. 由二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E2)催化形成乙酰硫辛酰胺-E2。 3. 二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E2)催化生成乙酰CoA, 同时使硫辛酰胺上的二硫键还原为2个巯基。 4. 二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)使还原的二氢硫辛酰胺脱氢，同时将氢传递给FAD。 5. 在二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)催化下，将FADH2上的H转移给NAD+，形成NADH+H+。,自由基损伤理论,自由基指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。,氧自由基,O2,线粒体,9899%,ATP,12%,NADPH氧化酶 黄嘌呤氧化酶 P450细胞色素单加氧酶,超氧阴离子 O2- 羟自由基 OH 单线态氧 1O2,SOD,H2O2,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）,清除,一氧化氮和脂性自由基,精氨酸,NOS,NO,氧自由基,过氧亚硝酸根 ONOO-,多聚不饱和脂肪酸,氧自由基,烷氧自由基 LO 烷过氧自由基 LOO,活性氧：化学性质活泼的含氧物质。,自由基产生机制,XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增 加和氧化 自由基清除 能力降低,自由基产生机制,XO 作用 中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发，产生自由基 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低,自由基产生机制,XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素 氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低,自由基产生机制,XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低,自由基产生机制,XO 作用 中性粒细胞 线粒体 自由基清除能力降低,VitE、A、C GSH-PX CAT SOD,自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强,自由基的损伤作用,2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变 3. 破坏核酸及染色体 OH毒性作用，碱基羟化、DNA断裂,自由基的神经损伤作用,氧化应激可直接引起神经元DNA、神经元蛋白、脂质损害，阻碍轴突运输和信号转导。 氧化应激可导致许多神经营养因子如神经生长因子和睫状神经营养因子等的减少，从而减弱受损神经纤维的再生能力,自由基的神经损伤作用,氧化应激、转录因子 NF-B 激活 以 及 二 酰 甘 油 (DAG)- 蛋 白 激 酶 C 的 （PKC）信号通路的活性增加，使神经内膜的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。 多元醇通路增强导致山梨醇和果糖堆积、肌醇消耗和 Na泵活性降低。 神经和 / 或血管蛋白质与非酶糖基化终末产物的结合增加。,硫辛酸的药理作用,特点,硫辛酸是至今为止人们发现的最佳的抗氧化剂，是自由基的超级捕手，它的抗氧化能力是VC的400倍，VE的60倍，番茄红素的10倍。 -硫辛酸（ALA，氧化型）在体内可以转变为二氢硫辛酸（DHLA，还原型），LA和DHLA 都具有很强的抗氧化性，它们在体内协同作用，是已知天然抗氧剂中效果最强的一种，被誉为“万能抗氧剂”。,硫辛酸的抗氧化机制,直接清除活性氧及活性氮 通过螯合金属离子发挥抗氧化作用。如：通过螯合Cu2+可减少其所诱导的抗坏血酸氧化及脂质过氧化。 再生其它内源性抗氧化剂。LA和DHLA能再生其它抗氧化剂，如VC、谷胱甘肽（GSH）、辅酶Q（泛醌）、VE等，这样机体内的抗氧化剂就形成了一个网状系统，能更好的发挥作用。 增强体内抗氧化酶的活性。如：提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶 （CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）和谷胱甘肽还原酶（GR）等抗氧化酶的活性。,硫辛酸的神经保护功能,抑制T型钙通道活性 降低氧化应激 抑制凋亡信号活性(如抑制ASK1/Daxx信号)、激活抗凋亡信号活性(如激活PI3K/Akt或PI3K/PKG/ERK通路) 显著促进神经突触生长,产品简介,注册商标：凡可佳 通用名：硫辛酸注射液 规格：6ml:0.15g 适应症：糖尿病周围神经病变 引 起的感觉异常。 推荐剂量：4支/次，静脉滴注， 4周为一个疗程。 有效期：2年,全面抗氧化；迅速有效改善症状和体征，提高神经传导速度,凡可佳简介,1,被誉为“万能抗氧化剂”，进入体内后，以氧化型(LA) 和还原型(DHLA)两种形式共同存在，两者均具有抗氧化 活性。,代谢型的抗氧化剂,*：第四军医大学出版社，自由基医学：258267以及维普、万方检索,常见抗氧化剂转化后的活性对比,*：第四军医大学出版社，自由基医学：258267以及维普、万方检索,2,是体内三羧酸循环的两个重要酶系丙酮酸脱氢酶系 复合物和-酮戊二酸脱氢酶系复合物的辅基，可增 强葡萄糖的有氧代谢，减少肝脏糖异生作用。,能量代谢过程的调控因子,3,硫辛酸分子量为206.33，在结构上含有两个巯基，具 有脂质二聚体的特殊结构，脂水兼溶，因此可以自由 穿过细胞膜，透过血脑屏障。,*：第四军医大学出版社，自由基医学：258267以及维普、万方检索,凡可佳的生物学活性,*第四军医大学出版社，自由基医学：258267,*第四军医大学出版社，自由基医学：258267,LA/DHLA,螯合,铁、铜、汞、铅等 重金属离子,H2O2,OH,*第四军医大学出版社，自由基医学：258267,凡可佳的药理作用,凡可佳,清除自由基,螯合重金属离子,再生其他 抗氧化剂,保护血管内皮功能 调节血管反应性舒张 增加营养血管血流量,增加Na-K-ATP酶活性 恢复周围神经 能量消耗通路,纠正神经肽类缺陷 促进神经纤维再生 改善神经传导速度,氧化损伤,改善局部微环境代谢紊乱 恢复病变神经功能,*、Diabetes，2000，49：1006-1015 *、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264,37,提高胰岛素的敏感性 *1 增加神经营养血管的血流量 *2 加快神经传导速度 增加神经Na+-K+-ATP酶活性,*1:沙大年，范小兵等.生物抗氧化剂-硫辛酸.中成药，1999， 21(12):655-657 *2:章晓燕，刘芳等.-硫辛酸与糖尿病周围神经病变.国外医学内分泌学分册。2005，25(4):262-264,硫辛酸的其他作用,38,：脂质二聚体的特殊结构,含有两个巯基,可以自由的穿透细胞膜 既具有脂溶性 又具有水溶性,分子量：206.33,第四军医大学出版社，自由基医学：258267,硫辛酸注射液的结构特点,39,常见抗氧化剂的溶解性对比,40,早在20世纪60年代就开始使用硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变，经过近40多年的临床验证，疗效显著。*1,世界抗氧化研究之父莱斯特.帕克博士在2000年发表抗氧化奇迹一书，对硫辛酸的抗氧化作用大加赞赏。,2004年，日本厚生省将硫辛酸由药品改为食品，作为一种官方推荐的用于抗氧化的膳食补充剂。*3,Sydney试验证明静脉滴注600mg硫辛酸3周可明显改善患者症状和体征，加快神经传导速度。*2,1:汤春芳，刘云国等，硫辛酸的研究概况.中国生化药物杂志.2005,26(1):52-55 2:Ametov AS，Barinov A，Dvck PJ，et al.The sensory symptoms of diabetic polyneuropalhy a improved with a-lipoic acid：The SYDNEY Tria1Diabetes Care2oo326：770776 3:基于百度搜索,全球广泛使用、验证的抗氧化剂,41,起效迅速，达峰浓度时间为0.51小时 在肝脏代谢，经肾排泄,硫辛酸注射液的药动学,DPN的治疗原则,基础治疗：控制血糖 对因治疗 抗氧化应激：抗氧化剂(凡可佳) 改善神经营养血管障碍 改善代谢 神经修复：神经修复剂（甲钴胺，腺苷钴胺） 对症治疗：改善临床症状 止痛剂： 镇静安定药： 抗抑郁药 其他治疗,仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意,Gore et al. presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions,患者比例%,DPN目前药物治疗满意度低,C-peptide C-peptide NBF Studies ongoing,Protein kinase C Protein kinase C- inhibitor NBF (ruboxistaurin),Nerve hypoxia Vasodilators NBF,Abnormality Compound aim of treatment Status of RCTs,Polyol pathway Aldose reductase Nerve sorbitol inhibitors,Myo-inositol Myo-inositol Nerve myo-inositol Equivocal,Diabetic Neuropathies A Statement by the American Diabetes Association,Oxidative stress a-Lipoic acid Oxygen free radicals Effective in RCTs Ttrials ongoing,美国ADA关于DPN对因治疗RCT进展,Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261,异常途径 药物 治疗目的 RCT状态 多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 大多因副反应已从RCT撤除 依帕斯他仅在日本较多销售 氧化应激 -硫辛酸 氧自由基 广泛 RCT有效（研究继续） VitE 氧自由基 仅一个RCT有效 神经缺氧 血管舒张剂 神经血流 仅证实在II期临床有效 （前列腺素类似物， ACEI,ARB, ） 蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制剂 神经血流 III期临床进行中 神经节苷酯 神经生长因子 神经再生 无效,美国糖尿病学会关于DPN对因治疗的临床随机对照试验研究进展,凡可佳的循症医学研究,评价神经系统症状(疼痛、烧灼感、感觉异常和麻木)积分 在基线和结束时评价一份痛性问卷（the Hamburg Pain Adjective List） 神经症状病变(NSS)和神经病变缺损(NDS)积分。,328 名2型糖尿病外周神经病变且有症状者,100mg组,600mg组,1200mg组,安慰剂组,静脉滴注3周,ALADIN I研究,*:Ziegler D，Conrad F，Ulrich H，et a1Effects of treatment with the antioxidant d -lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients：a 4-month randomized controlled multicenter triaI (DEKAN Study)Diabetes Care，1997，2O(3)：369-373,600mg组与安慰剂组相比成显著性差异(P0.001),-3.32.8,-5.04.1,-4.53.7,-2.63.3,p 要是比0.01或0.05小， 那么就表示：结果有显著性差异,如果将TSS下降至少30%作为治疗有效，则有效率分别为,100%,80%,60%,40%,20%,0,100mg,600mg,1200mg,安慰剂,4,000 3,000 2,000 1,000,ALADIN研究中的不良反应发生率,13.6%,18.2%,32.6%,20.7%,600mg 硫辛酸静脉用药3周可以显著地改善糖尿病外周神经病变症状且没有增加不良反应的发生率,ALADIN研究结论,SYDNEY研究,120个代谢指标稳定的糖尿病运动感觉多神经病变(DSPN)患者，同时存在症状（2级）,硫辛酸组(n=60),安慰剂组(n=60),600mg静脉给药5天/周，共14次,主要观察终点：TSS积分的改变 次要终点： NIS（神经病变损害评分 ） neuropathy symptoms and change（NSC）问表 神经传导检查 定量感觉检查 一项自主神经功能检查,*：Ametov AS，Barinov A，Dyck PJ，et a1The sensory symptoms of diabetic pOIyneurOpathy are improved with d -lipoic Acid：The SYDNEY trial Diabetes Care，2003，26(3)：770-776,随着时间的推移，硫辛酸能够显著的降低TSS总分,研究结果显示，随着时间的推移，硫辛酸能够显著的降低TSS总分。到第三周的时候，差别已经非常明显，第四周更是明显,NIS评分改善（分）,2.73.37,1.24.14,* vs 安慰剂，p0.001,显著改善NIS评分,*,凡可佳,SYDENY研究中硫辛酸对神经缺损评分（NIS）的改善为2.73.37，显著优于安慰剂，具有统计学意义（P0.001）。,医患双方对硫辛酸的疗效都表现出极高的满意度,* vs 安慰剂，p0.001,由医生评定的治疗应答,由患者评定的治疗应答,治疗应答极好或好（%）,SYDNEY研究结论,静脉使用硫辛酸对阳性神经感觉症状和其他神经病变终点有着积极改善作用且不良反应较少。,凡可佳,循症医学研究的总结,600mg硫辛酸是治疗DPN的“黄金剂量”，疗效最好、不良反应最少，甚至低于安慰剂 静脉滴注给药3周以上可以明显改善患者疼痛、麻木、烧灼感等阳性症状，同时改善神经传导速度，对因治疗 迄今为止唯一一个被循证医学证明具有治疗糖尿病及其并发症作用的抗氧化剂,上海同济医院内分泌科研究,硫辛酸组20例,甲钴胺组20例,*张秀珍，宋利格，李颖等。-硫辛酸对糖尿 病周围神经病变的疗效。中华内分泌代谢杂志， 2007，23(2):166-167,治疗前后TSS总分下降分数,0,1,2,3,4,5,6,7,甲钴胺组,硫辛酸组,3.151.17,6.780.25,静脉滴注硫辛酸后改善程度更加明显,8,9,0,12,24,36,48,60,52.36.5,48.310.1,46.96.7,47.012.9,0,12,24,36,48,60,感觉神经正中神经传导速度,硫辛酸组,甲钴胺组,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,*P0.05,P0.05,山东大学齐鲁医院内分泌科研究,45例患者治疗两周后临床疗效比较,*P0.05,*马驰骋，李振作，刘平丽等。-硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变。临床 医学，2008,28(11)：1214,甲钴胺 硫辛酸,0,3,6,9,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,GSH改变水平(mol/g),*(P0.05),患者静脉滴注600mg硫辛酸两周后，谷胱甘肽含量显著上升,硫辛酸和甲钴铵都是治疗糖尿病神经病变的有效药物，硫辛酸对患者的治疗效果更加全面、迅速。,研究结论,硫辛酸与甲钴胺联用治疗DPN,2型糖尿 病患者60例,饮食治疗，药物控 制血糖，调脂、降压 等综合治疗,硫辛酸+甲钴胺组 30例 甲钴胺500g + 硫辛酸600mg 静脉滴注，1次/d， 持续三周,甲钴胺组30例 甲钴胺500g 静脉滴注，1次/d， 持续三周,研究前后测试 TSS评分及正中、 胫、尺及腓总神 经传导速度,疗效判断,显效,有效,无效,自觉症状消失 腱反射基本正常 肌电图NCV增加5m/s或恢复正常,自觉症状明显减轻 腱反射未完全恢复正常 肌电图NCV增加3-5m/s,自觉症状无好转 腱反射无改善 肌电图NCV无变化,治疗有效率,13例,15例,40例,2例,93.3%,6例,14例,10例,66.7%,治疗有效率,显效 有效 无效 总有效率 显效 有效 无效 总有效率,10例,20例,30例,*P0.05,硫辛酸 + 甲钴胺,甲钴胺,神经传导速度,*,*,*,*,与治疗前相比，*P0.05 与对照组相比，P0.05,硫辛酸与川芎嗪联用治疗DPN,600mgLA+100mg川芎嗪 加入生理盐水,100mg川芎嗪 加入生理盐水,糖尿病周围神经 病变患者50例,随机分组,两组静脉滴注，每日一次，持续3周,3周后进行TSS、神经传导速度等指标检测,陆亚辉。-硫辛酸联合川芎嗪治疗 糖尿病周围神经病变临床观察。 医学综述，2009，15(2):316-317。,40.74%,44.44%,100%,14.81%,85.19%,21.74%,21.73%,56.52%,43.48%,治疗有效率,显效 有效 无效 总有效率 显效 有效 无效 总有效率,硫辛酸 + 川芎嗪,川芎嗪,25%,50%,75%,*P0.05,