鲍曼不动杆菌治疗策略.ppt

鲍曼不动杆菌感染治疗策略,浙江大学医学院附属邵逸夫医院 感染科 俞云松,脑外科术后颅内感染病原菌分布,Alicia IH, Jonathan RE, Jean P, et al. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Annual Summary of Data Reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006-2007. Infection Control and Hospital Epidemiology Vol. 29, No. 11, 996-1011.,多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加,The Lancet Infectious Disease. 2009(9):245-255.,2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！,高危因素：手术或外伤、留置引流管,神经外科医院感染病原学,术后颅内感染：凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌、金葡菌,神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012） 中华医学杂志,你认为是什么细菌感染？,脑外科术后感染：脑脊液涂片革兰染色：革兰阳性菌；培养是鲍曼不动杆菌。,细菌的大小与形态,细菌的形态,球菌,杆菌,螺菌,弧菌,螺形菌,非发酵菌耐药率持续升高,CHINET 2007-2012,美罗培南耐药率,不动杆菌耐药率,铜绿假单胞菌耐药率,脑外科术后颅内感染病原体和耐药性评估,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,革兰阳性菌：经验用药时一定需要覆盖 一般苯唑西林耐药（MRSA或 MRSE） （万古霉素或利奈唑胺？） 革兰阴性菌： 非发酵菌？碳青霉烯类耐药？ CRAB（大于60%）,常规方案：美罗培能加万古霉素或利奈唑胺？ 需要评估CRAB可能？,术后非发酵菌中枢感染高危因素,脑脊液漏 伴发切口感染 手术时间长 腔道入口手术 病情危重 脑室外引流管 二次手术,Lancet Infect Dis. 2009; 9(4): 245255.,院内鲍曼不动杆菌肺炎,2010年CHINET提示不动杆菌占所有呼吸道分离菌的19.4%、其中鲍曼不动杆菌占17.5% 最新调查发现鲍曼不动杆菌位于我国院内获得性肺炎临床分离菌的第一位，占所有分离菌的29左右,非发酵菌成为HAP最主要分离菌,刘又宁教授 中国14家大型教学医院HAP临床调查,鲍曼不动杆菌感染危险因素,长时间住院 入住监护室 接受机械通气 侵入性操作 抗菌药物暴露 严重基础疾病,Munoz-Price LS, Robert AW. Acinetobacter Infection. N Engl J Med. 2008, 358:1271-81,Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Nov. 2000, p. 40864095,经验治疗：糖非发酵菌感染什么时候出现？,BSI in US Hospitals CID 2004:39 (1 August),病原学诊断定植与感染,采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染 临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量 呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值 鲍曼不动杆菌皮肤感染取样： 浅表、开放性脓庖和创口感染: 清创后，使用拭子在创口涂抹 蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样 复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养,鲍曼不动杆菌血流感染,国外：鲍曼不动杆菌成为5种最常见的导致血流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌） 2010年CHINET监测显示血流感染不动杆菌属占3.9%，其中鲍曼不动杆菌占3.4% 高危因素：导管留置,患者，男性，36岁，因“机械滚压伤后45天，反复发热1月”3.14入院。,45天前，滚压伤后在当地诊断：多发伤，外伤性肝破裂、腹腔内出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨折，左髋臼骨折，左股骨中上段粉碎性骨折，右髋关节脱位,急诊行：剖腹探查术+肝脏修补术+肠系膜修补术+左侧大腿、膝部、臀部、背部清创术,亚胺培南 卡泊芬净,术后ICU逐渐好转并脱机，但仍有反复发热。1周前畏寒高热，再次插管。,美罗培南 万古霉素12天,亚胺培南 哌拉西林/他唑巴坦3天,血培养：鲍曼不动杆菌-败血症？拔除深静脉置管后体温曾好转,痰培养： 大量白念珠菌 少量金葡菌,入院后给予： 亚胺培南 利奈唑胺 卡泊芬净,结局：4天后3.18死亡,3.17,3.17,3.17,不动杆菌皮肤软组织感染特点,外伤，尤其是枪战伤、灾难及交通事故等开放伤口患者 多发生于留置引流管或外固定的患者 外伤后诊断不动杆菌皮肤软组织感染平均15天 多混合感染 占ICU皮肤软组织感染的2.1%,Clinical Infectious Diseases 2008; 47:4449,鲍曼不动杆菌烧伤创口感染,MDRAB可在烧伤病房流行 占烧伤创口感染的11.3%，其中46发展为菌血症 最高粗死亡率52,Clin Infect Dis 1999;28:5966 Burns 27 (2001) 140144 Clin Infect Dis 1996;22:102632,多重耐药鲍曼不动杆菌已成为全球最重要的“超级细菌”,统一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB 的命名及检测 规范鲍曼不动杆菌感染的诊治和防控,中华医学杂志，2012，92（2）：76-79,32位专家共同发起 323位专家参与 历时7月余，专题讨论会12场,常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率,耐药率(%),刘又宁教授HAP调查,广泛耐药鲍曼不动杆菌,MDR/XDR不动杆菌-联合方案,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,舒巴坦对鲍曼不动杆菌的作用机制,内酰胺酶抑制剂-舒巴坦,MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,MIC：32mg/L,通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK/PD,Antimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.,Antimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.,舒巴坦-敏感性折点与给药方案,1g q8h,2g q8h,3g q8h,4g q8h,舒巴坦折点：4、8、16 舒巴坦蛋白结合率：约38% 舒巴坦PKPD参数： fTMIC: 40%-60%,-Antimicrob Agents Chemother,2013;57(7):3441,氨苄西林/舒巴坦-敏感性折点与给药方案,以PTA达90%为标准： 当MIC2时，舒巴坦1g q8h 4h静滴 当MIC4时，舒巴坦2g q8h 4h静滴 当MIC8时（中介），舒巴坦3g q8h 4h静滴,-Antimicrob Agents Chemother,2013;57(7):3441,按照舒巴坦计算MIC分布,头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401,舒巴坦体外协同,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401,方案及处方剂量,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,2013年16家医院10120株不动杆菌属(鲍曼不动89.2%) 细菌的耐药率（%）,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g),MIC值 （8ug/ML）,舒巴坦,生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1% 脑膜炎时增加到血药浓度的 32% 舒巴坦使用剂量4-6h 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913 Lancet Infect Dis. 2009; 9: 245255 Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862.,头孢哌酮脑脊液浓度,16 名细菌性脑膜炎患者接受头孢哌酮治疗，每日总剂量 4.5-9.0g，分3次或4次给药。在第1、3、5、7天每日输液结束后4小时测头孢哌酮血液浓度和脑脊液浓度，结果如下：,Cristiano P, et al. Infection.1989;17(6):378-381,LPS缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药,多黏菌素E耐药株LPS缺失,多黏菌素E耐药鲍曼不动杆菌外膜缺陷,LPS合成相关基因突变导致LPS缺失 多黏菌素作用靶位点改变,Antimicrob Agents Chemother.2010;54:4971-7 Antimicrob Agents Chemother.2011;55:3022-4,ISAba11插入介导lpx基因失活,42,AAC, 2006, 50:29462950 AAC, 2010, 53165322,多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升,多粘菌素的异质性耐药,24小时,多粘菌素E：应用建议,浓度依赖杀菌、诱导耐药 肺组织穿透力低 需联合其他药物 （含舒巴坦制剂或碳青霉烯） 监测肾功能，避免联合肾毒性药物 异质性耐药 其他药物敏感性部分恢复,耐药率30.6%（韩国）,Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7； Young Kyoung, DMID 2009, 64:43-51,Colistin,Good outcome to MDR AB infection，including: bacteremia、pneumonia、urinary tract infection、wound infection、 meningitis,Only 10.8 CRAB were resistant to colistin in China Mainland,BMD-T：（CLSI推荐）Unpublished Data,Colistin体外抗菌活性（210株鲍曼）,CLSI (2014)不动杆菌属的折点：S2，R4 (g/ml); 分析30株临床菌株，异质性耐药率为 56%, 以标准菌为例。,Unpublished Data,鲍曼不动杆菌Colistin异质性耐药率,选取ZP6-200P5-1研究,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4g/ml,TE,CO:0.38g/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4g/ml,TE,CO:0.38g/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:0.5g/ml,TE,CO:256g/ml,ZP6-200P5-1,ZP6,多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用 Case report,Co:32g/ml Sul:2g/ml,Co:4g/ml Sul:0.5g/ml,Int J Antimicrob Agents. 2011 Nov 17,CRAB的治疗-多黏菌素,静脉应用多黏菌素治疗总有效率为57%80%. 肾功能损害的发生率约为037%. 雾化吸入有助于减少全身用药的副作用,并在 局部组织达到较高的药物浓度. 仍需进一步临床对照研究证实.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.,术后第二周,患者，女性，于2010-5-11在行桥小脑角肿瘤切除术。术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持续引流。术后体温一直正常。2010-5-20开始发热，体温39度，头痛明显。,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5%,鲍曼,脑脊液常规、生化及培养,脑脊液培养结果,王某某（ 6XXXXX，27y/M） 甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）； 脑外科术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染；,超级细菌感染病人诊治,53,替加环素：时间依赖性,长PAE,替加环素的药代参数和药敏折点,Clin Infect Dis 2005; 41: S30314. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 47080.,治疗前替加环素MIC可预测临床疗效,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:56770,替加环素MIC值与预后相关,18例MDR阴性菌接受替加治疗，其中9例鲍曼不动杆菌 5例不动杆菌替加环素中介（MIC 28 mg/L)，其中4例死亡(3例VAP、1例菌血症) 4例替加环素敏感的菌治愈 观察到替加环素治疗鲍曼、大肠、肺克的持续菌血症存在,Clin Infect Dis 2008;46: 56770.,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:56770,Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinical success.,替加环素良好的PK/PD特性， AUC0-24/MIC更佳，临床疗效显著,一项纳入两项RCT临床研究，给予替加环素100mg首剂治疗后，给予替加环素50mg,q12h治疗，观察其临床疗效和药代动力学特点,Rubino CM,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan;56(1):130-6.,退热时间(h),发热CAP患者比例,AUC0-24/MIC12.8 患者发热时间显著降低,替加环素良好的AUC0-24/MIC： 有效保证临床治疗成功率和细菌清除率 快速缓解患者临床症状,替加环素剂量提高，PTA*也随之升高,治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%,*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染,cSSSI患者(AUIC17.6),cIAI患者(AUIC6.96),治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%,一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性,Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7.,多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率,替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）,李耘,吕媛,