《难治性哮喘》PPT课件.ppt

难治性哮喘诊治中的若干问题,支气管哮喘是常见呼吸道疾病。近10余年来，气道炎症学说的 提出使我们对该病的发病机制有了长足进步，同时，临床实践执行 由WHO和美国国立卫生院组织各国专家们共同制定的哮喘防治的 全球创议，使哮喘的诊治水平有了显著提高。 然而，临床上仍有510%的难治性哮喘是内科医师经常面临 的临床难题，也是造成哮喘病情迁延，并发肺源性心脏病、呼吸衰 竭，甚至致死的常见原因。,难治性哮喘的定义与类型 难治性哮喘的含义非常广泛,包括重症哮喘、夜间 哮喘、致死性哮喘、脆性哮喘、激素抵抗型哮喘、职 业性哮喘及儿童和老年性哮喘等。,一、定义 经常规治疗（包括推荐剂量的吸入型糖皮质激素治疗） 后症状仍难以控制，这些病例被称之为难治性哮喘（DTCA） 。美国胸科学会（ATS）对DTCA的定义为治疗依从性较好、 已排除其他疾病引起的喘息或导致哮喘加重的因素已得到 治疗仍具有下列12项主要特点和2条次要特点的哮喘患者。,主要特点 需要持续应用或接近持续应用（1年中超过半数时间）口服 激素治疗； 需要应用大剂量吸入激素治疗。,次要特点 除每天需应用激素治疗外，还需应用长效2受体激动剂、茶碱或白三烯调 节剂治疗； 几乎每天均需吸入短效2受体激动剂来缓解症状； 1秒钟用力呼气量(FEV1)预计值的80%，峰呼气流量(PEF)变异率20%； 每年看急诊1次； 每年需要口服激素治疗3次 口服或吸入激素减量25%即可引起哮喘恶化； 曾有过濒死的哮喘发作。,临床类型 1.急性重症哮喘 又称哮喘持续状态或哮喘危象。根据其诱因和进展速率分为“急性重症哮喘恶化”、“亚急性重症哮喘恶化” 、“ 突发型” 、“ 缓慢发作型” 。突发型哮喘较典型, 以接触致敏原或情绪紧张为诱因, 而缓慢发作型主要以上呼吸道病毒感染为诱因。与缓慢发作型比较, 突发型更易发生呼吸骤停, 入院时血pH值更低, PaCO2更高,且对机械通气的反应更快。“超急性哮喘”亦称为急性窒息性哮喘, 多见于有支气管高反应性病史的男青年, 患者可在出现症状后数小时, 甚至数分钟, 从运动耐受良好的相对无症状状态进展至严重发作状态, 发生严重呼吸功能不全或呼吸骤停。这类患者肺动力性过度膨胀, 易于发生呼吸肌疲劳；入院时多有高碳酸血症,常需气管插管和机械通气, 部分可能对支气管扩张剂有反应。,2.脆性哮喘 指在正规而有力治疗下, 患者症状与主要病理生理指标仍大幅度变异,控制气道功能变异极为困难, 气道功能异常通常在夜间较重, 而在白天近于正常。发作常无明显诱因,常危及生命。 分型： 型：虽经积极、正规治疗，仍有持续性、极其明显的PEF波动和反复哮喘发作； 型：在哮喘控制“良好”的情况下，突然、急性哮喘发作。,3.慢性DTCA 这种哮喘影响正常睡眠、活动、工作、学习、玩耍的能力, 或使用现有的最好、最大剂量治疗方法, 仍有症状或在某一剂量下疾病控制良好, 能保证日常生活, 但这一剂量会带来不良反应, 或有严重远期危险时也属于DTCA范畴。很多患者对定期使用吸入性药依从性很差，存在持续性、“固定性”气道阻塞。 临床特征： 肺功能进行性下降； 口服糖皮质激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依赖。,4.致死性哮喘： 临床特征： 曾有需要气管插管的呼吸衰竭发作； 伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作； 在长期口服糖皮质激素的情况下仍有2次以上因哮喘发作而住院； 有2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿史。 过度使用受体激动剂是哮喘严重程度的标志, 但其本身也可能增加死亡的危险性, 每月使用受体激动剂2瓶以上, 因哮喘死亡或接近死亡的危险性显著上升 。一项随访研究发现, 因重度发作而接受气管插管和人工通气患者, 5 年病死率为20% , 多死于另一次哮喘发作。随访期间这部分患者极少作肺功能测试和接受专家指导。其他危险因素包括血中嗜酸粒细胞明显增加、PEF波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低FEV1等。,5.激素抵抗型哮喘： 临床特征： 口服泼尼松龙（剂量20 mg/d）1周后， FEV1的改善15%； 确诊的支气管哮喘患者； 生活环境中无刺激物（如室内变应原或职业性致喘原）持续存在； 能排除潜在的使哮喘加重的因素，如胃食道反流（GRE）或药物过敏等； 与其他哮喘患者相比具有年龄较大、病史较长、气道反应性较高及夜间喘 息症状较重的临床特点。,应重视与其他疾病的鉴别 尽管喘息是支气管哮喘的主要症状，但不能把所有具有喘 息症状的患者都当作哮喘患者。对于那些给予正规、积极的抗 哮喘治疗症状仍无明显改善的患者，应与下列疾病引起的“哮喘 样”症状加以鉴别。,一、心源性哮喘 当疑及这种不典型心源性哮喘时，除了应及时通过 ECG、动态心电图、二维超声心动图等辅助检查进一 步明确诊断外，还可酌情给予小剂量洋地黄或快作用 利尿剂试验治疗。对于老年患者中的DTCA应首先排 除心源性哮喘。,支气管哮喘与心源性哮喘的鉴别要点,二、慢性阻塞性肺疾病合并张力性气胸 尽管给予各种平喘药物（包括大剂量糖皮质激素和2受体 激动剂），这类患者的气喘症状也难以缓解。提高对本病的 警惕，作认真、细致的体检，及时拍摄胸部X线片可明确诊 断。患侧胸膜腔插管、作闭式引流可迅速缓解其临床症状。 如果只一味增加平喘药的种类和剂量，往往贻误病情。,三、气道或纵隔肿瘤 本病与支气管哮喘的鉴别要点： 患者既往无反复发作性喘息史，气喘症状逐渐加重，无明显的缓解期； 中老年患者多见； 多呈吸气性呼吸困难，三凹征明显，哮鸣音多为局限性； 常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持续痰中带血等症状； 平喘药物治疗常无效。 如出现下列情况应考虑气管内肿瘤的可能： 无明显诱因出现喘憋； 喘憋症状与体位有关； 有时伴有吞咽不适感； 颈部有风箱样呼吸音； 解痉药无明显疗效。,四、变态反应性支气管肺曲菌病 该病系由熏烟色曲菌等在特应性个体中引起的一种呼 吸道变态反应性疾病。哮喘症状是ABPA患者的常见临 床症状，有支气管哮喘症状的患者中约12%为ABPA 患者。ABPA患者大多具有长期哮喘病史。,主要标准 1哮喘 2外周血嗜酸粒细胞数增多（1 000/mm3） 3曲霉菌抗原提取液速发型皮肤反应阳性 4血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗体阳性 5肺部出现短暂性、游走性浸润影 6近心端支气管扩张 次要标准 1痰中培养出曲霉菌 2咯棕色痰栓病史 3用曲霉菌抗原作皮肤试验呈现迟发型反应,变态反应性支气管肺曲菌病的诊断标准,ABPA与支气管哮喘的鉴别要点： 血中曲霉菌抗原的IgG沉淀抗体阳性； 肺部出现短暂性、游走性浸润影； 近心端支气管扩张； 咯出棕色痰栓病史； 多次痰培养或镜检发现熏烟色曲菌； 曲霉菌抗原作皮肤试验呈现迟发型反应。,五、肉芽肿性肺部疾病 肉芽肿性肺部疾病（GLD）是指一组累及肺部的肉芽肿性疾病。可能出现哮喘样症状，需与支气管哮喘相鉴别。 GLD包括： 结节性多动脉炎 过敏性肉芽肿 是一种与结节性多动脉炎不同的疾病； 变应性肉芽肿性血管炎 是一种较为少见的系统性血管炎，主要侵犯小动脉和小静脉，常侵犯细小动脉，可累及多种器官，以肺部浸润和周围性血管嗜酸粒细胞显著增多为特征，约98100%患者可出现哮喘症状； 支气管向心性肉芽肿病,六、复发性多软骨炎 本病因气管支架软化及气管后壁异常增宽，气道不能维持原来 的正常形态。患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气道狭 窄或闭塞，临床上表现为呼气性喘鸣，有时会被误诊为支气管 哮喘。本病虽不多见，但国内和国外文献中均有被误诊为支气 管哮喘的病例报告。,七、情感性喉喘息 本病又称“人为的哮喘”或情感性喉喘息。患者临床喘息症状 的发作均与精神因素有关，而不具有支气管哮喘的病理生理 特点如肺泡气-动脉血氧分压差（A-aDO2）的增大，胸部X线 呈过度充气征，小气道功能异常、气道反应性增高等。这些 患者均以颈部的喘鸣音最响亮。,八、声带功能紊乱（VCD） VCD是由于声带上2/3内收缩造成喉部气道阻塞所致。声带闭合不全（尤其在吸气时）常被误诊为支气管哮喘。美国国立犹太医院中25%的“重度哮喘”最后被确诊为声带功能不全。流速容量环中吸气支平坦是本病的特征，纤维喉镜也有助于本病的诊断。 因此，临床医师在处理所谓“DTCA”时，应首先明确该患者是否是支气管哮喘？而不应一味在增加平喘药的种类和剂量等方面下工夫。对于证实为上述非支气管哮喘引起的“哮喘”症状，应针对具体病情分别处理。,积极查找与分析哮喘难治的原因 DTCA的原因很多，对于某个具体患者来说，其中一个或数个原因起主要作用。只有查明原因，采取相应的措施，才可能使其临床症状得以缓解。 常见原因包括： 有遗传倾向者； 1岁前发病者； 40岁以后发病者； 非速发性变态反应引起者； 阿司匹林引起的喘息； 难以脱离接触的过敏原（如霉菌、感染等）； 非特异性刺激诱发的哮喘（气道反应性亢进）； 不恰当的对症治疗等。,一、胃食管反流（GER）引起的哮喘 GER是指胃内容通过食管下端括约肌频繁地逆流到食管内引起的一系列症状的临床征候群。Osler早在1892年就已指出，哮喘患者知道以中餐为主，以避免因晚餐进食过多而导致哮喘发作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。近20年国内外许多学者均对GER与支气管哮喘发病之间的关系作了大量的研究。 现以明确，GER是引起DTCA的重要原因。Mays等研究了28例DTCA，发现其中46%合并GER，明显高于对照组（仅5%合并有GER）。Shapiro等报道一组激素依赖性哮喘患者中GER的发生率高达47%。GER患者由于酸性胃内容反流到食管刺激食道中下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛，也可因少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩。这些患者仅给予抗哮喘药物进行治疗，往往疗效不佳，应同时治疗GER。,二、过敏原或其他致喘因子持续存在 支气管哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的过敏原或其他致喘因子，可使其哮喘症状难以控制。可造成DTCA的过敏原种类繁多。最为常见的3大类吸入性过敏原是尘螨、花粉和真菌。 室内、外霉菌孢子均可诱发支气管哮喘，其中的链格孢霉已被确认为是支气管哮喘的重要危险因子，1991年OHollaren等报道这种霉菌变应原与美国哮喘患者的死亡有关。毛发癣菌也是引起DTCA的重要变应原。 一些不被大家认识的过敏原也可能成为DTCA的原因，如： 阿司匹林等非甾体类抗炎药物：在ICU病房内接受机械通气治疗的支气管哮喘患者中，8%对阿司匹林类解热镇痛药不耐受； 义齿或其他嵌入体内的金属异物：文献中先后报道过因为安装金属义齿后导致DTCA的病例，这些患者临床上均表现为哮喘症状顽固、难治，经过详细询问病史后疑及其哮喘症状可能与金属义齿有关，将义齿更换为非金属材料后，支气管哮喘症状不治而愈； 其他：丝绵衣服或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中的蟑螂等也可能使哮喘变得难治。,三、鼻窦炎引起的哮喘 鼻部疾病如过敏性鼻炎、鼻息肉和鼻窦炎等均与支气管哮喘的发病有关。 其中副鼻窦炎与DTCA的关系较为密切。 鼻窦炎导致支气管哮喘难治化的可能机制： 鼻窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而 引起支气管痉挛； 副鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞； 上、下气道形成的慢性嗜酸细胞性炎症，使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M-胆 碱能神经受体暴露等。,四、潜在的肺部感染 随着以核酸探测技术如多聚酶链反应为基础的更敏感诊断方法的出现, 与感染有关的证据越来越多。有学者在为15例依赖口服糖皮质激素（平均35 mg/d强的松）仍需经常看急诊的重度哮喘患者做支气管活检时发现，这些患者不像轻度哮喘患者以嗜酸粒细胞和肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷和LTB4）的增加为特征。 该结果提示，DTCA可能与支原体、衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉素等治疗。,五、对平喘药的“耐药” 2受体激动剂的应用可使位于细胞膜上的肾上腺素受体内陷、数量减少，出现向下调节。此时，给予与原先相同剂量的2受体激动剂，平喘效果却不如原来那样好。患者往往自己增加用药的剂量。过量应用受体激动剂（包括气雾剂）不仅会增加其不良反应的发生率，还可加重临床症状。 因此，大量应用异丙肾上腺素气雾剂可产生“闭锁肺”哮喘患者对各种平喘药物均无治疗反应。由于2受体激动剂虽能松弛气道平滑肌、缓解哮喘症状，却不能减轻气道的变态反应炎症，长期、规则地单独应用2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。一旦停用该药，在24 h内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。,六、抗2受体自身抗体的存在 Venter等1980年首次报道了支气管哮喘患者血清中存在有2-肾上腺素能 受体（2AR）自身抗体。Wallukat等（1991年）证明重度哮喘患者的血清能使2受体激动剂正性变时反应平均抑制83%，而中度和轻度哮喘患者的血清则分别使2受体激动剂的正性变时反应平均抑制58%和23%。 哮喘患者体内检出的抗2受体的自身抗体为IgG型。抗哮喘患者体内抗2受体自身抗体形成后，可像配基一样与2受体结合，调节腺苷环化酶（AA）的活性，也可以封闭2受体，导致2受体功能低下，还有可能与受体结合后加速受体的降解，损伤其功能，使受体与受体、胆碱受体之间的平衡失调，导致DTCA的形成。,七、依从性差 许多所谓“DTCA”均与患者未能遵照医嘱有关。Dekker等（1993年）对荷兰156例呼吸系统疾病患者的调查结果发现，仅有30%的患者是服从治疗的。在严重哮喘患者中不服从治疗的情况也相当严重。Rea等指出，如果哮喘患者从未作过肺功能检测，其死亡率可增加3倍。 这些哮喘患者的依从性差表现为： 即使有书面的治疗方案，也不能按规定的剂量、疗程用药； 不能按规定的要求记“哮喘日记”、不能定时应用袖珍式峰速仪测定并记录PEF值； 不能准确描述自己的病情和用药情况，不能说出自己所用平喘药物的外观； 不能定期来医院复诊； 擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”。 这些患者的一些共同点： 除了轻信广告、花了许多冤枉钱、耽误了哮喘病情外，几乎都是不遵照医嘱，依从性差的患者！,八、特应性哮喘 支气管哮喘属于多基因遗传病。由位于不同染色体上成对的致病基因共同作用而引起的疾病。这些基因之间无明显的显、隐性区别，各自对表现型的影响均较弱，但有累加效应。 哮喘病的遗传度约为80%，属于高遗传度（60%）。临床上发现特应症患者作过敏原皮试时往往对多种过敏原均呈阳性反应。这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为DTCA的原因之一。 近年的研究注意到2受体的遗传具有多态性，重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘患者有高频率的Gly16。据认为白三烯C4 合成酶启动子序列基因多态性与阿司匹林不耐受性哮喘有关, 但仅占此种哮喘表型的15% 左右。,九、心理与精神因素 长期以来心理、精神因素与DTCA的关系一直备受瞩目, 除了影响治疗外, 越来越多的证据表明应激和抑郁可直接影响DTCA患者气道炎症和病情活动 性水平。 欧洲重症哮喘机制研究协作网指出妇女更易发重症哮喘, 重症哮喘与月经周 期关系密切, 提示女性激素在其中起重要作用 。,DTCA的诊断与处理程序 1.首先明确该患者是否确实患有支气管哮喘？对于经过积极、正规的平喘治疗而患者的气道阻塞症状依然存在的患者，应作支气管激发试验和外周血嗜酸细胞计数，如乙酰甲胆碱激发试验阴性和（或）外周血嗜酸细胞数不增高，不支持症状性支气管哮喘的诊断； 2.该患者支气管哮喘的严重程度是否能解释他的所有的临床表现？如不能，应当想到该患者是否同时伴