课件：疼痛药物治疗.ppt

急诊疼痛常用的药物,王小莉,五大生命体征：呼吸、脉搏、血压、体温、疼痛 消除疼痛是基本的人权！ 医疗目的不仅在于延长生命，更在于提高生命质量,疼痛的定义,疼痛是一种与真正的或潜在的组织损伤有关的令人不愉快的感觉和情绪方面的经历。 国际疼痛研究协会(IASP),疼痛诊疗的复杂性,医生在诊治过程中存在着专业偏好； 有些疼痛找不到病因，但干扰正常的学习、工作和生活，需要镇痛治疗； 临床上确实存在治疗困难的疼痛，如幻肢痛、丘脑痛等； 中国人对鸦片类镇痛药用于疼痛治疗存在本能的害怕； 治疗方法多样化，没有统一选择的规范。,疼痛治疗的现代观念,疼痛是一种疾病,疼痛是多种疾病的症状表现 疼痛永远是恶性的，需要治疗 疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常伴有内分泌、代谢、免疫和精神心理改变 慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治疗、物理治疗、神经阻滞和神经切断等,感知,调节,传导,转换,疼痛发生机制,2 传导 对乙酰氨基酚 硬膜外阻滞 局麻,1 转换 NSAIDS COX-2 抑制剂 关节腔内注射 局麻,4 下行调节 曲马多 阿片类,3 感知 阿片类 曲马多,不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同,疼痛对生理的影响,1精神情绪变化：急性疼痛引起病人精神兴奋、焦虑烦蹂，甚至哭闹不安。长期慢性疼痛可使人精神抑郁、表情淡漠。 2内分泌系统：疼痛可引起应激反应促合体内释放出许多激素，如儿茶酚胺、皮质激素、血管紧张素II、抗利尿激素、促肾上腺皮质激素、醛固酮、生长激素和甲状腺素等。由于儿茶酚胺可抑制胰岛素的分泌和促进胰高血糖素分泌增加，后者又促进肝糖原异生和肝糖原分解，最后造成血糖升高和负氮平衡。,疼痛对生理的影响,3. 循环系统： 剧痛可兴奋交感神经血中儿茶酚胺和血管紧张素II水平的升高可使病人血压升高、心动过速和心律失常，对伴有高血压、冠脉供血不足的病人极为不利。 而醛固酮、皮质激素和抗利尿激素的增高，又可引起病人体内水钠潴留，进一步加重心脏负荷。 剧烈的深部疼痛有时可引起副交感神经兴奋，使血压下降，脉率减慢，甚至发生虚脱、休克。,疼痛对生理的影响,4呼吸系统：胸、腹部手术后的急性疼痛对呼吸系统影响很大。 因疼痛引起的肌张力增加，使总顺应性下降；病人呼吸浅快肺活量、潮气量和功能余气量均降低，肺泡通气血流比值下降，易产生低氧血症。 同时病人因疼痛不敢深呼吸和用力咳嗽，积聚于肺泡和支气管的分泌物不能很好地咳出，易酿成肺炎或肺不张，这在老年人更易发生。 术后疼痛是术后肺并发症的重要因素之一。,疼痛对生理的影响,5消化系统：慢性疼痛常引起食砍不振，消化功能障碍。较强的深部疼痛可引起恶心、呕吐。 6 凝血机制：如手术后急性疼痛等应激反应可改变血液粘稠度，使血小板粘附功能增强，纤溶功能降低，使机体处于一种高凝状态，促进血往形成，甚至可酿成致命的并发症。,疼痛对生理的影响,7其他： 可引起免疫功能下降，不利于防止感染和控制肿瘤扩散。 由于疼痛可引起肾血管反射性收缩，垂体抗利尿激素分泌增加，尿量减少。又可因手术后切口疼痛或因体位不适应，造成排尿困难，长时间排尿不畅可引起尿路感染。,疼痛的特征,疼痛的部位 促发和缓解疼痛的因素 疼痛的性质、强度特征 疼痛起病形成 疼痛的时限 疼痛发作的时间,疼痛治疗很不充分,疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远 2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示： 在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛 平均疼痛持续时间是7.0 年 1.304人(62%) 不能工作 529人(22%)由于疼痛患有抑郁症 459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生 参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡,疼痛药物治疗原则,遵循藥物治療的基本原則，可控制70-90%的癌症疼痛,WOH基本原則如下： 口服給藥 “by mouth” 按時給藥 ”by the clock” 依階段給藥 “by the ladder” 因人而異給藥 “for the individual” 注意細節 “attention to detail”,规范化疼痛处理(Good Pain Management, GPM),GPM目标： 持续有效地缓解疼痛 最大限度地减轻心理负担 尽量控制躯体症状（药物不良反应） 最大限度地提高生活质量,常见的镇痛药分级,第一阶梯 轻度镇痛药：非甾体类药物为主 阿斯匹林制剂 意施丁(消炎痛控释片) 优妥 (阿西美辛） 泰诺(对乙酰氨基酚为主) 百服宁(对乙酰氨基酚为主) 必理通(对乙酰氨基酚) 幸福止痛素(对乙酰氨基酚为主) 散利痛(对乙酰氨基酚+咖啡因等) 芬必得 (布洛芬) 扶他林 ( 双氯芬酸钠 ) 凯扶兰（双氯芬酸钾） 奇诺力(舒林酸) 美舒宁 (尼美舒利) 莫比可(美洛昔康) 瑞力芬（萘丁美酮） 西乐葆(塞来昔布),第二阶梯 中度镇痛药：弱阿片类药物为主 奇曼丁 ( 盐酸曲马多缓释片) 路盖克 ( 可待因+对乙酰氨基酚) 泰诺因（可待因+对乙酰氨基酚） 氨酚待因（可待因+对乙酰氨基酚),第三阶梯 重度镇痛药：强阿片类药物 美施康定（硫酸吗啡控释片） 奥施康定（盐酸羟考酮控释片） 盐酸吗啡针,缓解周围性疼痛,解热镇痛类药物机理,抑制前列腺素合成。前列腺素可致敏外周性疼痛受体并引起发热，故对轻度疼痛伴癌热者有效。 还可能直接作用于脊髓水平降低机体对脊髓P物质受体激活所致疼痛的过度敏感性。 这类药物一般镇痛剂量较其抗炎所需剂为低，而且镇痛作用存在天花板效应，即超过最大有效剂量，止痛效果也不再增加。,非甾体类抗炎药（NSAIDs）,花生四烯酸,前列腺素,催化酶,环氧化酶(COX),（有两种COX异构体）,COX-I 结构酶 存在于多种组织 人体正常成分 诱导产物PGE2等 可保护胃粘膜,COX-II 诱导酶 存在于炎症部位 炎症诱导产生 诱导产物PG导致炎症介质 释放,诱发疼痛和炎症,COX 途径和 NSAIDs, COX-2,花生四烯酸 (一种脂肪酸),COX-1,COX-2,正常组成,脑 肾脏 卵巢 子宫,可诱导的,炎症 某些肿瘤 发热,COX-2抑制剂,NSAIDs,(-),(-),胃的细胞保护作用 肾钠/水平衡 血小板凝集,糖皮质激素 (阻断 mRNA 表达),(-),正常组成,消化道溃疡/出血和心肌缺血/中风危险因素,非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用,非甾类消炎药有多种分类方法，如 根据作用的受体分为COX1和COX2抑制剂 根据理化性质分为酸类和非酸类 根据化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等 根据作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短时间等 通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛、消炎、解热的主要作用机制,非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用,酸性非甾类消炎药的共同特征 pka3.5-5.5 血浆蛋白结合率高(95%-99.7%) 解热镇痛有封顶效应 消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应 故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规定剂量使用药物 非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等,剂量依赖的毒性 不能耐受, 消化不良 胃肠出血 溃疡，出血 / 穿孔,上消化道,肾,液体潴留,浮肿，高血压 肾功能不全 / 衰竭 急性 / 慢性 心衰,抗血小板作用,血管性水肿,支气管痉挛,促使血液丢失,高致敏性,NSAIDs 关注安全性,Graumlich JF. Postgrad Med. 2001;109(5):117-20, 123-8.,NSAIDs 胃肠毒性,每年在美国 由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院100,000 估计引起 15,00016,500 死亡 每年在英国 18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用有关(总数的30%) 估计引起 2,500患者死亡,Calculated from: Blower AL et al., Aliment Pharmacol Ther, 1997,VIGOR: 血栓、心血管副反应,出现不良事件的患者数,心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间）,0,1,2,2.06,3,5,4,6,酮洛芬,吡罗昔康,吲哚美辛,萘普生,布洛芬,1.61,2.86,1.70,2.26,1.84,1.90,阿司匹林,任何NSAIDs,42,2,7,10,7,4,12,Sudbo J et al. 2005. Manuscript submitted.,NSAIDs 增加心血管相关死亡风险,2005年的一项基于人群的对照研究选取了19752003年间454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者,心血管相关 死亡事件数,FDA关于NSAIDs与CV/GI风险的决议,FDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警示”，告知患者此类药有潜在的发生CV和严重的、甚至危及生命的GI出血风险 FDA要求厂家修改所有非处方类NSAIDs的说明书，增加有潜在CV和GI风险的内容 FDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类药物存在严重的潜在的CV/GI风险 这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等,美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录 -2005年4月6日科学杂志公布,第一阶梯药物,阿司匹林(0.3片)，一般0.3-0.6一次，每天3-4次；一次口服3-4片，止痛效果也不会继续增加； 肠溶阿司匹林片胃刺激较小； 赖氨匹林(赖氨酸阿司匹林)为针剂(0.9支)，肌注或静注成人每日1-2次，每次0.9-1.8。 对乙酰氨基酚止痛、退热作用与阿司匹林一样，抗炎作用不明显，胃肠道反应及肾毒性小，但大剂量可出现肝毒性。 对乙酰氨基酚控释片(泰诺林控释片)650mg片，一次服用2片，镇痛效果长达8小时。,2019/8/8,29,可编辑,是非酸类非甾类消炎药 pKa为中性 血浆蛋白结合率低(20%-40%)，全身均匀分布 仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用 易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用 通过抑制COX3同工酶，抑制周围和脊髓前列腺素释放 对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应 可减少中枢NO产生 是疼痛治疗的一线药物 严重副作用发生率低，主要表现在肝脏,以中枢作用为主 剂量不超过4克/天或合剂不超过2克/天 当大剂量（10-15克）使用时，可能出现严重的肝脏副作用,对乙酰氨基酚(APAP),阿片及非阿片机制 阿片镇痛效应 曲马多及其主要代谢物通过作为激动剂与mu受体结合 非阿片神经递质抑制效应 抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取产生镇痛作用；,第二阶梯 中度疼痛-曲马多,是非阿片类的中枢类镇痛药，对伤害性和神经性疼痛都有良好的效果,不良反应 恶心,呕吐 出汗,口干 眩晕,嗜睡 出现不良反应的可能性 女性男性（20%） 非烟民烟民（20%） 与年龄相关 老年人、女性、体弱者是较容易出现不良反应的人群！,曲马多(Tramadol),*此类不良反应都是一过性的，多数病人3-5天即可耐受 *作用机制不涉及前列腺素，没有潜在消化道或心血管损伤危险,恶心、呕吐等不良反应的预防和处理方法 低剂量起步，首剂1片甚至0.5片，逐步加量 服用后减少活动或睡前服用 加用胃复安（1-2片，TID）或地塞米松（5-10mg，每天1次）等止吐剂,及通安(氨酚曲马多),每片含37.5mg曲马多+325mg对乙酰氨基酚 用于中到重度疼痛短期治疗 没有NSAIDs和COX-2相关的胃肠道和心血管副反应（GI/CV风险） 不是国家二类精神药品，处方方便 12片，q46或按需给药, 每天不超过6片,第二阶梯 中度疼痛,可待因(30mg片)止痛效果温和并有镇咳作用，其30mg-60mg作用与0.6阿司匹林相似。用法：30-60mg，每天34次，严重疼痛时可增加到100mg但每次量不100mg，每日总量不250mg。 双氢可待因止痛镇咳作用是可待因的2倍，且副作用不大于可待因。双氢可待因控释片(双克因)可每12小时服用一次。 二氢埃托菲(DHE)是一种新型阿片受体纯激动剂，其镇痛作用剂量应与吗啡相似。舌下含化20-40ug(12片)，1015分钟疼痛可获明显减轻，于3-4小时后重复使用，给药方便，显效快。由于该药的毒性成瘾作用可被利用己退出临床使用。,12%,2%,18%,49%,4%,58%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,镇痛效果不佳,起效慢,消化道不良反应,心血管不良反应,肝肾损害,其它,n=2164,患者对NSAIDs类药物的评价,中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告,联合镇痛优势,Kehlet H, Dahl JB. Anesth Analg. 1993;77:1048-1056. Playford RJ, et al. Digestion. 1991;49:198-203.,由于镇痛机制互补，协同作用，增强镇痛效果 减少每种镇痛剂的剂量 可能减轻每种药物的副反应,阿片类/曲马多,NSAIDs 对乙酰氨基酚 神经阻滞剂,协同作用,第三阶梯 重度疼痛,给予强阿片类药物，该类属于中枢麻醉性镇痛药物。强阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。此阶梯常用药物为吗啡，其缓释或控释剂型已是目前治疗癌痛的最优越的药物。 吗啡为中枢阿片受体激动剂，诱导内源性内啡肽和脑啡肽起作用，产生强大的镇痛效应，并且减轻疼痛为选择性的，而不影响其他感觉(如视、听及触觉等)。阿片类作用还包括抗焦虑和安定作用以及镇静作用。 其副作用：对呼吸中枢有抑制作用，可降低对C0张力的反应性；兴奋平滑肌，对肠道平滑肌的作用引起便秘、并使胆道、输尿管、支气管平滑肌张力增加。,吗啡剂量的个体化,速释吗啡 推荐剂量是每次510mg，4小时1次，剂量由小逐步增大。如给药后4小时内不能止痛可按起始量增加60%重复给药直至不痛，多数病人24小时可测出需要量和固定量。长期服药即按此给药，大多数病人每次530mg，每4小时一次即可获较好的止痛效果。睡前可增加50%100%的剂量，使病人在半夜不需要再吃药。,疼痛程度评分- Wong-Baker脸部表情量表,每一张脸孔代表所感受疼痛的程度，要求患者选择能够代表其疼痛程度的表情，Wong-Baker 脸适用于3岁及以上人群,吗啡极量问题,目前，尚无吗啡最高限制剂量的报导。由于个体差异存在，吗啡口服剂量可在60-3000mg日、美施康定可在103600mg日。 剂量个体化滴定实际上无极量限制，仅以疼痛完全控制为唯一目标。 国家食品药品监督管理局已取消了癌症病人使用吗啡的极量限制，体现政府对于推广癌痛三阶梯治疗的决心。,吗啡的“成瘾性”,长期反复使用阿片类麻醉性镇痛药物，可能会使人对之产生瘾癖，原因是这类药物有耐受性和药物依赖性。 “成瘾性”已被“药物依赖性”取代，并分为身体依赖性(亦称生理依赖性)和精神依赖性(亦称心理依赖性)两种。 临床上应正确区分耐受性、身体依赖性和精神依赖性，而不能将三者混为一谈。,吗啡常见不良反应,便秘头昏给予平卧休息； 用轻泻剂或大便软化剂即可，如便塞停，杜秘克、番泻叶等； 恶心、呕吐发生后可用胃复安或普瑞博思等；预防性口服胃复安可与阿片类药物同时用，连用37天，然后停用止吐剂能减少恶心、呕吐发生。氯丙嗪可用来加强镇痛、镇静、镇吐效果。,吗啡过量问题,吗啡过量指吗啡不适量的服用产生的毒性作用。 急性吗啡过量中毒表现为呼吸抑制，睡眠加深到昏迷状态，骨骼肌松驰，发冷，皮肤湿冷，瞳孔缩小，有时还有心动过缓和低血压。 治疗吗啡过量首先要促使恢复自主呼吸。 纳洛酮是阿片受体阻滞剂，不具有阿片受体激动剂效应，因此对怀疑服用过量吗啡造成昏迷或困倦的病人给予纳洛酮作为治疗试验是安全的。,吗啡过量的处理,静注纳洛酮(通常0.20.4mg+10ml生理盐水中)后，观察病人直到重新恢复自主呼吸。 对于长效吗啡可能需要继续注射纳洛酮，其指征是观察病人5分钟呼吸不恢复，应再给予起始剂量的5075%。必要时2-3分钟后重复给药，或2mg+500ml生理盐水或葡萄糖水中维持，纳洛酮拮抗吗啡具有特异性，同此，若总量用到10mg而没有效果时应怀疑诊断是否正确。 对已知或怀疑有吗啡身体依赖性的患者，应慎用纳洛酮以避免急发性戒断症状。 吗啡过量伴有循环休克的肺水肿病人应积极对症处理(包括吸氧、升压)，心跳骤停或心律不齐应做心脏按摩或消除心脏纤颤。,吗啡过量问题,对于长期口服吗啡病人，呼吸抑制应该不是问题，因为呼吸系统对吗啡的耐受产生最快，并且给予剂量的滴定过程是渐进的。 但应注意偶尔在疼痛迅速缓解和疼痛刺激作用不能抵消阿片类药物镇静作用时，或阿片类药物与安定类，抗抑郁药如三唑仑配合使用时，也会产生呼吸抑制作用，因而确实需要避免医疗上的不慎或病人自主掌握吗啡口服时的“过量”问题。,吗啡非肠道给药,非肠道给药可采用颊、舌下含药。 吗啡非肠道给药主要指征是不能口服，据统计约44.4%重危癌痛病人需要非肠道给药。 或直肠给药，疗法与口服相当，但这方面可用剂型提供太少。 其他方法除肌注外，还有皮下或静脉连续给药为合适的途径，理论上在同样剂量下这种给药血浓度明显高于口服给药。现有多种超小型药泵将其蝴蝶针置于皮下或中心静脉管内以保证持续不断地给药，但27天需更换一次针头。锁骨下静脉穿刺留置导管，其体外部设备部分连续按微量输注泵可长时间持续输注微量吗啡控制疼痛。,吗啡非肠道给药,临床实践提示肌肉内、静脉内，皮下等方式给药药费大和家庭护理不便，非肠道给药这些方法仍很少使用。,透皮给药-多瑞吉,镇痛药物透皮治疗系统引人注目，虽然吗啡尚无此系统应用，但强阿片类芬太尼作成的透皮治疗系统(多瑞吉)已开始应用，通过外贴皮肤独特的给药方式和稳定释放芬太尼入血，能平稳控制中重度癌痛长达72小时(即3天换一贴)。其有多种剂量规格(25ug日、50ug日，直至300ug日)，可根据疼痛控制情况进行剂量调整。 新剂量连续使用2次(6天)后才可考虑增加剂量，剂量调整无极限，直到获满意的疼痛缓解；当出现突破性疼痛时，亦可随时加用速释吗啡，并把加用的速释吗啡转换芬太尼剂量实行调整。 多瑞吉为非肠道给药的极方便剂型。推荐换算剂量：芬太尼透皮贴剂ug/h,q72h剂量=1/2口服吗啡mg/d剂量。,哌替啶(杜冷丁)使用问题,该药已被建议不再用来治疗慢性疼痛，其止痛作用仅为吗啡的八分之，而且作用时间短，用法为肌注50-100mg，极量为600mg，两次给药间隔不短于4小时，但往往维持时间越来越短。临床上用该药只能暂缓解疼痛，而做不到长期坚持用药以达到无痛及改善癌痛患者生活质量的目的。,哌替啶(杜冷丁)使用问题,该药经肝脏能迅速代谢成去甲哌替啶，其止痛作用更弱，半衰期长，是哌替啶的4倍，抽搐作用是哌替啶的2倍，且产生明显毒瘾，反复使用导致去甲哌替啶体内蓄积产生神经毒性反应，中枢神经受毒害后会引起神志不清，烦躁不安，肌阵挛，震颤或癫痫大发作等；有明显的心理