课件：乳腺癌内科治疗解读.ppt

乳腺癌内科治疗,肿 瘤 内 科 韩 正 全,乳腺癌内科治疗,化疗 内分泌治疗 靶向治疗 常用化疗方案,乳腺癌内科治疗,化疗 辅助化疗 新辅助化疗 晚期乳腺癌化疗 炎性乳腺癌的治疗,乳腺癌内科治疗,化疗 辅助化疗 新辅助化疗 晚期乳腺癌化疗 炎性乳腺癌的治疗,乳腺癌内科治疗,高危因素 年龄 大小 淋巴结 ER,PR,HERB-2 病理分级,早期乳腺癌患者危险分级,因素 低危 中危 高危 淋巴结 - - 阳性 大小 1厘米 1到2厘米 2厘 ER,PR + + - 组织分级 1级 1-2级 2-3级 年龄 35 35,治疗选择基本原则,一, Her-2过表达，激素受体+, 淋巴结阴性 1: 肿瘤0.5厘米，或微浸润或肿瘤0.6-1厘米但分化好者，如果没有淋巴结转移一般可以不辅助治疗 2: 肿瘤0.6-1厘米，中低分化浸润癌或有血管淋巴管浸润，高核分级，高组织学分级不良预后因素，给予辅助内分泌治疗辅助化疗曲妥珠单抗 3： 肿瘤1厘米，术后内分泌治疗+辅助化疗+曲妥珠单抗 淋巴结阳性 辅助内分泌治疗+辅助化疗+曲妥珠单抗 （先化疗后内分泌治疗）,治疗选择基本原则,二，Her-2-，激素受体+, 淋巴结阴性 1：肿瘤0.5厘米，或微浸润或肿瘤0.6-1厘米但分化好者，如果没有淋巴结转移一般可以不辅助治疗 2: 肿瘤0.6-1厘米，中低分化浸润癌或有血管淋巴管浸润，高核分级，高组织学分级不良预后因素，给予辅助内分泌治疗辅助化疗 3： 肿瘤1厘米，术后内分泌治疗+辅助化疗 淋巴结阳性 辅助内分泌治疗+辅助化疗 （先化疗后内分泌治疗）,治疗选择基本原则,三，Her-2阳性，激素受体 淋巴结阴性 1：肿瘤0.5厘米，或微浸润或肿瘤0.6-1厘米但分化好者，如果没有淋巴结转移一般可以不辅助治疗 2: 肿瘤0.6-1厘米，中低分化浸润癌或有血管淋巴管浸润，高核分级，高组织学分级不良预后因素，给予辅助化疗曲妥珠单抗 3： 肿瘤1厘米，给予辅助化疗曲妥珠单抗 淋巴结阳性 给予辅助化疗曲妥珠单抗,治疗选择基本原则,四，Her-2-，激素受体 淋巴结阴性 1：肿瘤0.5厘米，或微浸润或肿瘤0.6-1厘米但分化好者，如果没有淋巴结转移一般可以不辅助治疗 2: 肿瘤0.6-1厘米，中低分化浸润癌或有血管淋巴管浸润，高核分级，高组织学分级不良预后因素，给予辅助化疗 3： 肿瘤1厘米，给予辅助化疗 淋巴结阳性 给予辅助化疗,化疗药物,化疗方案：多个方案可以选择 TAC AC AC-T TC CAF CMF Her-2阳性 赫赛汀早期运用,乳腺癌内科治疗,化疗 辅助化疗 新辅助化疗 晚期乳腺癌化疗 炎性乳腺癌的治疗,新辅助化疗,新辅助化疗又称术前化疗（preoperative chemotherapy）是指在手术前先给予化疗使得肿瘤缩小，降低肿瘤分期，然后手术切除肿瘤。,新辅助化疗意义,术前化疗可以抑制或消灭微转移灶，抑制或杀灭原发肿瘤及周围浸润细胞，以减少术后复发和转移；术前化疗可以使得肿瘤缩小，使得原先不能手术者获得手术机会，不能保乳者增加了保乳机会，同时术前化疗可以了解肿瘤对化疗敏感性，对于判断预后，指导治疗有一定的意义。,新辅助化疗,新辅助化疗的适应证 1：不适合手术的局部晚期乳腺癌【T3和或N2以上】 2：有保乳意愿的部分T2患者（肿瘤3-5厘米）,新辅助化疗方案选择,新辅助化疗方案推荐含蒽环类和紫衫类药物的方案，可以联合也可以序贯使用。 （剂量应该标准，多柔比星50mg/m2,或表柔比星75mg/m2,紫衫醇175mg/m2,或者多西紫杉醇75mg/m2） 对于年龄较大，不能耐受化疗，激素受体阳性的老年患者可以选择新辅助内分泌治疗 对于HER-2阳性患者，新辅助治疗推荐用曲妥珠单抗联合化疗。,新辅助化疗用药周期,2-3周期疗效达到临床CR或PR患者应该继续原方案治疗至6周期， 而3-4周期化疗后疗效欠佳者，应及时改变治疗方案，如更换其他药物治疗、或放弃保乳改行根治术或考虑加局部放疗等。,新辅助化疗后手术方式,局部晚期乳腺癌患者有效地治疗后，一般选择改良根治术，对于保乳意愿患者新辅助化疗可以使部分不宜保乳者获得保乳机会，但新辅助化疗后保乳患者的复发率较未行新辅助化疗即适合保乳的患者高，因为治疗前分期不同，复发风险不同 新辅助化疗对患者来说基本上“降期不降危”。,新辅助化疗后的术后辅助治疗原则,1）新辅助治疗前肿瘤大于5厘米者，腋窝淋巴结阳性患者，术后需要放疗。 2）充分周期（4-6）化疗后激素反应性患者，无论疗效是否达到PCR，辅助治疗不再化疗，而应该以内分泌治疗为主，而决定激素反应性受体结果可以使新辅助治疗前后的任何一次阳性结果。而充分周期（4-6）未达到PCR，则需要个体化治疗。 3）HER-2阳性乳腺癌患者，如果术前治疗未使用曲妥珠单抗，术后推荐使用，果术前治疗使用曲妥珠单抗，达到PR者，推荐继续使用1年，对于疗效不佳者，目前无明确建议。,乳腺癌内科治疗,化疗 辅助化疗 新辅助化疗 晚期乳腺癌化疗 炎性乳腺癌的治疗,晚期乳腺癌治疗,治疗目的 是延长生存期，缓解症状和改善生活质量，化疗方案的选择应权衡利弊，避免过重的毒性。 合理选择综合治疗手段，选择最佳一线治疗和后续治疗，以系统治疗为主，结合合理局部治疗,晚期乳腺癌治疗,内分泌治疗：如果激素受体阳性的晚期患者，即使有内脏转移如果无症状，可以选择内分泌治疗。,晚期乳腺癌治疗,内分泌治疗原则 1：尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物 2：TAM治疗失败的决绝后患者首选芳香化酶抑制剂； 3：绝经前乳腺癌患者。可以采用手术或卵巢功能抑制治疗基础上，遵循绝经后患者原则,晚期乳腺癌治疗,内分泌治疗原则 4：芳香化酶抑制失败的可以选择孕激素治疗 5：非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败可以选择甾体类芳香化酶抑制剂 6：既往未接受抗雌激素治疗者可以选择TAM或托瑞米芬。,晚期乳腺癌治疗,NCCN推荐的化疗包括单药序贯化疗和联合化疗 主要药物 蒽环类 紫杉类 抗代谢类 非紫衫类微管形成抑制剂NVB 其他,晚期乳腺癌治疗,常用化疗方案 CMF CAF AC AT XT GP,晚期乳腺癌治疗,化疗选择原则 1：未化疗者可以CMF或蒽环类为主方案 2：未曾用过蒽环类的首选蒽环类联合紫衫类 部分用过的患者只要未判定治疗失败的也可用 3：XT和GP是蒽环类药物失败后的首选方案 4，紫衫类的广泛运用，复发转移无标准方案。,晚期乳腺癌治疗,骨转移的治疗 治疗原则：是全身治疗为主，其中化疗，内分泌治疗，分子靶向治疗作为基本药物治疗；双磷酸盐可以预防和治疗骨转移。手术和放疗都是局部治疗的手段。,骨转移的治疗,放疗： 适应证：有症状的骨转移用于缓解及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗。 剂量：常用剂量200-300cGy*10次,骨转移的治疗,双磷酸盐治疗： 氯屈磷酸盐 1600毫克/天 帕米磷酸盐 90毫克 唑莱磷酸 4毫克,骨转移的治疗,抗肿瘤作用 1，双磷酸盐的主要抗瘤机制是诱导破骨细胞和肿瘤细胞凋亡，凋亡诱导效应呈剂量和时间依赖性，含氮及不含氮双磷酸盐均能有效诱导瘤细胞凋亡，但含氮者效用更强。Senaratne等的研究提示唑来膦酸通过诱导线粒体释放细胞色素C，激发Caspase-3诱导乳腺癌细胞凋亡，还抑制Ras活性并与化疗药协同作用。,骨转移的治疗,抗肿瘤作用 2，双磷酸盐也可抑制肿瘤细胞的粘附和侵袭进而抑制肿瘤转移，帕米磷酸盐、阿伦膦酸盐、氯膦酸二钠（骨膦）、伊班膦酸和唑来膦酸可抑制乳腺癌细胞与骨基质结合，其中唑来膦酸作用最强，而后是伊班膦酸、利塞膦酸盐和氯膦酸二钠（骨膦）。值得注意的是，双磷酸盐诱导瘤细胞凋亡、抑制肿瘤移动和侵袭的活性在不同浓度是不同的，,抗肿瘤作用 3，也有研究提示双磷酸盐能抑制肿瘤血管生成 4，含氮双磷酸盐还有免疫调节功能，特别是调节T细胞介导的宿主抗肿瘤免疫监视功能。,注意事项 双磷酸盐的并发症之一颌骨坏死 唑来膦酸用于乳腺癌患者出现骨相关事件 的中位时间为618个月,Efficacy and safety of 12-weekly versus 4-weekly zoledronic acid for prolonged treatment of patients with bone metastases from breast cancer (ZOOM): a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial:The Lancet Oncology: Volume 14, Issue 7, Pages 663 - 670, June 2013 Lancet Oncol：骨转移乳腺癌中唑来膦酸12周治疗方案不劣于4周方案,乳腺癌内科治疗,化疗 辅助化疗 新辅助化疗 晚期乳腺癌化疗 炎性乳腺癌的治疗,炎性乳腺癌的治疗,4DN0-3M0病例。 术前化疗:蒽环类紫杉醇，HER-2（）用赫赛汀方案，但不与蒽环类同时使用,炎性乳腺癌的治疗,缓解病例：全乳切除+级腋窝淋巴结清扫+胸壁和锁骨上区放疗，也可以加内乳区放疗延迟性乳房重建-有计划化疗和内分泌治疗，HER-2（+）者再完成1年赫赛汀治疗。 无完全缓解病例；加用其他全身化疗和（或）术前放疗-缓解再加用上述治疗。无缓解个体化治疗,乳腺癌内科治疗,化疗 内分泌治疗 靶向治疗 常用化疗方案,内分泌治疗,大部分激素受体阳性的患者都应该接受内分泌治疗 那些淋巴结-，肿瘤0.5厘米或0.6-1.0厘米但有较好预后因素的患者获益有限。,2019/8/8,45,可编辑,绝经前治疗,1）绝经前；他莫昔芬（TAM）5年仍然是标准治疗；对部分年轻（年龄40岁）有高危复发因素的患者，,他莫昔芬为非固醇类抗雌激素药物。其结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。如果乳癌细胞内有雌激素受体（ER），则雌激素进入肿瘤细胞内，与其结合，促使肿瘤细胞的DNA和m-RNA的合成，刺激肿瘤细胞生长。而他莫昔芬Z型异构体进入细胞内，与ER竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。,不良反应,治疗初期骨和肿瘤疼痛可一过性加重，继续治疗可逐渐减轻。少数病人有不良反应。其中胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐，腹泻；生殖系统：月经失调，闭经，阴道出血，外阴搔痒，子宫内膜增生，内膜息肉和内膜癌；皮肤：颜面潮红，皮疹，脱发。骨髓：偶见白细胞和血小板减少；肝功：偶见异常；眼睛：长时间（17个月以上）大量（每天240320mg）使用可出现视网膜病或角膜浑浊。罕见的需引起注意的不良反应：精神错乱，肺栓塞（表现为气短），血栓形成，无力，嗜睡。,aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. aTTom研究：延长他莫昔芬辅助治疗早期乳腺癌女性的远期效应（10年 VS 5年 ）。研究结果表明：aTTom研究确认，对于雌激素受体阳性的乳腺癌，延长他莫昔芬辅助治疗至10年而非5年，可进一步降低复发风险。与不使用他莫昔芬相比，使用其辅助治疗10年，至少降低三分之一的死亡风险。,绝经前治疗,在有效的卵巢功能抑制（手术切除或药物）后加用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂能进一步提高疗效。由于对卵巢切除手术的顾虑及心理的影响，药物去势更容易被病人接受，戈舍瑞林（LHRH类似物）是最常用的药物，每次剂量3.6毫克，皮下注射，每4周1次，停药2-3月后卵巢功能可恢复；对围决绝期患者，他莫昔芬治疗2-3年后绝经者，可以改用芳香化酶抑制剂使用5年；他莫昔芬5年后绝经者，可改用来曲唑5年，做后续强化治疗。,绝经后治疗,绝经后治疗,芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）在降低复发及提高无病生存期上优于他莫西芬，不良反应轻。目前芳香化酶抑制剂已经取代TAM成为新的标准治疗。,来曲唑药理毒理 绝经后妇女体内的雌激素主要依赖于芳香化酶将肾上腺皮质分泌的雄激素转化为雌激素，来曲唑为芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶的合成，从而减少了雄激素向雌激素的转化，降低了体内雌激素的水平。所以对激素依赖性乳腺癌有一定的治疗作用，本品对盐皮质激素、糖皮质激素的合成无明显影响,乳腺癌内科治疗,化疗 内分泌治疗 靶向治疗 常用化疗方案,靶向治疗,抗HER2靶向药物治疗：20%25%的乳腺癌有HER2基因扩增，它是预后不良指标，也是治疗的靶点。,靶向治疗,HER2 曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀） 拉帕替尼 VEGF 贝伐单抗,靶向治疗,曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）：是首个针对细胞膜外HER2受体的单克隆抗体，对于HER2阳性（免疫组化3+，或FISH检测+）的早期乳腺癌， 术后1年赫赛汀治疗可降低复发风险50%，降低死亡风险33%。目前赫赛汀已成为HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗。推荐的治疗时间为1年。,注射用曲妥珠单抗,初次负荷量和维持量给药。 次负荷剂量：建议初次负荷量为4mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。维持剂量：建议每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。,2-8C下贮存。本药用配套提供的注射用灭菌水溶解后在2-8C冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去,不良反应,输液相关症状：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。,不良反应,下列不良反应发生率5%：整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。心血管：血管扩张。消化：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。代谢：周围水肿，水肿。肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。皮肤：瘙痒，皮疹。,靶向治疗,拉帕替尼（Lapatinib）：是HER2受体细胞内酪氨酸激酶抑制剂。对于既往蒽环类、紫衫类和Herceptin治疗失败的难治性HER2阳性晚期乳腺癌，是赫赛汀治疗失败后的二线选择。此外拉帕替尼可透过血脑屏障，对放疗后复发性脑转移有一定作用,Lapatinib是针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂，继曲妥珠单抗(赫赛汀)后的第2个乳腺癌分子靶向新药，针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂，临床试验显示对过度表达Her2的复发或顽固性炎症性乳癌有效，对乳癌脑转移亦有效。,拉帕替尼,推荐剂量为1250 mg，每日1次，第121天服用，与卡培他宾2000 mg/d，第114天分2次服联用。拉帕替尼，应每日服用1次，不推荐分次服用。饭前1 h或饭后2 h后服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。,在2013年6月期Journal of Clinical Oncology)上忠震教授等-拉帕替尼联合紫杉醇可显著改善HER2过表达的转移性乳腺癌患者生存.该研究针对人表皮生长因子受体2(HER2)过表达的转移性乳腺癌患者，旨在考察与对照药物联合紫杉醇方案相比，拉帕替尼联合紫杉醇是否可改善患者总生存期(OS)。,靶向治疗,贝伐单抗（Bevacizumab, Avastin）：是抑制肿瘤新生血管药物，通过与血液中血管内皮生长因子（VEGF）结合，阻断其与血管内皮细胞表面受体结合，抑制细胞增殖和新生血管的形成。E2100是评价贝伐单抗联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌的III期临床研究，结果显示贝伐单抗加紫杉醇的有效率（36.9%）优于单药紫杉醇美国PDA已批准该方案为一线治疗晚期乳腺癌。,推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。,乳腺癌内科治疗,化疗 内分泌治疗 靶向治疗 常用化疗方案,化疗方案,CMF方案 环磷酰胺 600 mg/m2 静冲，第1天 甲氨蝶呤40 mg/m2 静冲，第1、8天 氟尿嘧啶600 mg/m2 静冲，第1、8天 28天为一个周期,化疗方案,FAC方案 环磷酰胺 500 mg/m2 静冲，第1天 多柔比星50mg/m2 静滴，第1天 氟尿嘧啶500 mg/m2 静冲，第1、8天 21天为一个周期，共4周,ACT或D方案 多柔比星60mg/m2 静滴，第1天 环磷酰胺 600 mg/m2 静冲，第1天 21天为一个周期，共4周 紫衫醇175 mg/m2 静滴，第1天 21天为一个周期，共4周