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血脂异常与高血压 冠心病患者不容忽视的危险因素,中国冠心病二级预防(CCSPS)高血压亚组结果公布,中南大学湘雅二院 赵水平,冠心病致病因素,冠心病危险因素包括两大类： 不可控制性：冠心病基因？（家族史）、 性别、年龄 可控制性：高血压、高胆固醇、糖尿病、 吸烟、肥胖,血脂异常与高血压 为冠心病发生、发展的独立危险因素，而两者同时存在更进一步加重了出现不良事件的风险!,高血压合并血脂异常的流行病学,US NHANES III,44% 高血压,56% 高血压合并血脂异常,美国,美国高血压患者约5000万,其中56合并血脂异常,23% 高血压合并血脂异常,中国高血压患者约1.6亿，其中3700万人合并血脂异常,中国,China CMCS Data,73% 高血压,中国的队列研究：高血压的不同转归,对于一个60岁的非吸烟并有III级高血压者: 如果TC小于160mg / dl，10年发生心血管事 件的危险小于20； 如果TC大于200 mg / dl ，10年发生心血管事 件的危险20-40。,中华心血管病杂志2003，12（31）：902-908,2003欧洲高血压学会欧洲心脏病学会 （ESH-ESC）高血压指南,有冠心病、外周动脉硬化病、脑卒中以及长期2型糖尿病的患者，LDL-C135mg/dl,就应接受降脂治疗。 治疗目标：血脂水平降低30。 无心血管病史或有短期糖尿病的患者，预计10年心血管病危险20， LDL-C 135mg/dl，也应接受降脂治疗。,Journal of Hypertension.2003;21(6):1011-1053.,2005中国高血压防治指南,有症状的冠心病、外周动脉病或缺血性脑卒中病史，2型糖尿病病人， LDL-C 135mg/dl, 应接受降脂治疗。 没有明显心血管疾病或新发糖尿病，但10年心血管估测危险 20， LDL-C 135mg/dl ，也应接受降脂治疗。,高血压杂志2005;13(增刊):4-41,根据年龄，性别，是否吸烟，血压水平，血脂水平，判断10年发生缺血性心血管病事件的危险度,ASCOT-LLA研究 央格鲁-斯堪的纳维亚人心脏事件试验降脂分支,双盲、随机、对照研究 10305例高血压患者，未治疗血压160/100 mmHg，或治疗血压140/90mmHg，伴有至少3个心血管危险因素。 阿伐他汀10 mg/天，或安慰剂 入选血脂标准：血总胆固醇 6.5 mmol/L， LDL-C 4.5 mmol/L,Lancet.2003;361:1149-1158, 23,ASCOT-LLA研究 治疗前后血脂变化,治疗前（mg/dL),Lancet.2003;361:1149-1158,TC,LDL-C,TG,TC,TG,LDL-C,HDL-C,HDL-C,治疗组阿伐他汀10mg,对照组,血脂变化率,治疗后（mg/dL),22,32,0,5,5,1,9.5,212,163,147,114,133,90,50,50,212,201,146,132,132,126,50.4,49.7,ASCOT-LLA研究结果,事件发生率（）,致死性冠心病和 非致死性心梗,冠心病事件,脑中风,36,29,27,Lancet.2003;361:1149-1158,总死亡,13,P=0.0005,P=0.0005,P=0.1649,P=0.0263,主要终点：致死性冠心病及非致死性心梗 平均随访时间4.8年,ALLHAT- LLT研究 抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验,JAMA 2002;288:2998-3007,普伐他汀组 40 mg/天 (n=5,170),对照组 (n=5,185),10,355 例高血压合并高脂血症患者 全部患者接受抗高血压治疗，血压均值为145 /84mmHg LDL-C在120-189 mg/dL的非冠心病患者 或 LDL-C在100-129mg/dL的冠心病患者 TG 350 mg/dL,ALLHAT- LLT研究治疗前后血脂变化,治疗前（mg/dL),TC,LDL-C,TG,TC,TG,LDL-C,HDL-C,HDL-C,治疗组,安慰剂组,血脂变化率,治疗后（mg/dL),3.3,3.5,223.7,184.3,150.6,145.4,145.5,104.5,47.6,48.9,223.7,205.9,166.1,128.7,47.4,45.9,17.2,152.8,145.6,JAMA 2002;288:2998-3007,27.7,8.7,7.6,11.0,2.4,总死亡率 RR = 0.99 p = 0.88,ALLHAT- LLT研究: 临床终点事件发生情况,治疗组,对照组,致命性冠心病及非致命性心梗 RR = 0.91 p = 0.16,中风 RR = 0.91 p = 0.31,JAMA 2002;288:2998-3007,治疗组,对照组,治疗组,对照组,(血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究),国家九五攻关课题编号：96-906-02-10,China Coronary Secondary Prevention Study,CCSPS:中国冠心病二级预防研究,中国冠心病二级预防研究. 中华心血管病杂志2005,33(2):109-115 血脂康对老年人冠心病二级预防的作用. 中华老年医学杂志2005,24(11):805-808 中国冠心病二级预防研究对合并糖尿病患者的干预结果分析. 中华心血管病杂志2005,33(12):1067-1070,课题牵头单位：阜外心血管病医院 课题协作单位：全国19省市自治区66家医疗中心,CCSPS高血压亚组,随机、双盲、安慰剂对照研究 观察病例:4870例冠心病患者中合并高血压2704例， 治疗组1363例，对照组1341例。 血脂水平：TC:170-250mg/dl,TG400mg/dl 平均血压水平：137/84mmHg 降压药物：ACEI、钙拮抗剂、受体阻断剂 降脂药物：血脂康或安慰剂 随诊时间：平均4年,中国冠心病二级预防研究协作组，待发表资料,CCSPS高血压亚组: 入选病例基础血压值,CCSPS高血压亚组:入选血脂资料,单位:mg/dl,CCSPS高血压亚组治疗前后血脂水平变化,mg/dl,10.8% * 21.8% * 11.2% * 4.5% * *,*P0.0001， * *P=0.0002,CCSPS：合并高血压与无高血压史患者事件发生情况,事 件 发 生 比 例 (%),无高血压史,合并高血压,P=0.0005,P=0.0020,P0.0001,P=0.0004,41.5,49.2,51.9,179.6,CCSPS高血压亚组: 治疗组及安慰剂组事件发生情况,事 件 发 生 比 例 (%),安慰剂组,治疗组,11.93,6.68,6.49,4.48,9.25,5.94,5.07,3.45,P =0.0214,P=0.0059,P=0.0012,P=0.0626,44.0%,31.0%,35.8%,32%,CCSPS：合并高血压与无高血压史患者 降低事件危险情况比较,合并高血压,无高血压史,44.0,47.4,31.0,31.9,35.8,28.6,32.0,3.23,事件危险降低(%),讨论,合并高血压的冠心病患者再次发生冠心病事件、脑卒中事件的危险明显增加，总死亡也显著升高，表明合并高血压的冠心病患者处于更高危状态，更应积极调脂治疗。 通过血脂康调脂治疗，合并高血压的患者在减少脑卒中及总死亡方面获益更多。,血脂康对高血压患者脉压的影响,中国医学论坛报，2006年5月18日（1008期）,注：与治疗前相比 P 0.05； P 0.01,血脂康1.2g /天 +尼非地平20mg /d 24W,安慰剂+尼非地平20mg /d 24W,注：与治疗前相比 P 0.01,治疗组,对照组,为什么高血压患者服用调脂药后取得很好的效果？,LDL-C 和 TG HDL-C,损伤进程 斑块稳定性, 脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成,抑制免疫反应 C-反应蛋白 炎性细胞因子,炎症/免疫激活,他汀的抗动脉粥样硬化和 血管保护作用,Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al. Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.,13种天然复合他汀 6mg 不饱和脂肪酸 24mg 18种氨基酸 25.7mg 麦角甾醇 0.3% 生物碱 0.41% 黄酮类物质 0.045% r氨基丁酸 2.25% 多种微量元素,棕榈酸 18.61% 亚油酸 48.13% 油 酸 28.78% 硬脂酸 4.49%,张茂良、段震文等. 血脂康有效成分研究. 中国新药杂志, 1998, 7(3): 213-215,血脂康富含天然复合他汀等多种有效成分，协同作用,血脂康, 改善血管内皮细胞功能和动脉僵硬程度,保护血管内皮功能； 控制餐后血脂异常； 抗炎作用； 减少小而密LDL及抑制脂质过氧化； 抑制基质金属蛋白酶活性，防止急性冠脉事件的发生； 抑制单核细胞聚集，平滑肌细胞增殖迁移，以及抑制血小板活性等多种机制，延缓和逆转动脉粥样硬化的形成和发展。,餐后血脂紊乱,既往对餐后血脂调节的研究甚少 研究提示餐后血脂紊乱是冠状动脉粥样硬化发生发展的重要因素 高脂餐后造成短暂性血管内皮损伤 高脂餐后引起短暂性易损性血液 假说：血脂康能调节餐后血脂代谢，改善血管内皮功能,血脂康与餐后血脂改变,对照组:除调脂治疗外的所有冠心病治疗药物 血脂康组: 加用血脂康0.6, 2次/d 疗 程: 6周 治疗前后检测高脂餐后的血脂谱,治疗方法,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,研究对象,研究组：50例 ，男33例，女17例，平均年龄58.15.4岁。其中稳定型心绞痛24例，不稳定型心绞痛26例。 冠心病确诊条件： 1、心电图证实有明确心肌缺血的典型心绞痛发作史； 2、冠脉造影证实存在冠状动脉狭窄病变,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,空腹12小时, 清晨7点进食高脂餐 总热卡800千卡, 其中脂肪50克, 蛋白质28克,碳水化合物60克 分别于餐前、餐后2、4、6小时采集血标本,高脂餐试验,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,项目 空腹 餐后2h 餐后4h 餐后6h TG （mmol/l） 1.750.38 2.640.553 3.240.773 2.400.913 TC （mmol/l） 5.440.50 5.550.51 5.540.52 5.470.73 HDL-C（mmol/l） 1.160.18 1.100.183 1.030.173 1.120.18 LDL-C（mmol/l） 3.120.32 3.110.34 3.090.36 3.130.34 Apo AI (g/L) 1.090.13 1.080.13 1.050.13 1.060.12 Apo B (g/L) 1.220.21 1.240.21 1.260.21 1.240.21 Lp（a）(g/L) 0.290.23 0.330.253 0.350.263 0.340.253 （n=50 与空腹血脂浓度相比较： 1 P0.05， 2 0.01， 3 P0.001 ）,高脂餐前后血脂浓度比较,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,时 间(小时),血清甘油三酯浓度(mmol/l),高脂餐后血清TG浓度变化曲线,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,治疗前两组高脂餐前后血脂浓度比较,参数 TG TC LDL-C HDL-C 空腹 治疗组 1.770.41 5.410.57 3.180.34 1.150.21 对照组 1.740.36 5.470.42 3.180.30 1.160.13 餐后2h 治疗组 2.670.63 5.530.57 3.090.35 1.090.21 对照组 2.610.46 5.580.49 3.120.34 1.120.14 餐后4h 治疗组 3.260.85 5.530.59 3.090.37 1.030.20 对照组 3.310.71 5.550.47 3.080.37 1.040.12 餐后6h 治疗组 2.461.00 5.380.94 3.140.37 1.110.22 对照组 2.340.921 5.560.44 3.110.32 1.130.13,单位:mmol/l,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,治疗后两组高脂餐前餐后血脂浓度比较,参数 TG TC LDL-C HDL-C 空腹 治疗组 1.220.361 4.370.671 2.380.331 1.350.211 对照组 1.680.31 5.390.46 3.090.31 1.150.14 餐后2h 治疗组 1.800.491 4.340.671 2.330.371 1.280.191 对照组 2.520.46 5.410.46 3.080.31 1.150.14 餐后4h 治疗组 2.200.581 4.400.681 2.330.361 1.260.201 对照组 3.090.62 5.420.46 3.050.32 1.060.14 餐后6h 治疗组 1.420.401 5.390.621 2.370.361 1.320.211 对照组 2.240.80 5.420.44 3.060.31 1.110.13,（ 1 P0.001 ）,单位:mmol/l,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,治疗前后Lp（a）浓度比较,血脂康组 对照组 空 腹 -70.7320.65 +12.238.971 餐后2小时 -110.7726.24 +12.4410.122 餐后4小时 -132.4331.52 -7.6511.461 餐后6小时 -113.5626.27 -2.7814.91,(单位:mg/L),治疗后较治疗前： - ：降低， + 升高,注：两组间比较 1 P0.01 2 P0.001,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,餐后6小时TG曲线下面积,血脂康组 对照组 p值 治疗前 6.183.20 6.062.58 NS 治疗后 2.901.10 5.602.54 0.001,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,讨 论,餐后甘油三酯浓度升高与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关 本研究中冠心病患者餐后血清甘油三酯浓度明显升高 血脂康能有效控制餐后血清TG紊乱，减少餐后TRLs,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,讨 论,冠心病患者高脂餐后血清HDL-C和Apo AI浓度下降，血清Lp(a)水平升高； 血脂康能升高空腹和脂餐后血清HDL-C和Apo AI浓度 ，降低空腹和餐后血清Lp(a)浓度； 血脂康降低冠心病患者空腹和脂餐后血清TC、LDL-C浓度及TC/HDL-C比值。,Zhao SP, et al. Atherosclerosis, 2003,168:375-380,血脂康对冠心病患者餐后内皮功能影响,血管内皮功能失调是动脉粥样硬化形成过程中的最初步骤 餐后血脂紊乱是血管内皮功能失调和冠状动脉粥样硬化发生发展的重要因素 本研究旨在通过高脂餐试验探讨血脂康对冠心病患者餐后内皮功能变化的影响,中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117 Circulation 2004, August 24 :915-920,Xuezhikang, an Extract of Cholestin, Protects Endothelial Function Through Antiinflammatory and Lipid-Lowering Mechanisms in Patients With Coronary Heart Disease,美国循环杂志 Circulation 2004, August 24 :915-920,Shui Ping Zhao, etc From the Departments of Cardiology, Ultrasound, and Nutrition, Second Xiangya Hospital, Central South University, Human, China; and Department of Internal Medicine, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio,Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis,动脉粥样硬化最早表现:内皮功能受损,研究对象及方法,研究对象、诊断标准、入选条件、血脂测定 同前 超声检测：采用百胜AUU彩色多普勒超声诊断系统（Italy）和10MHz线阵探头 内皮依赖性血管舒张功能（FMD）=（D1D0）/D0100% 代表血流介导的血管舒张功能 内皮非依赖性血管舒张功能（NMD）=（D2D0）/D0100% 代表硝酸甘油介导的血管舒张功能,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,休息状态下的肱动脉内径基础值（D0=3.47mm）,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,反应性充血后的肱动脉内径值（D1=3.76mm）,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,含服硝酸甘油后的肱动脉内径值（D1=4.31mm）,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,结 果,FMD和NMD与年龄（图1a,1b）和基础肱动脉内径成负相关 ，FMD与NMD成正相关 NMD也仍与年龄和基础肱动脉内径成负相关，与舒张压成负相关,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,FMD与NMD成正相关,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,两组内皮功能变化,血脂康组 对照组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 空腹时FMD（） 7.973.16 11.563.70 5 8.422.42 8.682.72 NMD（） 18.558.66 23.388.09 5 20.126.89 19.436.64 餐后 FMD（） 5.302.972 10.863.741 5 6 5.312.49 2 6.962.561 3 NMD（） 14.636.242 22.208.925 6 7.466.202 19.016.47 4 同组间餐后与餐前相比 1 P0.01 2 P0.001； 治疗后同组间相比 3 P0.05 4 P0.01 5 P0.001 治疗后两组间同时间点相比 6 P0.01,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,血管舒张功能下降值与TG浓度相关性,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,讨 论,血管内皮功能失调是动脉粥样硬化形成过程中最初的步骤 ，存在于动脉粥样硬化病变的发生发展的全过程中 冠心病患者高脂餐后血管内皮功能受损 与餐后2-4小时血清甘油三酯浓度增长值密切相关,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,讨 论,高脂餐后血管内皮功能受损的机制 ： 富含甘油三酯脂蛋白及其残粒对血管内皮有直接细胞毒性作用 血管内皮功能减退与氧化应激有关 高脂餐后HDL保护作用的减弱,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,讨 论,两组患者的血管内皮依赖性和非依赖舒张功能均有改善，但血脂康组内皮功能的改善较对照组更为显著 阿司匹林和福辛普利协同作用改善冠心病患者的内皮功能 血脂康改善空腹和餐后内皮依赖性血管舒张功能,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,小 结,高脂餐后冠心病患者血管内皮功能受损 餐后血管内皮功能失调可能与餐后血脂紊乱引起的有关变化有关 血脂康能有效改善冠心病患者空腹和高脂餐后血管内皮功能,Circulation 2004, August 24 :915-920；中华心血管病杂志 2004,32(2):114-117,炎症与动脉粥样硬化,炎症参与动脉粥样硬化全过程 炎症是激发临床事件的关键 炎症与血脂的关系？ 降脂药物抗炎作用的机制？,正常动脉壁与粥样硬化动脉壁之比较,硬化斑块包括：增殖的平滑肌细胞，胶原细胞，泡沫细胞；坏死中心为细胞碎片，胆固醇结晶胆固醇酯，钙质,动脉粥样硬化发展过程,动脉粥样硬化发展过程,Typical Atherosclerosis Eccentric lesion Lipid deposits Focla distribution,动脉粥样硬化形成过程,粥样斑块期,纤维斑块期,脂斑脂纹期,斑块内部组织发生坏死，与沉积的脂质形成粥样物质，并有钙质沉积 ，形成粥样斑块。,不稳定的动脉粥样硬化斑块,薄的，破裂的纤维帽及血栓,致密的巨噬 细胞浸润,Boyle et al. 1997,Davies and Ho 1998,Libby. Circulation 1995;91:28442850.,T 淋巴细胞 巨噬泡沫细胞 (组织因子+) “活化的” 内膜平滑肌细胞 (HLA-DR+) 正常中层平滑肌细胞,纤维帽,中层,管腔,放大区,管腔,脂核,脂核,易损斑块,稳定性斑块,脆弱的特性和稳定性斑块,炎性细胞对纤维帽的作用,巨噬细胞: 分泌金属蛋白酶（MMPs） 降解细胞外基质 诱导平滑肌细胞凋亡 T淋巴细胞： 分泌细胞因子干扰素（IFN）抑制平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞凋亡,炎性反应：急性冠脉事件,炎症反应使大量淋巴细胞和巨噬细胞聚集在斑块内，这些细胞分泌金属蛋白酶，后者溶解斑块的纤维成分，从而使斑块的纤维帽变薄，易于破裂最终导致血栓的形成。 炎性指标： CRP（C反应蛋白） ICAM-1（细胞间粘附因子）,CD40/CD40L and inflammation,IL-18 and plaque formation,LOX-1 and inflammation,Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 (Lp-PLA2) Protease-Activated Receptors (PARs),MMP-9, from plaque progression to destabilization,血脂康对CHD患者 C反应蛋白的影响,炎症反应在动脉粥样斑块发生、发展和不稳定中起重要作用 CRP是冠心病的危险因素 他汀类能有效降低血清CRP浓度 本研究旨在观察稳定型心绞痛患者的血清hsCRP浓度及血脂康对其的影响,Clinical chemistry 2003,49(8);1347-1352,CRP, inflammation, and endothelial activation Paul E, et al. Circulation, 2003;108:1917,研究对象,稳定型心绞痛组（SCHD组）60例，非冠心病对照组 40例 SCHD患者随机分为常规治疗组(30例)和血脂康组(30例) 测量基础状态和6周后血清血脂、hsCRP浓度,检测方法,免疫透射比浊法 检测血清高敏C反应蛋白（hs